專利名稱：含煙堿的口服劑量形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含煙堿活性物質(zhì)的固體口服劑量形式(oral dosageform)，該劑量形式可用于降低或防止因口服經(jīng)粘膜給煙堿活性物質(zhì)引起的煙堿癮。本發(fā)明還涉及使用所述組合物降低或防止煙堿癮或煙草使用的方法。
背景技術(shù)：
已知主動(dòng)以及被動(dòng)吸煙草制品如香煙、雪茄和煙斗絲給使用者和吸二手煙者造成嚴(yán)重的健康危害。還知道使用其他形式的煙草如嚼煙也會(huì)嚴(yán)重地危害使用者的健康。此外，在公共場(chǎng)所使用煙草制品正越來(lái)越多地被限制或不受社會(huì)歡迎。
已認(rèn)識(shí)到對(duì)于習(xí)慣使用煙草的人來(lái)說(shuō)，減少使用煙草或戒煙通常是非常困難的。這種困難很大程度上是由煙堿的成癮性產(chǎn)生的。因此需要努力提供煙堿的代用品以滿足煙草使用者的癮，但要避免與使用煙草特別是吸煙有關(guān)的健康危害。
近年來(lái)，煙堿替代治療(NRT)已成功地商業(yè)化成為減少或戒除吸煙或其他煙草使用形式的方法。所述商業(yè)NRT包括煙堿口香糖(例如NICORETTE)和煙堿皮膚貼(例如NICODERM)。盡管上述方法能有效地幫助減少或戒除吸煙，但現(xiàn)仍需要提供改進(jìn)的或替換的NRT。例如，使用者可能更喜歡使用除口香糖或皮膚貼以外的形式。某些使用者可能不喜歡或不能嚼口香糖，并且使用者可能希望能比皮膚貼更快速地解除癮感。
此外，煙堿錠劑已在美國(guó)以外銷售，例如STOPPERS和NICOTINELL牌錠劑。據(jù)本發(fā)明人所知道，上述錠劑是壓縮片劑。此外，美國(guó)專利5593684、5721257和5362496(Baker等)公開(kāi)了停止吸煙的方法和治療體系，使用經(jīng)皮煙堿給藥以獲得基線煙堿血漿濃度，結(jié)合經(jīng)粘膜煙堿給藥以滿足短暫的癮感。一種優(yōu)選的經(jīng)粘膜給藥體系是頰給藥用的錠劑，含分散于吸收性賦形劑中的煙堿和無(wú)營(yíng)養(yǎng)的甜味劑，優(yōu)選通過(guò)直接壓縮制備。
雖然提供了一種可能的替換NRT形式，但由于性能或感覺(jué)方面的原因，上述壓縮錠劑可能對(duì)某些使用者沒(méi)有吸引力。例如，壓縮片劑往往具有較細(xì)粒的結(jié)構(gòu)。此外，本發(fā)明人知道商品片劑的設(shè)計(jì)是為了具有較長(zhǎng)的溶解期，使得癮感的解除可能不如希望的那么迅速。
煙堿糖果形式公開(kāi)于美國(guó)專利6082368(Brown)和5048544(Mascarelli等)。Brown公開(kāi)了一種香煙形狀包裝的煙堿糖果。該糖果使用可以溶解或分散于任何標(biāo)準(zhǔn)的硬糖中的β-吡啶基-α-N-甲基吡咯烷或煙葉粉末。用于制備硬糖的糖的實(shí)例包括玉米糖、蔗糖和無(wú)糖代用品Lycasin。Mascarelli等公開(kāi)了一種具有含煙堿的可食用部分的香煙代用品，例如常規(guī)的棒棒糖形式，優(yōu)選用硬或半硬糖的棒棒糖。
本發(fā)明涉及新的和改進(jìn)的含煙堿固體口服劑量形式，可用于降低或防止煙堿癮。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及含煙堿活性物質(zhì)的固體口服劑量形式，可用于煙堿活性物質(zhì)經(jīng)粘膜口服給藥。該固體口服劑量形式優(yōu)選含a)玻璃態(tài)基質(zhì)，含至少一種能夠形成玻璃態(tài)結(jié)構(gòu)的基本不吸濕的糖醇；和b)能降低煙堿癮有效量的煙堿活性物質(zhì)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，該糖醇是1，6-GPS(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-山梨糖醇)和1，1-GPM(1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-甘露糖醇)按重量比大約99∶1至約1∶99的混合物(更優(yōu)選ISOMALT)，并且煙堿活性物質(zhì)是煙堿、煙堿衍生物或其組合。優(yōu)選的組合物還含有能提供堿性口腔pH的緩沖劑。錠劑是優(yōu)選的劑量形式。
本發(fā)明還涉及減少煙草使用或降低煙堿癮的方法，包括經(jīng)粘膜口服給藥上述固體口服劑量形式。
附1顯示本發(fā)明的nicotine polacrilex和煙堿酒石酸氫鹽錠劑的溶解曲線(煙堿釋放％對(duì)時(shí)間)。
發(fā)明詳述在本說(shuō)明書(shū)中引用的所有出版物，其中包括但不限于專利和專利申請(qǐng)，均通過(guò)引用并入本文，視為完全列出。
除非另有說(shuō)明，本文提出的所有份數(shù)和百分?jǐn)?shù)是基于相應(yīng)組合物重量的重量百分?jǐn)?shù)。
除非另有說(shuō)明，本發(fā)明可包含下列的成分、基本由下列的成分組成或由下列的成分組成。
本發(fā)明的固體口服劑量形式優(yōu)選包含a)玻璃態(tài)基質(zhì)，含至少一種能形成玻璃態(tài)結(jié)構(gòu)的基本不吸濕的糖醇，和b)降低煙堿癮有效量的煙堿活性物質(zhì)。
該組合物是可在口腔溶解的并且是通?？梢晕薄⑻蚝?或咀嚼和吃的任何形式，如錠劑、棒(sticks)、棍(canes)、棒棒糖(pops)等。錠劑是優(yōu)選形式。本發(fā)明的錠劑是口含通常是吸吮的口服劑量形式。例如它們可以被夾在口頰中或舌下。錠劑可以是各種形狀的，包括扁平的、圓形的、八角形的和雙凸的。
基質(zhì)(亦稱基體)是煙堿活性物質(zhì)和任選助劑的載體，通常占組合物的約50％至約100％。產(chǎn)品基質(zhì)是玻璃態(tài)的，即無(wú)定形的物理狀態(tài)。不受理論限制或束縛，據(jù)認(rèn)為玻璃態(tài)基質(zhì)結(jié)構(gòu)例如通過(guò)減少水分滲入該口服劑量形式能穩(wěn)定煙堿活性物質(zhì)如煙堿及其衍生物，和易于對(duì)水不穩(wěn)定的可能的其他成分。玻璃態(tài)基質(zhì)結(jié)構(gòu)還往往從感覺(jué)上對(duì)使用者更有吸引力，例如提供理想的光滑的感觀感覺(jué)，這能增強(qiáng)使用者的依從性。此外，本發(fā)明人認(rèn)為玻璃態(tài)基質(zhì)結(jié)構(gòu)比市售的壓縮煙堿片劑易于更快速地溶解，因此提供可能比所述片劑更快速地解除癮感。
玻璃態(tài)結(jié)構(gòu)可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)技術(shù)如X-射線衍射容易地確定。見(jiàn)例如Settle，F(xiàn)rank A.等，Handbook of InstrumentalTechniques for Analytical Chemistry，Prentice HallPTR(1997)。玻璃態(tài)的形成通常還特征在于透明外觀。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到的，該物理狀態(tài)受成分(特別是糖醇和其他糖成分)的性能和該產(chǎn)品的制造方法的影響，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)能選擇適當(dāng)?shù)某煞趾头椒ā?br> 糖醇的不吸濕性據(jù)信也有助于煙堿活性物質(zhì)如煙堿及其衍生物和可能對(duì)水分敏感的其他成分的穩(wěn)定性，以及降低該口服劑量形式在暴露于濕氣時(shí)發(fā)粘的趨勢(shì)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“基本不吸濕的”表示糖醇在25℃/80％相對(duì)濕度(rh)條件下具有低的吸水性(例如暴露于25℃/80％相對(duì)濕度(rh)條件下2周水分重量增加最多50％，優(yōu)選最多約30％，更優(yōu)選最多約20％，甚至更優(yōu)選最多約10％(例如至多約8％)，特別是最多約5％(至多約2％或約1％))。
適用于本發(fā)明能形成玻璃態(tài)結(jié)構(gòu)的基本不吸濕的糖醇的實(shí)例包括含1，6-GPS(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-山梨糖醇)和1，1-GPM(1-0-α-D-吡喃葡萄糖基-D-甘露糖醇)的混合物，其重量比是大約1∶99至約99∶1，更優(yōu)選大約70∶30至約30∶70，更加優(yōu)選約40∶60至約60∶40。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該比率是約43％至約57％的1，1-GPM和約57％至約43％的1，6-GPS(包括約1∶1)；例如產(chǎn)品ISOMALT中含有的糖醇混合物。ISOMALT在本發(fā)明是特別優(yōu)選的。上述糖醇混合物可含有其他糖醇和寡糖，例如1，1-GPS(1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-山梨糖醇)、山梨糖醇或甘露糖醇，優(yōu)選少量存在(例如低于約10％，特別是低于約5％)。
適用于本發(fā)明的糖醇混合物是可以從Palatinit of America，Inc.，of Morris Plains，NJ，USA買(mǎi)到的。適宜的混合物還描述于EP0625578B1。
基本不吸濕的糖醇用作煙堿活性物質(zhì)和任選助劑的載體(或增量劑)。該固體口服劑量形式通常含基于該劑量形式重量至少約40％的糖醇，優(yōu)選至少約50％，更優(yōu)選至少約70％，最優(yōu)選至少約85％。
本文所用的“煙堿活性物質(zhì)”指一種或多種選自煙堿、煙堿衍生物如鹽和煙堿配合物、煙草提取物或煙葉和其他可用于降低煙堿癮的藥物活性化合物如山梗堿。本文所用的“煙堿癮”包括與使用煙草如吸煙和嚼煙有關(guān)的癮。
多種煙堿活性物質(zhì)是本領(lǐng)域公知的并且是可以從市場(chǎng)上買(mǎi)到的。適用于本發(fā)明的煙堿活性物質(zhì)的具體實(shí)例包括煙堿油、煙堿酒石酸氫鹽和煙堿與環(huán)糊精或聚合樹(shù)脂的配合物(例如nicotine polacrilex)。優(yōu)選的煙堿活性物質(zhì)是煙堿酒石酸氫鹽、nicotine polacrilex、煙堿油及其組合，特別是煙堿酒石酸氫鹽。煙堿活性物質(zhì)可以以本領(lǐng)域熟知的一種或多種不同的物理形式使用，包括游離堿形式、膠囊化形式、離子形式和噴霧干燥形式。
口服劑量形式含降低煙堿癮，優(yōu)選在開(kāi)始口服給藥一小時(shí)內(nèi)降低煙堿癮，有效量的一種或多種煙堿活性物質(zhì)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，產(chǎn)品的構(gòu)成(包括煙堿活性物質(zhì)的量)能快速(例如在約10分鐘內(nèi)，優(yōu)選約5分鐘內(nèi))或持續(xù)(例如至少約1小時(shí)，優(yōu)選至少約2小時(shí))或二者兼具地有效降低煙堿癮，優(yōu)選二者兼具。上述兼有快速和持續(xù)解除癮感可能源于煙堿活性物質(zhì)本身或煙堿活性物質(zhì)與其他能降低急性或長(zhǎng)期煙堿癮的手段(例如由惰性成分如味道與氣味、冷卻、刺痛、泡騰(effervescence)產(chǎn)生的非藥理學(xué)感覺(jué)信號(hào){包括味覺(jué)、觸覺(jué)、嗅覺(jué)信號(hào)})的組合。例如組合物可含有一種或多種調(diào)味劑以快速解除癮感和解除長(zhǎng)期癮有效量的煙堿活性物質(zhì)。
通常，煙堿活性物質(zhì)的量可根據(jù)具體的煙堿活性物質(zhì)的建議或許可治療劑量而變化。這樣的劑量是本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)方法可知的或可確定的。組合物優(yōu)選每單位劑量形式含約0.5mg至約5mg煙堿活性物質(zhì)，更優(yōu)選約每單位劑量形式約1-4mg煙堿活性物質(zhì)。
煙堿活性物質(zhì)優(yōu)選主要含在玻璃態(tài)基質(zhì)中，并且可以均勻分布于整個(gè)基質(zhì)中或分布于基質(zhì)的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域。
本發(fā)明的口服劑量形式可含一種或多種任選的成分，包括如本領(lǐng)域已知的成分，例如緩沖劑、調(diào)味品、糖、其他糖醇、高強(qiáng)度甜味劑、著色劑、維生素和抗氧化劑。所述任選成分可用作助劑或煙堿活性物質(zhì)和任選成分(例如可以做助載體的糖和糖醇)的助載體。
特別希望有一種或多種緩沖劑以促進(jìn)煙堿活性物質(zhì)如煙堿和煙堿衍生物的經(jīng)粘膜吸收。緩沖劑提供堿性口腔唾液pH，易于增強(qiáng)所述煙堿活性物質(zhì)的經(jīng)粘膜吸收。適宜的緩沖劑包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，所述堿能使口腔唾液pH大于7.0至約12.0，優(yōu)選大于約7.0至約11.0，更優(yōu)選大約7.5至約10.0，并且優(yōu)選約7.5至約9.0。適宜的緩沖物質(zhì)包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀和磷酸三鉀。緩沖劑優(yōu)選含碳酸鈉、碳酸鉀或其混合物。
優(yōu)選使用足量的緩沖劑以使得在口服給藥過(guò)程中當(dāng)口服劑量形式含于口腔中時(shí)，口腔唾液pH變成和保持堿性。應(yīng)用時(shí)，組合物通常含約0.2％至約5.0％(例如約0.5至約1.5％)緩沖劑。
可以使用一種或多種糖或其他糖醇例如作為增量劑。已發(fā)現(xiàn)所述其他糖成分可以降低形成口服劑量形式所需的加工溫度，由此易于保持煙堿活性物質(zhì)如煙堿及其衍生物的穩(wěn)定性，和提高加工的成本效率。適宜的其他糖成分包括蔗糖、山梨糖醇和木糖醇，在優(yōu)選實(shí)施方案中是山梨糖醇。
優(yōu)選口服劑量形式本身是基本不吸濕的和玻璃態(tài)的。因此，選先選擇任選的其他糖成分的類型和量以使口服劑量形式是基本不吸濕和玻璃態(tài)的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)暴露于25℃/80％rh條件下2周，口服劑量形式吸收最多約30重量％的水，更優(yōu)選最多約20重量％的水，還優(yōu)選最多約10重量％的水(例如至多約8重量％)，更加優(yōu)選至多約5重量％的水(特別是最多約1-2重量％)。通?？诜┝啃问胶?％至約20％，例如約1-20％或約10-20％的上述其他糖成分，包括可能存在于必需的糖醇成分中的這樣的成分在內(nèi)。假如基質(zhì)結(jié)構(gòu)和吸濕性是可接受的，則組合物可含有較高水平的上述其他糖成分。
高強(qiáng)度甜味劑可用于改善組合物的甜度，例如提供與蔗糖相似的甜度。高強(qiáng)度甜味劑是本領(lǐng)域已知的，包括可溶性糖精鹽(例如鈉鹽、鈣鹽)、糖精的游離酸形式、環(huán)己氨磺酸鹽、天冬甜素、Acesulfame-K(3，4-二氫-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的鉀鹽)和3，4-二氫-6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的鈉鹽、銨鹽或鈣鹽。優(yōu)選的高強(qiáng)度甜味劑是Acesulfame-K和天冬甜素，特別是Acesulfame-K。使用時(shí)，高強(qiáng)度甜味劑通常占組合物重量的大約0.001％至約5％，更優(yōu)選至多為組合物重量的約0.5％。
調(diào)味劑可以是所有的天然或合成的香料，如本領(lǐng)域已知的，包括薄荷(例如薄荷、留蘭香)、薄荷醇、柑橘(例如橙、檸檬)、其他水果香料、香草、肉桂、巧克力和煙草香料。使用時(shí)，組合物通常含總計(jì)約0.5-5重量％的一種或多種調(diào)味劑。
著色劑包括適用于食品和藥物應(yīng)用的色素、天然食品色素和染料，例如F.D.C.染料和色淀。著色劑通常占組合物的大約0.001-0.05％。
可包括維生素如維生素C和E。
少量的植物油例如芝麻油可添加到組合物中作為加工助劑，特別是作為抗粘著劑/潤(rùn)滑劑以防止組合物粘著到設(shè)備、模具等上。通?？墒褂没诮M合物重量至多約1％的上述油。
可包含少量的檸檬酸以例如防止組合物在加工過(guò)程中褪色。
在另一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的口服劑量形式可以是基本不含水溶性膠凝劑(例如瓜耳膠、阿拉伯膠等)，和/或基本不含鋅。在這方面，“基本不含”表示這樣的成分不是故意添加的。
固體口服劑量形式還可含藥理學(xué)上可接受的聚合物和粘合劑和/或所述聚合物和粘合劑的混合物。所述聚合物加粘合劑包括，但不限于N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯基吡咯烷酮與乙烯基酯，特別是與乙酸乙烯酯或與丙酸乙烯酯的共聚物。乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分皂化的聚乙酸乙烯酯或聚乙烯醇；纖維素衍生物如纖維素醚特別是甲基纖維素、乙基纖維素，羥烷基纖維素特別是羥丙基纖維素，羥烷基烷基纖維素特別是羥丙基甲基纖維素和羥丙基乙基纖維素。纖維素酯如鄰苯二甲酸纖維素酯；適于用作聚合物粘合劑的還有丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基的聚合物，例如聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、或聚羥烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯；適用的還有polyactides、聚乙交酯、polyactide-聚乙交酯、聚二噁烷、聚酸酐、聚苯乙烯磺酸鹽、多醋酸鹽、聚己內(nèi)酯、聚(鄰)酯、多胺、多羥基鏈烷酸酯或藻酸鹽；適宜的基質(zhì)成分還可以是天然或半合成的粘合劑如淀粉、分解淀粉，例如麥芽糖糊精，以及根據(jù)需要具有堿性或酸性的明膠、幾丁質(zhì)或脫乙酰殼多糖。
可以使用聚合物和粘合劑的混合物。特別優(yōu)選的混合物包括可用Isomalt熱塑性加工的聚合物。
該固體口服劑量形式可通過(guò)硬糖果例如熬制硬糖果領(lǐng)域已知的方法適當(dāng)?shù)刂苽?。制備硬糖果的一般性論述可?jiàn)于H.A.Lieberman，Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Vol.1(1980)，MarcelDekker，Inc.，NY，NY，特別是第339-469頁(yè)。制造口服劑量形式的具體設(shè)備包括糖果制造領(lǐng)域已知的蒸煮和混合設(shè)備，和熟練技工明白的適當(dāng)設(shè)備。
通常，固體口服劑量形式的制備包括(1)混合和加熱，形成基本不吸濕的糖醇和任選的其他糖成分和/或稀釋劑如水的熔化物；(2)煮制該熔化物；(3)除去熔化物中過(guò)量的水分(例如至低于約2％水分)；(4)攪拌冷卻該熔化物直至熔化物成象塑料的可加工塊；
(5)在熔化物是象塑料的塊時(shí)，摻入煙堿活性物質(zhì)和所有剩余任選成分；和(6)使象塑料的混合物形成具有希望的大小和形狀的固體口服劑量形式。
硬糖果制造領(lǐng)域已知的方法包括使用明火蒸煮器(fire cooker)、真空蒸煮器和刮削表面蒸煮器(即高速常壓蒸煮器)。
例如在一種合適的明火蒸煮器方法中，在鍋中通過(guò)加熱將預(yù)定量的基本不吸濕糖醇和所有其他糖成分溶解于水中直至完全溶解。可添加額外的糖成分并繼續(xù)煮制直至達(dá)到大約145-165℃的終溫度。然后冷卻混合物，加工成象塑料的塊，與煙堿活性物質(zhì)和任選成分如調(diào)味劑、著色劑、緩沖劑等混合。
例如在一種合適的真空蒸煮器方法中，糖成分在大約125-132℃被煮沸，加真空，無(wú)需額外的加熱，附加的水分被煮去。當(dāng)煮制完成后，得到的塊是具有象塑料稠度的半固體。此時(shí)通過(guò)常規(guī)方法將煙堿活性物質(zhì)和所有任選成分混入塊中。
例如在一種合適的使用刮削表面蒸煮器的方法，將糖成分混合物的膜鋪展在熱交換表面上并在幾分鐘內(nèi)加熱至大約165-170℃。然后將組合物迅速冷卻至約100-120℃并加工成象塑料的塊，混入煙堿活性物質(zhì)和所有任選成分。
在上述方法中，煮制溫度應(yīng)高到足以將水分從混合物中趕出。當(dāng)采用真空時(shí)，一般可以使用較低的溫度。為了避免糖成分變色，優(yōu)選在低于130℃，例如80-130℃，更優(yōu)選120-125℃的溫度下添加緩沖劑。為了促進(jìn)透明產(chǎn)品的形成，緩沖劑優(yōu)選以溶液形式添加。煙堿活性物質(zhì)優(yōu)選以含糖或糖醇成分的預(yù)混物形式添加以確保形成均勻的劑量。將各成分混合一段時(shí)間，通常大約4-10分鐘以得到均勻的混合物。當(dāng)組合物被適當(dāng)?shù)卣{(diào)和(temper)后，可以被切割成可加工的部分或使用如本領(lǐng)域已知的成形技術(shù)形成理想的形狀和大小。
該制備方法可由本領(lǐng)域技術(shù)人員修改以便得到具有理想的構(gòu)型的固體劑量形式，其中包括單層、有兩層或多層的多層(例如三層)和具有中心核的形式。例如煙堿活性物質(zhì)可以分布在一層或多層、層的一部分、包含在中心核內(nèi)(例如被另一組合物，優(yōu)選包含玻璃態(tài)基質(zhì)，完全或部分包圍)，或集中在口服劑量形式的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，口服劑量形式的結(jié)構(gòu)是使緩沖劑和煙堿活性物質(zhì)基本分離，例如以降低煙堿活性物質(zhì)和緩沖劑間反應(yīng)的可能性。所述實(shí)施方案優(yōu)選構(gòu)造成能促進(jìn)煙堿活性物質(zhì)的經(jīng)粘膜吸收，例如使得緩沖劑和煙堿活性物質(zhì)能大致同時(shí)地釋放。例如緩沖劑和煙堿可存在于口服劑量形式的不相連外層，任選有一個(gè)或多個(gè)其他層夾在其間。所述夾層優(yōu)選對(duì)緩沖劑和煙堿活性物質(zhì)是惰性的。作為一種選擇，緩沖劑或者煙堿活性物質(zhì)可分別存在于中心核內(nèi)，而相應(yīng)的另一成分存在于組合物中，該組合物優(yōu)選含玻璃態(tài)基質(zhì)，完全或部分地包圍該核(例如在環(huán)繞該核的外環(huán)中)，在另一實(shí)施方案中，緩沖劑可包含在一層的一部分內(nèi)，煙堿活性物質(zhì)包含在該層另一獨(dú)立的部分(例如一半緩沖劑、一半活性物質(zhì))。
本發(fā)明的口服劑量形式可用作煙草代用品和減少或停止使用煙草的工具，使用煙草包括吸煙(香煙、煙斗絲、雪茄)和嚼煙。該口服劑量形式可用作煙草的完全或部分代用品，并且在有計(jì)劃減少煙草程序中可以與煙草同時(shí)使用(例如在戒除煙草前減少煙草使用時(shí))。
因此，本發(fā)明還涉及減少煙草使用的方法，包括對(duì)需要所述減少煙草使用的人口服使用本發(fā)明的固體口服劑量形式。本發(fā)明還涉及減低煙堿癮的方法，包括給需要減低煙堿癮的人口服使用本發(fā)明的固體口服劑量形式?！靶枰敝荚诎ㄈ朔謩e對(duì)減少煙草使用或減低煙堿癮的需求。減低煙堿癮或煙草使用分別包括止住煙堿癮或停止煙草使用。
通常，在這些方法中，根據(jù)需要服用任何推薦或許可極限內(nèi)的該口服劑量形式以防止或降低煙堿癮?？诜┝啃问揭话阋允篃焿A活性物質(zhì)主要在口腔內(nèi)經(jīng)粘膜輸送的方式服用。可用的服法包括能提供持續(xù)的大約6ng/ml至約35ng/ml的煙堿血漿濃度的那些。例如，當(dāng)組合物設(shè)計(jì)成能在開(kāi)始服用大約10分鐘內(nèi)，特別是在開(kāi)始服用約5分鐘內(nèi)使煙堿血漿濃度達(dá)至少約6ng/ml，特別是至少約12ng/ml時(shí)，使用者可能感覺(jué)到快速解除癮感。
例如，對(duì)于錠劑形式來(lái)說(shuō)，每天可使用多至約15顆錠劑，其中每顆錠劑含4mg煙堿或其等效物。對(duì)于較低或較高單位劑量濃度，可分別向上或向下調(diào)節(jié)每天使用的錠劑數(shù)量以提供等效的服法。
實(shí)施例無(wú)需進(jìn)一步的詳細(xì)闡明，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員利用上述敘述可最大范圍地應(yīng)用本發(fā)明。因此，下列實(shí)施例僅認(rèn)為是舉例說(shuō)明性的并不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1如下制備煙堿錠劑。在500ml燒杯內(nèi)，將100gISOMALT粉、25g水和0.4g薄荷醇合并。在攪拌時(shí)使用加熱板加熱該混合物直至所有的ISOMALT熔化。繼續(xù)混合并加熱至約165℃。繼續(xù)攪拌，降溫至約120℃。在大約120℃，添加約1.2g碳酸鈉以調(diào)節(jié)pH至約7.5-9.0(pH可對(duì)將0.1g該混合物溶于10ml去離子水的溶液測(cè)定)，和所有其他希望的任選成分例如調(diào)味劑和/或維生素。在大約120℃，向混合物添加185g煙堿酒石酸氫鹽二水合物(相當(dāng)于60mg煙堿游離堿)，充分混合并使熔化的混合物保持在大約120℃。推動(dòng)該混合物通過(guò)糖果成型機(jī)，產(chǎn)生煙堿錠劑?；蛘?，該混合物可沉積在合適的模子內(nèi)，冷卻和脫模，得到煙堿錠劑。到凝固時(shí)，絕大多數(shù)加工用水將會(huì)被蒸發(fā)，僅剩殘余水分。
實(shí)施例2制備下列配方A和B的4-mg煙堿錠劑。
將重量比例為75％的ISOMALT和25％的凈化水混合?；旌蠒r(shí)，加熱ISOMALT/水混合物直至所有ISOMALT熔化。繼續(xù)混合并加熱至約165℃。繼續(xù)混合，降溫至約120℃。在約120℃，添加碳酸鈉以調(diào)節(jié)pH至約7.5-9.0(可對(duì)將0.1g該混合物溶于10ml去離子水的溶液測(cè)定pH)、煙堿成分和芝麻油。將熔化混合物保持在約120℃，并使用合適的模子制成錠劑。
到該錠劑凝固時(shí)，絕大多數(shù)加工用水將會(huì)被蒸發(fā)，僅剩殘余水分。
實(shí)施例3在下列條件下，使用VanKel型VK7000 Dissolution Bath測(cè)定錠劑的體外溶解曲線a.USP儀器I(Basket)b.溶解介質(zhì)900ml美國(guó)藥典磷酸鹽緩沖液(pH＝7.4)c.溶解溫度37℃+/-0.5℃d.軸圓周速度100rpme.每個(gè)容器、每個(gè)預(yù)定時(shí)間間隔(例如5、10、20和30分鐘，和1、2、3、4、5、6、7和8小時(shí)，直至達(dá)到100％或穩(wěn)態(tài)釋放)，用自動(dòng)取樣裝置采集2ml樣本。每個(gè)時(shí)間間隔用2ml磷酸鹽緩沖液代替移出的介質(zhì)。
f.通過(guò)HPLC法直接分析樣本的煙堿含量。
根據(jù)實(shí)施例2制備的錠劑的體外溶解曲線示于

圖1。如圖1所示，煙堿在約20分鐘內(nèi)被完全釋放；至少約50％在開(kāi)始體外溶解約10分鐘內(nèi)釋出。因此本發(fā)明可能提供了這樣的煙堿錠劑，該錠劑開(kāi)始口服給藥后顯示的體內(nèi)釋放曲線基本與圖1所示相同。優(yōu)選基本上所有的被釋放煙堿是經(jīng)粘膜吸收的。
實(shí)施例4將75g木糖醇粉、56g煙堿酒石酸氫鹽二水合物、9g天冬甜素和16g薄荷醇預(yù)混到一起。單獨(dú)將300g ISOMALT M、80g凈化水、0.8g檸檬酸和0.1g Acesulfame混合。將3g碳酸鈉溶解于12ml熱水(100℃)中制備緩沖溶液。將ISOMALT混合物充分混合并在混合時(shí)快速加熱至165℃，優(yōu)選在約10分鐘內(nèi)。冷卻至135℃。向200g煮過(guò)的混合物中添加1.45g木糖醇/煙堿酒石酸氫鹽預(yù)混合物，然后添加熱緩沖液，并充分混合。冷卻至80℃并切割成需要的口服劑量形式。
權(quán)利要求
1.可用于經(jīng)粘膜口服給藥煙堿活性物質(zhì)的固體口服劑量形式，含有a)玻璃態(tài)基質(zhì)，含至少一種能形成玻璃態(tài)結(jié)構(gòu)的基本不吸濕的糖醇；和b)減低煙堿癮有效量的煙堿活性物質(zhì)。
2.權(quán)利要求1的劑量形式，其中的糖醇包括1，6-GPS(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-山梨糖醇)和1，1-GPM(1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-甘露糖醇)按重量比大約99∶1至約1∶99的混合物。
3.權(quán)利要求1的劑量形式，含基于該劑量形式重量至少約50％的糖醇。
4.權(quán)利要求1的劑量形式，其中的煙堿活性物質(zhì)選自煙堿、煙堿衍生物及其組合。
5.可用于經(jīng)粘膜口服給藥煙堿活性物質(zhì)的固體口服劑量形式，含有a)玻璃態(tài)基質(zhì)，含基于該劑量形式重量至少約50％的糖醇混合物，該混合物含1，6-GPS(6-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-山梨糖醇)和1，1-GPM(1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-甘露糖醇)，其重量比是大約99∶1至約1∶99；和b)減低煙堿癮有效量的煙堿活性物質(zhì)，選自煙堿、煙堿衍生物及其組合。
6.權(quán)利要求2或5的劑量形式，其中的糖醇含按重量比大約70∶30至30∶70的1，6GPS和1，1GPM的混合物。
7.權(quán)利要求6的劑量形式，其中的糖醇含按重量比大約60∶40至40∶60的1，6GPS和1，1-GPM的混合物。
8.權(quán)利要求7的劑量形式，其中的糖醇混合物是ISOMALT。
9.權(quán)利要求4或5的劑量形式，還含有提供堿性口腔唾液pH有效量的緩沖劑。
10.可用于經(jīng)粘膜口服給藥煙堿活性物質(zhì)的固體口服劑量形式，含a)玻璃態(tài)基質(zhì)，含基于該劑量形式重量至少約50％的糖醇混合物ISOMALT；b)減低煙堿癮有效量的煙堿活性物質(zhì)，選自煙堿、煙堿衍生物及其組合；和c)提供堿性口腔唾液pH有效量的緩沖劑。
11.權(quán)利要求3、5或10的劑量形式，含基于該劑量形式重量至少約70％的糖醇混合物。
12.權(quán)利要求11的劑量形式，含基于該劑量形式重量至少約85％的糖醇混合物。
13.權(quán)利要求4、5或10的劑量形式，其中的煙堿活性物質(zhì)選自煙堿油、煙堿酒石酸氫鹽、nicotine polacrilex及其組合。
14.權(quán)利要求4、5或10的劑量形式，每劑量單位含大約0.5mg至約5mg煙堿活性物質(zhì)。
15.權(quán)利要求9或10的劑量形式，其中的緩沖劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀及其組合。
16.權(quán)利要求15的劑量形式，其中的緩沖劑選自碳酸鈉、碳酸鉀及其組合。
17.權(quán)利要求3、5或10的劑量形式，其中的玻璃態(tài)基質(zhì)還含有基于該劑量形式重量約1-20％的一種或多種化合物，所述化合物選自蔗糖、山梨糖醇和木糖醇。
18.權(quán)利要求1、5或10的劑量形式，還含有非藥理學(xué)成分，用于提供能有效獲得迅速解除癮感的感覺(jué)信號(hào)。
19.錠劑形式的權(quán)利要求1、5或10的劑量形式。
20.一種減低煙堿癮的方法，包括給需要減低煙堿癮的人口服權(quán)利要求1、5或10的劑量形式。
21.權(quán)利要求20的方法，其中在開(kāi)始口服該劑量形式后煙堿活性物質(zhì)血漿濃度達(dá)到至少約6ng/ml。
22.權(quán)利要求20的方法，其中在開(kāi)始口服該組合物后持續(xù)的煙堿活性物質(zhì)血漿濃度達(dá)到約6ng/ml至約35ng/ml。
23.權(quán)利要求21或22的方法，其中的煙堿活性物質(zhì)選自煙堿、煙堿衍生物及其組合。
24.一種減少煙草使用的方法，包括給需要減少煙草使用的人口服權(quán)利要求1、5或10的劑量形式。
25.可用于經(jīng)粘膜口服給藥煙堿活性物質(zhì)的固體口服劑量形式，其中在開(kāi)始口服該劑量形式后，該劑量形式提供煙堿活性物質(zhì)血漿濃度達(dá)到至少約6ng/ml。
26.可用于經(jīng)粘膜口服給藥煙堿活性物質(zhì)的固體口服劑量形式，其中在開(kāi)始口服該劑量形式后，該劑量形式提供持續(xù)的煙堿活性物質(zhì)血漿濃度達(dá)到約6ng/ml至約35ng/ml。
27.權(quán)利要求25或26的劑量形式，其中的煙堿活性物質(zhì)選自煙堿、煙堿衍生物及其組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于經(jīng)粘膜口服給藥煙堿活性物質(zhì)的玻璃態(tài)基質(zhì)固體口服劑量形式。
文檔編號(hào)A61K31/465GK1553771SQ02807333
公開(kāi)日2004年12月8日 申請(qǐng)日期2002年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月26日
發(fā)明者J·劉, S·J·萊赫, S·普拉特考, J 劉, 乜, 萊赫 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司