專利名稱：二尿烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物。
其中R為H、Hal或CN，R1為H、A或(CH2)n-Ar，R2為H或Hal，R3為H、未被取代或被SO2A、SO2NHA或SO2NH2一取代的苯基，或Het，X為(CH2)n，Y不存在或?yàn)檫哙?1，4-二基，Z為CH或N，Ar為未取代或被以下基團(tuán)一取代或二取代的苯基Hal、苯基、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCHO、NACHO、NHCOA、NACOA、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2NHA或SO2NA2，Het為有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，它可未被取代或可被羰基氧、Hal、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCHO、NACHO、NHCOA、NACOA、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2NHA或SO2NA2一取代或二取代，A為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一或兩個(gè)CH2基可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團(tuán)取代，和/或另外1-7個(gè)H原子可被F取代，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
本發(fā)明的目的是尋找具有有價(jià)值的性質(zhì)的新化合物，尤其是可用于制備藥物的那些化合物。
已發(fā)現(xiàn)式I化合物及其鹽具有極有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并有好的耐受性。特別是它們表現(xiàn)出抑制Xa因子的性質(zhì)，因而可用于治療或預(yù)防血栓栓塞疾病，例如，血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)的術(shù)后再狹窄和間歇性跛行。
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物還可作為血液凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)中的凝血因子VIIa、因子IXa和凝血酶的抑制劑。
有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物已公開(kāi)于，例如，EP0 540 051B1、WO98/28269、WO00/71508、WO00/71511、WO00/71493、WO00/71507、WO00/71509、WO00/71512、WO00/71515或WO00/71516中。例如，治療血栓栓塞疾病的環(huán)胍描述于WO97/08165中。例如，具有凝血因子X(jué)a-抑制活性的芳族雜環(huán)化合物公開(kāi)于WO96/10022中。作為凝血因子X(jué)a抑制劑的被取代的N-[(氨基亞氨基甲基)苯基烷基]氮雜雜環(huán)酰胺類描述于WO96/40679中。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的抗血栓栓塞和抗凝作用歸因于這些化合物對(duì)稱作激活凝血蛋白酶(已知為因子X(jué)a)的抑制作用，或歸因于對(duì)其它激活的絲氨酸蛋白酶如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制作用。
因子X(jué)a是涉及血液凝固的復(fù)雜過(guò)程的蛋白酶之一。因子X(jué)a催化凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。凝血酶使纖維蛋白原裂解為纖維蛋白單體，所述纖維蛋白單體交聯(lián)后，對(duì)血栓形成起基本的促進(jìn)作用。凝血酶的激活會(huì)導(dǎo)致血栓栓塞性疾病的發(fā)生。因此，抑制凝血酶可抑制涉及血栓形成的纖維蛋白的生成?？梢岳缤ㄟ^(guò)G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712中所述的方法，測(cè)定對(duì)凝血酶的抑制作用。
因此，抑制因子X(jué)a可防止凝血酶的生成。
因而，本發(fā)明的式I化合物及其鹽通過(guò)抑制因子X(jué)a而參與血液的凝固過(guò)程，從而抑制血栓形成。
通過(guò)常規(guī)體外或體內(nèi)方法，可以測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)因子X(jué)a的抑制作用以及測(cè)定抗凝劑和抗血栓藥物的活性。合適的方法如由J.Hauptmann等在Thrombosis和Haemostasis 1990，63，220-223中所述。
例如可以采用T.Hara等在Thromb Haemostas 1994，71，314-319中所述的方法，測(cè)定對(duì)因子X(jué)a的抑制作用。
在與組織因子結(jié)合后，凝血因子VIIa啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的外在部分并促使因子X(jué)激活成為因子X(jué)a。因此，抑制因子VIIa可以防止因子X(jué)a的形成以及隨后的凝血酶形成。
通過(guò)常規(guī)體外或體內(nèi)方法，可以測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)因子VIIa的抑制作用以及測(cè)定抗凝劑和抗血栓藥物的活性。例如由H.F.Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中敘述了用于測(cè)定對(duì)因子VIIa的抑制作用的常規(guī)方法。
血液凝固因子IXa是在內(nèi)源性凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)中產(chǎn)生的，同樣，該因子涉及因子X(jué)激活成為因子X(jué)a。因此抑制因子IXa可以以不同方式防止形成因子X(jué)a。
通過(guò)常規(guī)體外或體內(nèi)方法，可以測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)因子IXa的抑制作用以及測(cè)定抗凝劑和抗血栓藥物的活性。合適的方法如J.Chang等在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中所述。
此外，本發(fā)明的化合物可以用于治療腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已經(jīng)闡述了組織因子TF/因子VIIa與各種類型的癌癥發(fā)生之間的相關(guān)關(guān)系。
下列出版物描述了TF-VII和凝血因子X(jué)a抑制劑對(duì)各種腫瘤的抗腫瘤作用；K.M.Donnelly等，Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer等，J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller等，J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg等，Thromb.Haemost.1999；8288-92。
式I的化合物可以在人類醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)中用作藥物活性成分，尤其是用于治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄、間歇性跛行、靜脈血栓形成、肺栓塞、動(dòng)脈血栓形成、心肌缺血、不穩(wěn)定型心絞痛和血栓形成性中風(fēng)。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化疾病，如冠狀動(dòng)脈疾病、腦動(dòng)脈疾病或外周動(dòng)脈疾病。
所述化合物也與其它血栓溶解劑聯(lián)合用于心肌梗死，此外還用于預(yù)防血栓形成、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTCA)以及冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后的再閉塞。
本發(fā)明的化合物還可以用于防止顯微外科手術(shù)中的再次血栓形成，還可以在人造器官或血液透析中作為抗凝劑。
所述化合物還可以用于清潔病人體內(nèi)的導(dǎo)管和醫(yī)用輔助器，或者作為抗凝劑用于體外血液、血漿和其它血液制品的保存。本發(fā)明的化合物還可以用于其中血液凝固對(duì)疾病過(guò)程起關(guān)鍵作用或者血液凝固是繼發(fā)性病理改變的原因的疾病，如癌癥(包括轉(zhuǎn)移)、炎性疾病(包括關(guān)節(jié)炎)以及糖尿病。
在所述疾病的治療中，本發(fā)明的化合物也與其它具有血栓溶解活性的化合物如與“組織纖溶酶原激活劑”t-PA、修飾的t-PA、鏈激酶或尿激酶聯(lián)合使用。本發(fā)明的化合物可以與上述的其它物質(zhì)同時(shí)或在其前或其后給藥。
為了防止發(fā)生血栓形成的復(fù)發(fā)，特別優(yōu)選與阿斯匹林同時(shí)給藥。
本發(fā)明的化合物也與抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽，涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的制備方法，其特征在于式II化合物 其中R和R1如權(quán)利要求1所定義，與式III化合物反應(yīng) 其中R2、R3、X、Y和Z如權(quán)利要求1所定義，和/或式I的堿或酸被轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
本發(fā)明還涉及這些化合物的光學(xué)活性形式(立體異構(gòu)體)，對(duì)映體、外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體和水合物及溶劑合物。術(shù)語(yǔ)所述化合物的溶劑合物是指惰性溶劑分子對(duì)所述化合物的加成，其生成歸因于它們相互間的吸引力。例如，溶劑合物有一水合物或二水合物或醇化物。
術(shù)語(yǔ)藥學(xué)上有用的衍生物是指，例如，根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽，也是所謂的前藥化合物。
術(shù)語(yǔ)前藥衍生物是指，例如，已被例如，烷基、?；?、糖或低聚肽修飾的式I化合物，且其在有機(jī)體中快速裂解，生成根據(jù)本發(fā)明的有效化合物。
這些化合物也包括根據(jù)本發(fā)明的可生物降解的聚合物衍生物，例如，如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如，兩種非對(duì)映異構(gòu)體，例如，呈1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的比例的混合物。
這些是特別優(yōu)選的立體異構(gòu)化合物的混合物。
對(duì)所有出現(xiàn)不止一次的基團(tuán)而言，例如，A，它們的意義相互獨(dú)立。
上下文中，基團(tuán)或參數(shù)R、X、Y、R1、R2和R3如式I所定義，除非另有說(shuō)明。
A為無(wú)支鏈(直鏈)或支鏈的烷基，且有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子。A優(yōu)選為甲基，此外還有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外還優(yōu)選，例如，三氟甲基。
A特別優(yōu)選為有1-6個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟代乙基或1，1，1-三氟代乙基。
環(huán)烷基優(yōu)選，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
亞烷基優(yōu)選亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基，還有支鏈亞烷基。
-COA(酰基)優(yōu)選乙?；?、丙?；?，還有丁?；⑽祯；?、己酰基或例如，苯甲酰基。
Ph為苯基，Me為甲基，Et為乙基，Hal優(yōu)選為F、Cl或Br，還有I。
R1優(yōu)選H，有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基。
R2優(yōu)選H、F或Cl。
R3優(yōu)選單-SO2A-取代的苯基或Het。
Ar為例如，未取代苯基、萘基或聯(lián)苯基，此外還優(yōu)選例如被A、氟、氯、溴、碘、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲?；⒁阴；?、丙?；?、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、芐氧基、亞磺酰氨基、甲基亞磺酰氨基、乙基亞磺酰氨基、丙基亞磺酰氨基、丁基亞磺酰氨基、二甲基亞磺酰氨基、苯基亞磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或氨基羰基一取代、二取代或三取代的苯基、萘基或聯(lián)苯基。
Ar特別優(yōu)選為，例如，未取代或被Hal、A、OH或甲氧基一取代或二取代的苯基。
Het為例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，還優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
所述雜環(huán)基團(tuán)也可以部分或全部氫化。
因此，Het也可以是例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、3-或4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亞甲二氧基)-苯基或者3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜庚英(dioxepin)-6-或-7-基、還優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
Het優(yōu)選有1-2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)基，它可以是未取代的或被羰基氧、OH或OA一取代或二取代。
Het尤其是有1-2個(gè)N和/或O原子的、被羰基氧一取代或二取代的單環(huán)飽和、未飽和或芳族雜環(huán)基。Het特別優(yōu)選例如吡啶基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內(nèi)酰胺-1-基(＝2-氧氮雜環(huán)庚烷-1-基)、2-羥基-6-氧代哌嗪-1-基或2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基。
式I化合物可有一或多個(gè)手性中心并因此產(chǎn)生各種立體異構(gòu)形式。式I包括所有這些形式。
因此，本發(fā)明特別涉及式I的化合物，其中至少一個(gè)所述的基團(tuán)具有以上所述優(yōu)選的定義之一。一些優(yōu)選的化合物組可以由與式I相符的以下亞式Ia-Ig表示，并且其中的沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明的基團(tuán)具有如在式I中所定義的意義，但是其中在Ia中R1是(CH2)nAr；在Ib中R1是(CH2)nAr和Ar為未取代或被Hal一取代的苯基；在Ic中R1是(CH2)nAr，Ar為未取代或被Hal一取代的苯基；R2是H；在Id中R1是(CH2)nAr，Ar為未取代或被Hal一取代的苯基；R2是H；R3是被SO2A或SO2NH2或Het一取代的苯基；在Ie中R1是(CH2)nAr，Ar為未取代或被Hal一取代的苯基；R2是H；R3是被SO2A或SO2NH2或Het一取代的苯基；Het為有1-2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)基，它可以未被取代或被羰基氧、OH或OA一取代或二取代；在If中R1是(CH2)nAr，
Ar為未取代或被Hal一取代的苯基；R2是H；R3是被SO2A或SO2NH2或Het一取代的苯基；Het為吡啶基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內(nèi)酰胺-1-基、2-羥基-6-氧代哌嗪-1-基或2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基；在Ig中 Het為有1-2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)基，它可未被取代或被羰基氧、OH或OA一取代或二取代；另外，通過(guò)已知的方法，如在文獻(xiàn)(例如在標(biāo)準(zhǔn)教科書如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法，在已知的和適合所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下，制備式I的化合物及其原料。也可以使用已知方法的變通方法，但本文沒(méi)有詳細(xì)敘述。
如果需要，也可以在現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)原料從而它們不用從反應(yīng)混合物中分離，而是立即進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I的化合物式I化合物的可優(yōu)選經(jīng)式II化合物與式III化合物的反應(yīng)得到。
所述反應(yīng)一般在惰性溶劑中進(jìn)行。根據(jù)所用條件，所述反應(yīng)的時(shí)間在幾分鐘至14天內(nèi)，反應(yīng)溫度在0-150℃，一般在20-130℃。
合適的惰性溶劑的實(shí)例是水、烴如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
式II和III的起始化合物往往是已知的。如其是新的，可通過(guò)本身已知的方法制備。
例如，用乙酸或用溶于水的NaOH或KOH、水/THF或水/二噁烷于0-100℃的溫度下可皂化酯。
用常規(guī)方法，在惰性溶劑，例如二氯甲烷或THF和/或在堿例如三乙胺或吡啶的存在下，于-60至+30℃下，用酰氯或酐可進(jìn)一步使游離氨基?；蛴梦慈〈蛉〈耐榛u或與CH3-C(＝NH)-OEt可使其烷基化。
用酸可以將式I的堿轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽，例如通過(guò)等量的堿和酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，隨后蒸發(fā)。用于該反應(yīng)的合適的酸特別是那些可以得到生理上可接受的鹽的酸。因此，可以使用無(wú)機(jī)酸如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，還包括有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、萘一-和二磺酸以及月桂基硫酸。與生理上不能接受的酸形成的鹽(如苦味酸鹽)可以用于分離和/或純化式I化合物。
另一方面，用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可以將式I的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。也可以使用生理上可接受的有機(jī)堿如乙醇胺。
由于它們分子的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的式I的化合物可以是手性的并相應(yīng)可以以多種對(duì)映體形式存在。因此，它們可以以外消旋或以旋光活性形式存在。
由于本發(fā)明化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥物活性不同，可能需要使用對(duì)映體。在這些情況下，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或者在所述合成中所使用的化學(xué)或物理方法，可以將終產(chǎn)物或者中間體分離為對(duì)映體化合物。
在外消旋胺的情況下，通過(guò)與旋光活性拆分試劑反應(yīng)，由混合物中形成非對(duì)映異構(gòu)體。合適的拆分試劑的實(shí)例是旋光活性的酸如R和S形式的酒石酸、二乙?；剖帷⒍郊柞；剖帷⒈馓宜?、蘋果酸、乳酸、合適N-保護(hù)的氨基酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺酰基脯氨酸)，或者不同旋光活性的樟腦磺酸。利用旋光活性的拆分試劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼帷⑷宜崂w維素或其它碳水化合物的衍生物或固定在硅膠上的手性衍生的異丁烯酸酯聚合物)有利于色譜對(duì)映體拆分。用于此目的合適的洗脫劑的實(shí)例是含水或醇溶劑的混合物，例如比率為82∶15∶3的己烷/異丙醇/乙腈。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或它們的生理上可接受的鹽在制備藥物制劑，特別是通過(guò)非化學(xué)方法制備的藥物制劑中的用途?？梢詫⑺鼈兣c至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔助劑一起以及，如果需要，與一種或更多種其它活性成分組合，轉(zhuǎn)變?yōu)楹线m的劑型。
本發(fā)明也涉及含有至少一種式I和/或藥學(xué)上有用的衍生物、其溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，和任選的賦形劑和/或輔助劑的藥劑。
本發(fā)明還涉及藥物制劑，它包括至少一種式I化合物和/或一種其藥理學(xué)上可接受的鹽。
這些制劑可以用作在人類醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)中的藥物。合適的賦形劑是有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，這些物質(zhì)適合腸內(nèi)(如口服)、胃腸外或局部給藥并且不與所述新化合物反應(yīng)，例如水、植物油、芐醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適合口服給藥的特別是片劑、丸劑、包衣片、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿、汁液或滴劑，適合直腸給藥的是栓劑，適合胃腸外給藥的是溶液，優(yōu)選油基溶液或水溶液，另外還有懸浮劑、乳劑或植入劑，適合局部使用的是軟膏劑、乳膏劑、散劑或者還有滴鼻劑。所述新的化合物也可以被凍干以及使用所獲得的凍干產(chǎn)品制備例如注射制劑。所述制劑可以是無(wú)菌的和/或含有輔輔助劑如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑以及調(diào)味劑和/或一些其它活性成分如一種或更多種維生素。
因此式I化合物及其生理上可接受的鹽可用于治療血栓栓塞性疾病如血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
通常，本發(fā)明的物質(zhì)以大約每劑量單位優(yōu)選1和500mg之間，特別是5和100mg之間的劑量給藥。日劑量?jī)?yōu)選在大約0.02和10mg/kg體重之間。但是，對(duì)于每一個(gè)病人的具體劑量取決于多種因素，如所使用的具體化合物的功效、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的次數(shù)和方法、排泄率、藥物的聯(lián)合使用情況以及所治療的具體疾病的嚴(yán)重性。優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明還涉及藥物，它包括至少一種式I化合物和/或藥學(xué)上可用的衍生物、其溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物和至少一種其它藥物活性成分。
本發(fā)明也涉及由分開(kāi)包裝的以下藥物組成的套裝藥劑(藥劑盒)(a)有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，和(b)有效量的其它藥物活性成分。
所述套裝藥劑包括適用容器，例如盒、單獨(dú)的瓶、袋或安瓿。
例如，所述套裝藥劑可包括分開(kāi)的各裝有有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物的安瓿，和呈溶解或凍干形式的有效量的其它藥物活性成分。
本發(fā)明還涉及式I和/或藥學(xué)上可用的衍生物、其溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，與至少一種其它藥物活性成分組合在制備治療血栓栓塞性疾病如血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
在上下文中，所有溫度以℃表示。在以下的實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”表示如果需要?jiǎng)t加入水，如果需要?jiǎng)t根據(jù)終產(chǎn)物的組成將pH調(diào)至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取該混合物，分離各相，經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，將產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析和/或重結(jié)晶純化。在硅膠上測(cè)定Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS)EI(電子電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+ESI(電霧化電離)(M+H)+(除非另有說(shuō)明)實(shí)施例式I化合物
表1
Ph＝苯基；R2＝H
實(shí)施例11號(hào)化合物的制備N-(4-氯代苯基氨基羰基)-N’-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基氨基羰基]-N’-苯肼1.1氮?dú)庀拢瑢?0ml THF中的15.35g異氰酸4-氯代苯酯溶
活性成分。
實(shí)施例C溶液由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml雙蒸餾水中制備溶液。將pH調(diào)至6.8并將所述溶液加到1L，經(jīng)輻照滅菌。該溶液可以以滴眼液的形式使用。
實(shí)施例D軟膏將500mg式I的活性成分與99.5g凡士林在無(wú)菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑以常規(guī)方法，將1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓片得到片劑，此方法得到的每個(gè)片劑含有10mg活性成分。
實(shí)施例F包衣片劑以類似于實(shí)施例E的方法壓制成片劑，隨后以常規(guī)方法用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和染料包衣。
實(shí)施例G膠囊以常規(guī)方法將2kg式I的活性成分裝入硬明膠膠囊中，此方法得到的每粒膠囊含有20mg所述活性成分。
實(shí)施例H安瓿將1kg式I活性成分的60L雙蒸餾水溶液無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移至安瓿中，在無(wú)菌條件下凍干并在無(wú)菌條件下密封。每個(gè)安瓿含有10mg活性成分。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物 其中R為H、Hal或CN，R1為H、A或(CH2)n-Ar，R2為H或Hal，R3為H、未被取代或被SO2A、SO2NHA或SO2NH2一取代的苯基，或Het，X為(CH2)n，Y不存在或?yàn)檫哙?1，4-二基，Z為CH或N，Ar為未取代或被以下基團(tuán)一取代或二取代的苯基Hal、苯基、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCHO、NACHO、NHCOA、NACOA、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2NHA或SO2NA2，Het為有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，它可未被取代或被羰基氧、Hal、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCHO、NACHO、NHCOA、NACOA、NHSO2A、NASO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2NHA或SO2NA2一取代或二取代，A為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一或兩個(gè)CH2基可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團(tuán)取代，和/或1-7個(gè)H原子可被F取代，Hal為F、Cl、Br或I，n為0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R2為H。
3.權(quán)利要求1或2的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1為(CH2)nAr。
4.權(quán)利要求1或2的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1為(CH2)nAr和Ar為未取代或被Hal一取代的苯基。
5.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1為(CH2)nAr，Ar為未取代或被Hal一取代的苯基，R2為H。
6.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1為(CH2)nAr，Ar為未取代或被Hal一取代的苯基，R2為H，R3為被SO2A或SO2NH2一取代的苯基，或Het。
7.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1為(CH2)nAr，Ar為未取代或被Hal一取代的苯基，R2為H，R3為被SO2A或SO2NH2一取代的苯基，或Het，Het為有1-2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)基，它可未被取代或被羰基氧、OH或OA一取代或二取代。
8.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中R1為(CH2)nAr，Ar為未取代或被Hal一取代的苯基，R2為H，R3為被SO2A或SO2NH2一取代的苯基，或Het，Het為吡啶基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內(nèi)酰胺-1-基、2-羥基-6-氧代哌嗪-1-基或2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基。
9.權(quán)利要求1-5的化合物及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，其中Het為有1-2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)、飽和或不飽和雜環(huán)基，它可未被取代或被羰基氧、OH或OA一取代或二取代。
10.權(quán)利要求1的化合物，選自下列化合物N-(4-氯代苯基氨基羰基)-N’-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基氨基羰基]-N’-苯肼，N-(4-氯代苯基氨基羰基)-N’-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基氨基羰基]-N’-4-氯代苯肼，N-(4-氯代苯基氨基羰基)-N’-[4-(2-甲磺?；交?苯基氨基羰基]-N’-苯肼，N-(4-氯代苯基氨基羰基)-N’-[4-(2，6-二氧代-1-哌嗪基)苯基氨基羰基]-N’-苯肼，N-(4-氯代苯基氨基羰基)-N’-[4-(2-氧代-1-哌嗪基)苯基氨基羰基]-N’-苯肼，N-(4-氯代苯基氨基羰基)-N’-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基氨基羰基]-N’-苯肼，N-(4-氯代苯基氨基羰基)-N’-[4-(2-羥基-6-氧代-1-哌嗪基)苯基氨基羰基]-N’-苯肼，N-(4-氯代苯基氨基羰基)-N’-[4-(2-甲氧基-6-氧代-1-哌嗪基)苯基氨基羰基]-N’-苯肼，N-(4-氰基苯基氨基羰基)-N’-[4-(2-氧代-1-哌嗪基)苯基氨基羰基]-N’-苯肼，N-(4-氰基苯基氨基羰基)-N’-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基氨基羰基]-N’-苯肼，N-(4-氰基苯基氨基羰基)-N’-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基羰基]-N’-苯肼，N-(4-氯代苯基氨基羰基)-N’-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基羰基]-N’-苯肼，N-(4-氯代苯基氨基羰基)-N’-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基甲基氨基羰基]-N’-苯肼，N-(4-氯代苯基氨基羰基)-N’-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基甲基氨基羰基]-N’-苯肼，N-(4-氯代苯基氨基羰基)-N’-[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基氨基羰基]-N’-苯肼，及其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物。
11.權(quán)利要求1-9的式I化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物的制備方法，其特征在于使式II化合物 其中R和R1如權(quán)利要求1所定義，與式III化合物反應(yīng) 其中R2、R3、X、Y和Z如權(quán)利要求1所定義，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成它的一種鹽。
12.作為凝血因子X(jué)a的抑制劑的權(quán)利要求1-10中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物。
13.作為凝血因子VIIa的抑制劑的權(quán)利要求1-10中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物。
14.藥物，它包括至少一種權(quán)利要求1-10中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或藥學(xué)上有用的衍生物、其溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，和任選的賦形劑和/或輔助劑。
15.藥物，它包括至少一種權(quán)利要求1-10中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或藥學(xué)上有用的衍生物、其溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，和至少一種其它藥物活性成分。
16.權(quán)利要求1-10中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物在制備治療血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
17.套裝藥劑(藥劑盒)，它由下列分開(kāi)包裝的藥物組成(a)有效量的權(quán)利要求1-10的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，和(b)有效量的其它藥物活性成分。
18.權(quán)利要求1-10的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)上有用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括它們呈各種比例的混合物，與至少一種其它藥物活性成分組合，在制備治療血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
全文摘要
式I的新化合物，其中X、Y、Z、R、R
文檔編號(hào)A61P35/00GK1498206SQ02806758
公開(kāi)日2004年5月19日 申請(qǐng)日期2002年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月20日
發(fā)明者W·梅德?tīng)査够? B·切贊尼, D·多爾施, C·查克拉基迪斯, J·格萊茨, C·巴內(nèi)斯, , W 梅德?tīng)査够? 弈, 死 纖, 炒, 謁 申請(qǐng)人:默克專利股份公司