專利名稱：芳烷酮哌嗪衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種芳烷酮哌嗪衍生物，以及該衍生物作為新型鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜劑的應(yīng)用。
優(yōu)選的R1，R2，R3為氫、C1-C3的烷基、羥基、甲、乙氧基、氨基及取代氨基、鹵素或硝基中的一種。
Y代表C，N，O；Z代表含C、S、N、O的五或六圓環(huán)；n，m＝0，1，2，3。
優(yōu)選的化合物包括IV-1 N1-芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-2 N1-對氯芐基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、IV-3 N1-芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-4 N1-對硝基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-5 N1-[(1-苯基)乙酸乙酯基]-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-6 N1-芐基-N4-(對氯苯甲酰甲基)哌嗪、IV-7 N1-芐基-N4-(2-萘甲酰甲基)哌嗪、IV-8 N1-芐基-N4-(對甲氧基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-9 N1-芐基-N4-(對硝基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-10 N1-對甲氧基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-11 N1-(β-吡啶甲基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-12 N1-對氨基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-13 N1-對氨基芐基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、IV-14 N1-苯乙基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-15 N1-(2’，5’-二甲氧基芐基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-16 N1-芐基-N4-(對氨基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-17 N1-芐基-N4-苯甲酰乙基哌嗪、IV-18 N1-對硝基芐基-N4-[(4’-乙酰胺基)苯甲酰甲基]哌嗪、IV-19 N1-(3’，4’-亞甲二氧基芐基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-20 N1-對氟芐基-N4-(對氯苯甲酰甲基)哌嗪、IV-21 N1-對乙酰胺基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-22 N1-(3-羥基苯丙基)-N4-(對甲氧基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-23 N1-(2’-甲氧基-5’-硝基芐基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-24 N1-(1-對氟苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-25 N1-間甲氧基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-26 N1-(2’-苯磺酰甲基)芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-27 N1-(1-對硝基苯基乙基)-N4-(對甲基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-28 N1-芐基-N4-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰甲基)哌嗪、IV-29 N1-芐基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、
IV-30 N1-(3’，4’-亞甲二氧基芐基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-31 N1-對甲氧基芐基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-32 N1-對硝基芐基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-33 N1-對氨基芐基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-34 N1-(3’，4’，5’-三甲氧基芐基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-35 N1-(2-苯丙烯基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-36 N1-間氯苯基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、IV-37 N1-(1-苯乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-38 N1-(1R-苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-39 N1-(1S-苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-40 N1-(1-苯基乙基)-N4-(對甲基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-41 N1-(1R-苯基乙基)-N4-(對甲基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-42 N1-(1S-苯基乙基)-N4-(對甲基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-43 N1-(1-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、IV-44 N1-(1S-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-45 N1-(1R-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-46 N1-對氯芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-47 N1-對硝基芐基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、IV-48 N1-(1-苯乙基)-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、IV-49 N1-(2’，4’-二氯芐基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-50 N1-對氯芐基-N4-(對氯苯甲酰甲基)哌嗪、IV-51 N1-[(1-苯基)乙酸基]-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-52 N1-[(1-苯基)乙酸乙酯基]-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、IV-53 N1-對氟芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-54 N1-芐基-N4-苯胺基甲酰甲基哌嗪、IV-55 N1-芐基-N4-[(4’-乙酰胺基)苯甲酰甲基]哌嗪、IV-56 N1-芐基-N4-[2-(4’-芐基)哌嗪乙?；鵠哌嗪、IV-57 N1-芐基-N4-(1-苯基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-58 N1-(α-萘甲基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-59 N1-(β-萘甲基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-60 N1-(1-對硝基苯基)乙基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-61 N1-(1-苯基丙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-62 N1-對硝基芐基-N4-芐胺基甲酰甲基哌嗪、IV-63 N1-對芐氧基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、
IV-64 N1-對氨基芐基-N4-(芐胺基甲酰甲基)哌嗪。
最優(yōu)選的為IV-12 N1-對氨基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪。
結(jié)構(gòu)式如表1表1 *為消旋體化合物及其相應(yīng)兩個光學(xué)異構(gòu)體本發(fā)明的化合物可采用如下的方法進行合成 aHCOOCH3； K2CO3，KI，CH3COOCH3c2N NaOH； K2CO3，KI，DMSO所述及的化合物以哌嗪為起始原料，首先將哌嗪環(huán)一側(cè)氮原子用甲?；Ｗo，再經(jīng)烷基化，堿水解甲?；螅傻玫郊兌群褪章瘦^高的化合物(III)，三步總收率可達40％左右?；衔?III)是制備目標(biāo)化合物(IV)的主要中間體，與相應(yīng)的鹵代物進行N4的烴基化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(IV)，采用對親核試劑很少溶劑化的極性非質(zhì)子溶劑DMF為反應(yīng)溶媒，K2CO3為去酸劑，反應(yīng)可在室溫進行，收率達80％左右，若以K2CO3/CH3COCH3，NaHCO3/C2H5OH及Et3N/CHCl3為反應(yīng)系統(tǒng)，需長時間回流(8-24小時)，反應(yīng)顏色隨時間延長而加深，影響產(chǎn)物的質(zhì)量和收率。采用上述步驟，可獲得目標(biāo)化合物IV-1至IV-64。
b和d中的鹵代芳甲酰烷基化合物可以通過商業(yè)渠道購買，亦可采用文獻報道的常規(guī)方法，以溴素或溴化銅與相應(yīng)芳烷酮進行鹵代反應(yīng)制備。
本發(fā)明涉及所述芳烷酮哌嗪衍生物可用于制備鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜劑。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)芳烷酮哌嗪系列新化合物在小鼠化學(xué)品致痛藥理模型上，多數(shù)化合物顯示較強的抗疼痛扭體反應(yīng)作用，具有鎮(zhèn)痛活性。兩種動物四種鎮(zhèn)痛模型研究結(jié)果表明，化合物IV-12的治療指數(shù)較大，口服吸收較好，鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，遠強于目前臨床廣泛使用的必理通。IV-12與嗎啡μ受體的結(jié)合很弱，提示IV-12是一種新作用機制的非阿片類鎮(zhèn)痛化合物；IV-12體現(xiàn)出明顯的中樞抑制活性，但無解熱和抗炎作用。大、小鼠動物多次試驗未產(chǎn)生身體依賴性，其精神依賴反應(yīng)很弱，Ames試驗陰性。這些結(jié)果表明IV-12具備作為新型非成癮性鎮(zhèn)痛劑開發(fā)的潛在價值。
本發(fā)明的衍生物可以組合物的形式通過口服、注射等方式施用于需要這種治療的患者。
所述組合物以含有治療有效量的本發(fā)明的衍生物為活性成分，并含有一種或多種醫(yī)學(xué)上可接受的載體。
所述及的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的載體，例如稀釋劑、賦形劑如水等；粘合劑如纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑如淀粉等；崩裂劑如碳酸鈣、碳酸氫鈉；潤滑劑如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等。另外，還可以在組合物中加入其他輔助劑如香味劑和甜味劑。
用于口服時，可將其制備成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑或膠囊等；用于注射時，可將其制備成注射液。
本發(fā)明的組合物的各種劑型可以采用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的方法進行制備，其中活性成分的含量為0.1％～99.5％(重量比)。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的衍生物毒性較低，神經(jīng)付反應(yīng)小。
將上述N-甲?；哙?310mmol)，鹵代芳烷甲酰烷基(372mmol)，無水K2CO3(465mmol)及碘化鉀(30mmol)置于丙酮320ml中，劇烈攪拌加熱回流8-16小時，冷至室溫，過濾，用少許丙酮洗，合并濾液減壓蒸干為桔紅色油狀物(II)。在油水物中加入5％NaOH 350ml，回流反應(yīng)10小時，冷至室溫，用6N HCl調(diào)反應(yīng)液pH＝8，再用CHCl3(200ml×3)提水層，合并氯仿層，用水50ml，飽和NaCl溶液50ml洗，MgSO4干燥。過濾，減壓蒸干溶媒，用乙醇50ml溶解油狀物，HCl/C2H5OH(5N)調(diào)pH＝3，析出固體，用無水乙醇重結(jié)晶，得N-芳烷甲酰烷基哌嗪雙鹽酸鹽(III)，收率55-60％。
通法二N1-芳烷基-N4-芳烷甲酰烷基哌嗪鹽酸鹽(IV)合成將N-芳烷甲酰烷基哌嗪雙鹽酸鹽(III)(10mmol)，鹵代芳烷基(12mmol)，碘化鉀(1mmol)和無水K2CO3(35mmol)置于DMF(50ml)或無水丙酮(120ml)中，25℃-60℃攪拌反應(yīng)8-12小時，過濾，減壓蒸干溶劑，加水50ml，用AcOEt(100ml×3)提取，合并酯層，依次用水20ml，飽和NaCl溶液30ml洗，MgSO4干燥。過濾，蒸去溶劑，加乙醇30ml溶解，用HCl/C2H5OH(5N)調(diào)pH＝2，過濾析出的固體，乙醇/水或甲醇重結(jié)晶，得目標(biāo)化合物(IV)，收率60-85％。
實施例1IV-1 N1-芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽N-芐基哌嗪鹽酸鹽3.98g(16mmol)，氯化苯乙酮2.97g(19.2mmol)和無水K2CO37.73g(56mmol)在丙酮中按通法二合成，得白色固體4.5g，收率75％，mp 238-9℃。
元素分析C19H22N2O·2HCl·H2O(理論值％C 59.31，H 6.8，N 7.27，Cl 18.4；實驗值％C 59.38，H 6.51，N 7.12，Cl 18.23)IR(KCl)ν2950，1710，1600，1500cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.58(m，8H，哌嗪-H)，4.50(s，2H，PhCH2)，5.22(s，2H，COCH2N)，7.40-8.10(m，10H，ArH)。
MSm/z 294(M+)實施例2IV-2 N1-對氯芐基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪鹽酸鹽以N-對氯芐基哌嗪鹽酸鹽5g(20mmol)，無水KHCO3(70mmol)和2-溴苯丙酮3.96ml(26mmol)，在無水乙醇40ml中回流反應(yīng)8小時，按通法二處理后產(chǎn)物6.1g，收率59.51％，mp260-262℃元素分析C20H23ClN2O·2HCl·H2O(理論值％C 55.37，H 6.27，N 6.46；實驗值％C55.01，H 6.01，N 6.41)MSm/z 342(M+)實施例3IV-3 N1-對氯芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽以N-對氯芐基哌嗪鹽酸鹽5g(20mmol)，三乙胺5.58ml(40mmol)和氯代苯乙酮4.08g(26mmol)，在無水乙醇40ml中回流反應(yīng)8小時，按通法二處理后產(chǎn)物5.2g，收率59.51％，mp256-258℃元素分析C19H21ClN2O·2HCl·H2O(理論值％C 55.37，H 6.27，N 6.46；實驗值％C55.01，H 6.01，N 6.41)MSm/z 328(M+)實施例4IV-4 N1-對硝基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽以N-對硝基哌嗪鹽酸鹽7.73g(30mmol)，三乙胺8.37ml(60mmol)和氯代苯乙酮6.12g(39mmol)，在苯100ml中回流反應(yīng)5小時，按通法二處理后產(chǎn)物5.2g，收率59.51％，mp236-238℃元素分析C19H21N3O3·2HCl·H2O(理論值％C 54.16，H 5.74，N 9.97；實驗值％C53.98，H 5.53，N 9.91)MSm/z 339(M+)實施例5IV-5 N1-[(1-苯基)乙酸乙酯基]-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽按通法一合成N-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽。
將N-甲酰基哌嗪35.5g(310mmol)，氯化苯乙酮(市售)57.6g(372mmol)和無水K2CO364.3g(465mmol)，置于丙酮320ml中，按通法一進行反應(yīng)及后處理，得到N-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽49g，收率57％，mp246-8℃(dec)。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.50(m，8H，哌嗪-H)，5.20(s，2H，COCH2N)，7.57-8.01(m，5H，ArH)，10.13(br，1H，NH)。
MSm/z 204(M+)，99。
以N-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽2g(7.2mmol)和α-氯代苯乙酸乙酯1.72g(8.64mmol)及無水K2CO33.48g(25.2mmol)，在DMF40ml中按通法二反應(yīng)，收率60％，mp182℃(dec)。
元素分析C22H26N2O3·2HCl·H2O(理論值％C 57.15，H 6.00，N6.67；實驗值％C57.54，H 5.90，N 6.83)MSm/z 366(M+)實施例6IV-6 N1-芐基-N4-(對氯苯甲酰甲基)哌嗪鹽酸鹽以N-芐基哌嗪鹽酸鹽2.49g(10mmol)，K2CO34.14g(30mmol)和對氯-α-溴苯乙酮2.8g(12mmol)，在丙酮100ml中回流反應(yīng)6小時，按通法二處理后產(chǎn)物2.76g，收率68.7％，mp231-233℃元素分析C19H21ClN2O·2HCl(理論值％C 56.79，H 5.73，N6.97；實驗值％C 56.61，H 5.73，N 6.98)MSm/z 328(M+)實施例7IV-7 N1-芐基-N4-(2-萘甲酰甲基)哌嗪鹽酸鹽以N-芐基哌嗪鹽酸鹽1.25g(5mmol)和α-溴-2′-萘乙酮1.50g(6mmol，Aldrich)為原料，加入K2CO32.07g(15mmol)，在丙酮80ml中，按通法二合成。得白色固體1.56g，收率74.82％，mp 241℃(dec)。
元素分析C23H24N2O·2HCl·H2O(理論值％C 66.19，H 6.24，N 6.71；實驗值％C 66.58，H 6.29，N 6.57)IR(KCl)ν2900，1700，1630，1600cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.57(m，8H，哌嗪-H)，4.48(s，2H，PhCH2)，5.33(s，2H，NCH2CO)，7.46-8.14(m，12H，ArH)。
MSm/z 344(M+)，234，189。
實施例8IV-8 N1-芐基-N4-(對甲氧基苯甲酰甲基)哌嗪鹽酸鹽以N-芐基哌 7g(5mmol)和對甲氧基溴代苯乙酮1.50g(6mmol，Aldrich)，K2CO32.28g(16.5mmol)，丙酮80ml，按通法二合成。得白色固體1.88g，收率70％，mp 228-230℃。
元素分析C20H24N2O2·2HCl·2H2O(理論值％C 55.43，H 6.93，N6.47；實驗值％C55.12，H 6.90，N 6.34)IR(KCl)ν2900，1700，1630，1600cm-1。
MSm/z 308(M+)實施例9IV-9 N1-芐基-N4-(對硝基苯甲酰甲基)哌嗪鹽酸鹽以N-芐基哌嗪鹽酸鹽1.50g(6mmol)和對硝基溴代苯乙酮1.75g(7.2mmol)，K2CO32.48g(18mmol)，丙酮80ml，按通法二合成。得白色固體1.18g，收率70％，mp236-238℃。
元素分析C19H21N3O3·2HCl·1/2H2O(理論值％C 54.16，H 5.70，N 9.98；實驗值％C54.23，H 5.56，N 9.90)IR(KCl)ν2900，1710，1640，1600cm-1。
MSm/z 339(M+)實施例10IV-10 N1-對甲氧基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽將N-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽1.40(5.1mmol)和對甲氧基芐氯1.36g(8.7mmol)，K2CO32.11g(15.3mmol)，丙酮80ml，按通法二合成，得白色固體1.2g，收率70％，mp222-224℃。
元素分析C20H24N2O2·2HCl·1/2H2O(理論值％C 59.12，H 6.70，N 6.89；實驗值％C59.47，H 6.78，N 7.19)IR(KCl)ν2900，1710，1640，1600cm-1。
MSm/z 324(M+)實施例11IV-11 N1-(β-吡啶甲基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽將N-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽1g(3.6mmol)，3-氯甲基吡啶鹽酸鹽0.71g(4.3mmol)和無水K2CO32.2g(16mmol)在DMF 15ml中，按通法二合成，用乙醇重結(jié)晶，得1g，收率65.79％，mp 225-6℃。
元素分析C18H21N3O·3HCl·H2O(理論值％C 51.17，H 6.20，N 9.95；實驗值％C50.75，H 6.16，N 10.14)IR(KCl)ν3400，2890，1690，1630，1590cm-11HNMR(DMSO-d6)δ3.33-3.54(m，8H，哌嗪-H)，4.33(s，2H，CH2N)，5.00(s，2H，COCH2N)，7.46-8.96(m，9H，ArH，吡啶-H)。
MSm/z 295(M+)，191。
實施例12IV-12 N1-對氨基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽該化合物具有上述結(jié)構(gòu)通式，其中R1為H，R2為H；X為C＝O；Ar1為對氨基苯基，Ar2為苯基；n＝m＝1；用N-對硝基芐基哌嗪鹽酸鹽10g(34mmol)和氯化苯乙酮5.80g(37mmol)，無水K2CO316.5g(119mmol)按通法二，制備N1-對硝基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽，淡黃色固體(A)重10.51g，收率75％，mp236-8℃。
將還原鐵粉6.5g(116mmol)置于5％NH4Cl溶液110ml中，保持內(nèi)溫95℃，攪拌40分鐘。降溫至50℃，加入(A，15.76mmol)和水20ml，于內(nèi)溫50℃，攪拌反應(yīng)5小時，冷至室溫，用固體K2CO3調(diào)pH＝9，加入CHCl3100ml，攪拌30分鐘后過濾，濾渣用CHCl350ml和水50ml洗，合并濾液和洗液，分出CHCl3層，水層用CHCl3(50ml×2)萃取，合并有機層，飽和NaCl液30ml洗，MgSO4干燥，過濾，蒸干溶劑，用異丙醇溶解，加HCl/C2H5OH調(diào)PH＝3，有固體析出，過濾。粗品用乙醇重結(jié)晶得固體4.5g，收率68％，mp194-6℃(dec)。含量(HPLC)99.70％。
元素分析C19H23N3O·3HCl(理論值％C 52.24，H 6.46，N 9.58；實驗值％C 52.10，H 6.59，N 9.72)IR(KCl)ν3400，2800，1690，1615，1590，1510cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.58(m，8H，哌嗪-H)，4.45(s，2H，PhCH2N)，5.25(s，2H，COCH2N)，7.40-8.05(m，10H，ArH)。
MSm/z 309(M+)，204。
實施例13IV-13 N1-對氨基芐基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪鹽酸鹽用N-對硝基芐基哌嗪鹽酸鹽7.73g(26.3mmol)和2-溴苯丙酮5.94ml(39mmol)，無水K2CO312.7g(92mol)按通法二合成，粗品用80％乙醇重結(jié)晶，得N1-對硝基芐基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪鹽酸鹽淡黃色固體，7.85g，收率70％，mp256-8℃。用還原鐵粉，按實施例12，還原硝基得到相應(yīng)氨基化合物，，收率65％，mp244-246℃(dec)。元素分析C20H25N3O·3HCl·2H2O(理論值％C 51.24，H 6.88，N 8.96；實驗值％C 51.33，H 6.84，N 9.14)1HNMR(DMSO-d6)δ1.42(d，3H，CHCH3)，3.39(m，8H，哌嗪-H)，4.45(s，2H，PhCH2N)，5.10(m，1H，COCHN)，7.40-8.05(m，10H，ArH)。MSm/z 323(M+)。
實施例14IV-14 N1-苯乙基-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽將N-苯乙基哌嗪鹽酸鹽0.8g(3.04mmol)，氯化苯乙酮0.56g(3.65mmol)，KHCO30.97g(9.7mmol)和十六烷基三甲基溴化胺(CTAB)35mg(0.09mmol)，在水5ml和CHCl318ml的混合液中進行相轉(zhuǎn)移烴化反應(yīng)，按通法二進行后處理得到白色的固體0.73g，收率60.33％，mp 238-240℃。
元素分析C20H24N2O·2HCl·H2O(理論值％C 60.15，H 7.07，N 7.02；實驗值％C59.94，H 7.50，N 6.81)IR(KCl)ν2980，1690，1630，1590，1570cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.07(m，4H，PhCH2CH2N)，3.60(m，8H，哌嗪-H)，5.16(s，2H，NCH2-CO)，7.26-8.02(m，10H，ArH)。
MSm/z 308(M+)，218，204。
實施例15IV-15 N1-(2’，5’-二甲氧基芐基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽將N-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽1.5g(5mmol)，1，4-二甲氧基芐氯1.5g(8mmol)，KHCO31.73g(17mmol)和CTAB 60mg(0.02mmol)，在水5ml和苯20ml的混合液中進行相轉(zhuǎn)移烴化反應(yīng)，按通法二進行后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率60.33％，mp238-240℃。
元素分析C21H26N2O3·2HCl·1/2H2O(理論值％C 57.8，H 6.71，N 6.33；實驗值％C57.54，H 6.71，N 6.33)MSm/z 354(M+)實施例16IV-16 N1-芐基-N4-(對氨基苯甲酰甲基)哌嗪鹽酸鹽將N1-芐基-N4-(對硝基苯甲酰甲基)哌嗪鹽酸鹽(IV-9)(2mmol)，用還原鐵粉，按實施例12，還原硝基得到相應(yīng)氨基化合物，，收率60％，mp286-288℃。
元素分析C19H23N3O·3HCl·2H2O(理論值％C 49.35，H 6.54，N 9.09；實驗值％C49.44，H 6.61，N 9.13)MSm/z 309(M+)實施例17IV-17 N1-芐基-N4-苯甲酰乙基哌嗪鹽酸鹽將N-芐基哌嗪鹽酸鹽4.93g(20mmol)，β-氯苯丙酮4g(24mmol)，KOH 3.6g(64mmol)和CTAB 0.23g(0.6mmol)，置于水20ml和CHCl340ml的混合液中進行相轉(zhuǎn)移烴化反應(yīng)，按通法二后處理，得到目標(biāo)化合物5.49g，收率72％，mp230-232℃。
元素分析C20H24N2O·2HCl(理論值％C 62.99，H 6.87，N 7.35；實驗值％C 62.97，H6.93，N 7.31)
IR(KCl)ν2980，1675，1600，1580cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.37-3.41(m，4H，NCH2CH2CO)，3.55(m，8H，哌嗪-H)，4.05(s，2H，PhCH2N)，7.43-7.95(m，10H，ArH)。
MSm/z 308(M+)，204。
實施例18IV-18 N1-對硝基芐基-N4-[(4’-乙酰胺基)苯甲酰甲基]哌嗪鹽酸鹽用N-對硝基芐基哌嗪鹽酸鹽2.94g(10mmol)和1-氯-(4’-乙酰胺基)苯乙酮2.37g(12mmol)，無水K2CO34.83g(35mmol)，按通法二合成，收率74％，mp228-230℃。
元素分析C21H24N4O4·2HCl·3/2H2O(理論值％C 50.81，H 5.89，N 11.35；實驗值％C50.65，H 5.68，N 11.54)MSm/z 396(M+)實施例19IV-19 N1-(3’，4’-亞甲二氧基芐基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽將N-(3，4-二甲二氧芐基)哌嗪3g(13.62mmol，Aldrich)，氯化苯乙酮2.32g(14.98mmol)和無水K2CO32.82g(20.43mmol)按通法二制備，得白色固體3.90g，收率68％，mp240-241℃。
元素分析C20H22N2O3·2HCl·1/2H2O(理論值％C 57.15，H 6.00，N 6.67；實驗值％C57.59，H 5.87，N 6.39)IR(KCl)ν2940，1700，1600，1580，1500cm-1MSm/z 338(M+)，233，135。
實施例20IV-20 N1-對氟芐基-N4-(對氯苯甲酰甲基)哌嗪鹽酸鹽以N-對氯芐基哌嗪鹽酸鹽2g(7.5mmol)，2-溴-對氯苯乙酮2.1g(9mmol)，KOH1.34g(24mmol)和CTAB 85mg(0.22mmol)在水10ml和CHCl320ml的混合液中，進行相轉(zhuǎn)移烴基化反應(yīng)，按通法二處理得產(chǎn)物1.8g，得率54.87％，mp246-248℃(dec)。
元素分析C19H20FClN2O·2HCl·H2O(理論值％C 52.13，H 5.52，N 6.40；實驗值％C52.50，H 5.12，N 6.07)IR(KCl)ν2900，1700，1590，1510cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.64(m，8H，哌嗪-H)，4.45(s，2H，PhCH2)，5.12(br，2H，NCH2CO)，7.29-8.03(m，8H，ArH)。
MSm/z 346(M+)，208。
實施例21IV-21 N1-對乙酰胺基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽將N-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽1.5g(5mmol)，對乙酰胺基氯芐1.1g(6mmol)，K2CO33.2g(24mmol)在丙酮60ml中，按通法二處理，得率65％，mp238-240℃。元素分析C21H25N3O2·2HCl·1/2H2O(理論值％C 58.20，H 6.51，N 9.70；實驗值％C 57.81，H 6.44，N 9.45)MSm/z 351(M+)實施例22IV-22 N1-(3-羥基苯丙基)-N4-(對甲氧基苯甲酰甲基)哌嗪鹽酸鹽將3-羥基苯丙基哌嗪鹽酸鹽1.5g(6.75mmol)，2-溴-對甲氧基苯乙酮1.7g(7.4mmol)，K2CO33.3g(24mmol)在丙酮60ml中，按通法二處理得IV-22，得率54％，mp240-243℃。
元素分析C22H28N2O3·2HCl(理論值％C 59.86，H 6.85，N 6.35；實驗值％C 60.21，H7.03，N 6.31)IR(KCl)ν2900，1700，1590，1510cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)δ3.69(m，8H，哌嗪-H)，3.82(3H，OCH3)，5.10(s，1H，PhCH)，7.10-7.13(d，4H，ArH)，7.17-7.23(m，5H，ArH)。
MSm/z 368(M+)。
實施例23IV-23 N1-(2’-甲氧基-5’-硝基芐基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽將N-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽1.7g(6.1mmol)，2-甲氧基-4-硝基溴芐1.5g(6.1mmol)，K2CO32.7g(19.5mmol)在丙酮40ml中，按通法二處理得1.80g，得率60％。
元素分析C20H23N3O4·2HCl(理論值％C 49.28，H 6.20，N 8.62；實驗值％C 49.02，H5.93，N 8.76)MSm/z 368(M+)。
實施例24IV-24 N1-(1-對氟苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽將N-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽1.39g(5mmol)，α-氯-4’-氟苯乙基0.95g(6mmol)，K2CO32.42g(17.5mmol)在丙酮40ml中，按通法二處理得1.25g，得率61％。
元素分析C20H23FN2O·2HCl·1/2H2O(理論值％C 58.83，H 6.42，N 6.86；實驗值％C58.70，H 6.53，N 6.66)MSm/z 326(M+)。
實施例25IV-25 N1-間甲氧基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽將間甲氧基氯芐0.5g(2.15mmol)，N-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽0.6g(2.15mmol)，K2CO31.04g(7.52mmol)在丙酮30ml中，按通法二處理，得0.46g產(chǎn)物，得率54％。
元素分析C20H24N2O2·2HCl(理論值％C 60.45，H 6.66，N 7.05；實驗值％C 60.22，H6.43，N 7.26)MSm/z 324(M+)。
實施例26IV-26 N1-(2’-苯磺酰甲基)芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽將2’-苯磺酰甲基溴芐0.5g(1.54mmol)，N-苯甲酰甲基哌嗪0.32g(1.54mmol)，K2CO30.74g(5.38mmol)在丙酮40ml中，按通法二處理，得0.4g產(chǎn)物，得率50％。
元素分析C26H28N2O3S·2HCl(理論值％C 59.88，H 5.80，N 5.37；實驗值％C 60.02，H5.98，N 5.46)MSm/z 448(M+)。
實施例27IV-27 N1-(1-對硝基苯基乙基)-N4-(對甲基苯甲酰甲基)哌嗪鹽酸鹽將N-(1-對硝基苯基乙基)哌嗪4g(13mmol)，α-溴-4’-甲基苯乙酮3.32g(15.57mmol)，K2CO36.28g(45.42mmol)在DMF150ml中，按通法二處理，得3.77g產(chǎn)物，得率65.8％。
元素分析C21H25N3O3·2HCl(理論值％C 57.27，H 6.18，N 10.42；實驗值％C 57.02，H 5.98，N 10.26)MSm/z 369(M+)。
實施例28IV-28 N1-芐基-N4-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰甲基)哌嗪鹽酸鹽將N-芐基哌嗪鹽酸鹽2g(9.4mmol)，1-溴-(5’-氯-6’甲氧基-2’萘乙酮)3.54g(11.3mmol)，K2CO34.55g(33mmol)在丙酮120ml中，按通法二處理，得2.85g產(chǎn)物，收率63％。
元素分析C24H25ClN2O2·2HCl(理論值％C 59.83，H 5.65，N 5.81；實驗值％C 59.95，H 5.70，N 5.51)MSm/z 408(M+)。
實施例29IV-29 N1-芐基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰)乙基]哌嗪鹽酸鹽將N-芐基哌嗪鹽酸鹽1.5g(7.05mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮2.8g(8.5mmol)，三乙胺2.38g(23.5mmol)在苯150ml中，按通法二后處理，得產(chǎn)物2.14g，收率60％。mp252-253℃(dec)。
元素分析C25H27N2O2Cl·2HCl·H2O(理論值％C 59.46，H 5.49，N 5.55；實驗值％C59.60，H 5.81，N 5.44)1HNMR(DMSO-d6)MSm/z 423(M+H)+，307，289，219，203，177。
實施例30IV-30 N1-(3’，4-亞甲二氧基芐基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪鹽酸鹽將N-(3’，4-亞甲二氧基)芐基哌嗪鹽酸鹽1g(4.5mmol)，2-氯-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮1.54g(5.4mmol)，K2CO31.57g(11.25mmol)在DMF 20ml中，按通法二處理，得產(chǎn)物0.62g，收率70％。mp 230-232℃。
元素分析C26H27ClN2O4·2HCl(理論值％C 57.84，H 5.04，N 5.19；實驗值％C 57.63，H 5.37，N 5.44)MSm/z 466(M+)。
實施例31IV-31 N1-對甲氧基芐基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪鹽酸鹽將N-對甲氧基芐基哌嗪鹽酸鹽0.35g(1.3mmol)，2-氯-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮0.44g(1.57mmol)，K2CO30.65g(4.6mmol)在DMF 20ml中，按通法二處理，得產(chǎn)物0.4g，收率57％。mp 222-224℃。
元素分析C26H29ClN2O3·2HCl·H2O(理論值％C 59.38，H 5.94，N 5.33；實驗值％C59.10，H 5.66，N 5.39)MSm/z 452(M+)。
實施例32IV-32 N1-對硝基芐基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪鹽酸鹽將N-對硝基芐基哌嗪鹽酸鹽2.94g(10mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮3.93g(12mmol)，K2CO34.83g(35mmol)在DMF 50ml中，按通法二處理，得產(chǎn)物3.51g，收率65％。
元素分析C25H26ClN3O4·2HCl(理論值％C 55.52，H 5.22，N 7.77；實驗值％C 55.42，H 5.46，N 7.59)MSm/z 467(M+)。
實施例33IV-33 N1-對氨基芐基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪鹽酸鹽將還原鐵粉0.36g(6.47mmol)置于5％NH4Cl溶液8.5ml中，攪拌40分鐘后加入N1-對硝基芐基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪(IV-32)0.5g(0.92mmol)，和水10ml，攪拌反應(yīng)5小時，按實施例12方法處理后得目標(biāo)產(chǎn)物0.27g，收率60％，mp206-8℃。
元素分析C25H28ClN3O2·2HCl(理論值％C 58.77，H 5.91，N 8.23；實驗值％C 59.01，H 5.96，N 8.39)MSm/z 437(M+)，406，218。
實施例34IV-34 N1-(3’，4’，5’-三甲氧基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪鹽酸鹽取N-3’，4’，5’-三甲氧基芐基哌嗪鹽酸鹽0.9g(2.7mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮1.05g(3.2mmol)，K2CO31.3g(9.5mmol)在DMF 25ml中，按通法二處理，得產(chǎn)物1.15g，收率72.7％。mp 219-222℃。
元素分析C28H33ClN2O5·2HCl(理論值％C 57.39，H 6.04，N 4.80；實驗值％C 57.10，H 5.99，N4.73)MSm/z 512(M+)。
實施例35IV-35 N1-(2-苯丙烯基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪鹽酸鹽取N-2-苯丙烯基哌嗪鹽酸鹽2.75g(10mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮3.93g(12mmol)，K2CO32.76g(20mmol)在CHCl350ml中，按通法二處理，得目標(biāo)產(chǎn)物3.65g，收率70％。
元素分析C27H29ClN2O2·2HCl(理論值％C 62.13，H 5.99，N 5.37；實驗值％C 62.10，H 5.98，N 5.33)MSm/z 449(M+H)+。
實施例36IV-36 N1-間氯苯基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪鹽酸鹽取N-間氯苯基哌嗪鹽酸鹽1.35g(5mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮1.96g(6mmol)，K2CO32.42g(17.5mmol)在DMF 40ml中，按通法二處理，得目標(biāo)產(chǎn)物1.65g，收率64％。
元素分析C24H24Cl2N2O2·2HCl(理論值％C 55.83，H 5.08，N 5.43；實驗值％C 55.60，H 5.28，N 5.33)MSm/z 444(M+H)+，212，153。
實施例37IV-37 N1-(1-苯乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽N-1-苯乙基哌嗪鹽酸鹽2g(8.8mmol)，氯化苯乙酮1.67g(11mmol)和三乙胺2.22g(22mmol)在80ml苯溶液中按通法二合成，得白色固體2.3g，收率67.5％，mp 242℃(dec)。
元素分析C20H24N2O·2HCl(理論值％C 62.99，H 6.82，N 7.35；實驗值％C 62.43，H6.88，N 6.91)。
MSm/z 308(M+)實施例38IV-38 N1-(1R-苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽(1)N-(1R-苯基乙基)哌嗪鹽酸鹽合成在氯乙酸94.5g的8N NaOH 125ml中，滴加(R)-苯乙胺32.2ml，70℃反應(yīng)10小時后，回流下滴加BaCl265g的水溶液200ml，回流反應(yīng)1小時，冷卻至室溫。將濾出的固體置于400ml水中，再加入5N H2SO4100ml，回流反應(yīng)1小時后，過濾，水洗。濾液減壓蒸干，得N，N-二乙酸-α(R)-苯乙胺粘稠狀產(chǎn)物，直接用于下步反應(yīng)。
將上步反應(yīng)產(chǎn)物(A)，甲酰胺80ml和二甲苯80ml，回流分水反應(yīng)8小時后，乙酸乙酯100ml×2提取反應(yīng)物，有機層經(jīng)水洗，減壓濃縮析出的白色晶體為N-α(R)-苯乙基-3，5-二羰基哌嗪。上二步反應(yīng)收率72％。
N-α(R)-苯乙基-3，5-二羰基哌嗪10.9g(50mmol)，LiAlH44.75g(125mmol)在THF150ml中，回流反應(yīng)2小時后，冷卻下，慢慢加入Na2SO46g，攪拌1小時，過濾，乙酸乙酯洗，濾液用HCl/C2H5OH調(diào)pH＝2，析出固體，過濾，乙醇重結(jié)晶得N-(1R-苯乙基)哌嗪鹽酸鹽產(chǎn)物，收率85％。[α]20D+22.40°(c＝1，MeOH)。MSm/z 190(M+)(2)N1-(1R-苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽合成N-(1R-苯乙基哌嗪鹽酸鹽)0.26g(10mmol)，氯化苯乙酮0.232g(15mmol)和K2CO30.414g(30mmol)在丙酮溶液中按通法二合成，得白色固體0.28g。mp230-232℃。[α]20D+21.97°(c＝1，MeOH)。
元素分析C20H24N2O·2HCl·H2O(理論值％C 60.28，H 7.09，N 7.03；實驗值％C 60.47，H 6.82，N 7.06)。
IR(KBr)ν3400，2940，1685，1450，760，690cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.70-1.72(d，3H，CH3)，3.37-3.55(m，8H，哌嗪-H)，4.60-4.65(m，1H，NCH)，5.03(s，2H，NCH2CO)，7.48-7.97(m，10H，ArH)。
MSm/z 308(M+)，203，105。
實施例39IV-39 N1-(1S-苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪鹽酸鹽按實施例38，以(S)-苯乙胺為原料，制備N-(1S-苯基乙基)哌嗪鹽酸鹽。[α]20D-22.50°(c＝1，MeOH)。將N-(1S-苯乙基)哌嗪鹽酸鹽0.26g(10mmol)，氯化苯乙酮0.232g(15mmol)和K2CO30.414g(30mmol)在丙酮溶液中按通法二合成，得白色固體0.30g。mp236-238℃，[α]20D-22.55°(c＝1，MeOH)元素分析C20H24N2O·2HCl·H2O(理論值％C 61.54，H 6.92，N 7.18；實驗值％C 61.91，H 6.85，N 7.20)。
IR(KBr)ν3400，2950，1690，1450，760，690cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.70-1.72(d，3H，CH3)，3.37-3.55(m，8H，哌嗪-H)，4.60-4.65(m，1H，NCH)，5.03(s，2H，NCH2CO)，7.48-7.97(m，10H，ArH)。
MSm/z 308(M+)，203，105。
實施例40IV-40 N1-(1-苯基乙基)-N4-(對甲基苯甲酰甲基)哌嗪鹽酸鹽
N-1-苯基乙基哌嗪鹽酸鹽4.07g(15mmol)，1-溴-對甲基苯乙酮3g(14mmol)和K2CO36.81g(49mmol)在60mlDMF溶液中按通法二合成，得白色固體2.51g。mp230-232℃。
元素分析C21H26N2O·2HCl·1/2H2O(理論值％C 63.80，H 7.14，N 7.09；實驗值％C63.47，H 7.37，N 7.06)。
IR(KBr)ν3400，2940，1685，1450，760，690cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.70-1.72(d，3H，CH3)，3.37-3.55(m，8H，哌嗪-H)，4.60-4.65(m，1H，NCH)，5.03(s，2H，NCH2CO)，7.48-7.97(m，10H，ArH)。
MSm/z 308(M+)，203，105。
實施例41IV-41 N1-(1R-苯基乙基)-N4-(對甲基苯甲酰甲基)哌嗪鹽酸鹽將1-溴-對甲基苯乙酮0.263g(1mmol)，N-(1R-苯基乙基)哌嗪鹽酸鹽0.23g(1.1mmol)和K2CO30.414g(3mmol)在丙酮溶液中按通法二合成，得白色固體0.36g。mp231-232℃。[α]27D+15.23°(c＝1，MeOH)。
元素分析C21H26N2O·2HCl·H2O(理論值％C 61.16，H 7.09，N 6.80；實驗值％C 61.10，H 7.02，N 6.75)。
IR(KBr)ν3440，2965，1685，1435，810，710cm-1。
1HNMR(DMSO-d6+D2O)δ1.67-1.68(d，3H，CH3)，2.37(s，3H，Ar-CH3)，3.29-3.54(m，8H，哌嗪-H)，4.52-4.57(m，1H，NCH)，4.88(s，2H，NCH2CO)，7.37-7.85(m，9H，ArH)。
MSm/z 322(M+)，203，119，105。
實施例42IV-42 N1-(1S-苯基乙基)-N4-(對甲基苯甲酰甲基)哌嗪鹽酸鹽將1-溴-對甲基苯乙酮0.526g(2mmol)，N-(1S-苯基乙基)哌嗪鹽酸鹽0.46g(2.2mmol)和K2CO30.828g(6mmol)在丙酮溶液中按通法二合成，得白色固體0.7g。mp236-238℃。[α]27D-15.01°(c＝1，MeOH)。
元素分析C21H26N2O·2HCl·H2O(理論值％C 61.06，H 7.09，N 6.80；實驗值％C 61.10，H 7.21，N 6.60)。
IR(KBr)ν3440，2960，1685，1435，810，710cm-1。
1HNMR(DMSO-d6+D2O)δ1.67-1.68(d，3H，CH3)，2.37(s，3H，Ar-CH3)，3.29-3.54(m，8H，哌嗪-H)，4.52-4.57(m，1H，NCH)，4.88(s，2H，NCH2CO)，7.37-7.85(m，9H，ArH)。
MSm/z 322(M+)，203，119，105。
實施例43IV-43 N1-(1-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪鹽酸鹽將N-1-苯基乙基哌嗪鹽酸鹽0.79g(3mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮1.64g(5mmol)和K2CO31.38g(10mmol)在丙酮50ml中，按通法二合成，得白色固體1.06g，收率65％。mp231-232℃。
元素分析C26H29ClN2O2·2HCl·2H2O(理論值％C 57.20，H 6.46，N 5.13；實驗值％C57.37，H 6.37，N 5.06)。
MSm/z 437(M+)實施例44IV-44 N1-(1S-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪鹽酸鹽將N-(1S-苯基乙基)哌嗪鹽酸鹽2.63g(10mmol)，2-溴-(5’-氯-6’-甲氧基-2’)萘丙酮3.6g(11mmol)和K2CO34.83g(35mmol)在氯仿150ml中按通法二合成，得白色固體2.7g。
元素分析C26H29ClN2O2·2HCl(理論值％C 61.24，H 5.73，N 5.50；實驗值％C 61.47，H 5.47，N 5.36)。
MSm/z 437(M+)實施例45IV-45 N1-(1R-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪鹽酸鹽以N-(1R-苯基乙基)哌嗪鹽酸鹽2.63g(10mmol)為原料，按實施例44，得白色固體2.9g。
元素分析C26H29ClN2O2·2HCl(理論值％C 61.24，H 5.73，N 5.50；實驗值％C 61.31，H 5.42，N 5.41)。MSm/z 437(M+)實施例46片劑本發(fā)明的衍生物 25mg蔗糖155mg玉米淀粉65mg硬脂酸鎂5mg制備方法將活性成分與蔗糖、玉米淀粉混合，加水濕潤，攪拌均勻，干燥，粉碎過篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。每片重250mg，活性成分含量為25mg。
實施例47針劑本發(fā)明的衍生物 10mg注射用水 90mg制備方法將活性成分溶解于注射用水，混合均勻，過濾，將所獲得的溶液在無菌條件下分裝于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量為1mg/瓶。
實施例48化合物體內(nèi)鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用1、小鼠扭體法鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用采用昆明種小鼠，♀♂各半。小鼠先腹腔注射測試藥物，(20mg/kg)，對照組口服生理鹽水20ml/kg體重，30min后ip 0.7％乙酸10ml/kg，間隔5min后記錄各組小鼠在5min內(nèi)出現(xiàn)的扭體反應(yīng)次數(shù)，計算各給藥組的扭體反應(yīng)抑制率。鎮(zhèn)靜采用交電管記錄自發(fā)活動。見表2。
表2

2、小鼠熱板法鎮(zhèn)痛作用采用55℃熱板測痛儀(寧海白石電子醫(yī)藥儀器廠生產(chǎn))測試大鼠用藥前后痛閥變化?！獯笫笤囼炃坝镁凭耷?qū)⒑竽_趾擦洗干凈。各大鼠先測試二次正常痛反應(yīng)，以出現(xiàn)舔后趾為痛反應(yīng)時間，二次間間隔20-30分鐘。痛反應(yīng)穩(wěn)定的大鼠用于藥物試驗。腹腔注射給藥，劑量為20mg/kg，觀察大鼠痛反應(yīng)時間比之用藥前延長1倍以上者有鎮(zhèn)痛作用。見表3表3化合物 鎮(zhèn)痛率(％) 鎮(zhèn)痛率(％)鎮(zhèn)靜作用興奮作用(延長1倍以上) (超過60秒)IV-1210080++IV-37100100 +++IV-1090 70+++IV-1410070++IV-1970 50++++IV-2110050++++IV-4010 10±IV-2540 10+IV-2720 0 無 無3、小鼠光熱甩尾法鎮(zhèn)痛結(jié)果用8.75mm放映燈泡(12v，50w)發(fā)出光熱，照射于大鼠尾的近尾端3cm處，通過調(diào)壓變壓器調(diào)節(jié)光熱強度，使痛反應(yīng)(甩尾離開光源)時間在3-5s之間。大鼠先預(yù)測2-3次，各次痛反應(yīng)時間穩(wěn)定者用于藥物鎮(zhèn)痛作用測試。大鼠分別口服測試藥物20mg/kg，測定藥物作用高峰時(給藥后30-45min)甩尾反應(yīng)時間延長1倍以上的大鼠數(shù)，計算其鎮(zhèn)痛％率。見表4。鎮(zhèn)痛結(jié)果分析見表5。
表4化合物 給藥前痛閾 給藥后痛閾 痛閾延長 痛閾延長 P值(秒)(秒)(秒) (％)IV-12 7.8410.05 2.21 34％ 0.005IV-37 8.4310.54 2.11 25％ 0.101IV-10 8.058.810.76 9.4％ 0.173IV-14 7.7 10.62 2.92 37.9％0.005IV-19 8.048.580.54 6.7％ 0.366IV-21 7.639.722.09 28％ 0.001IV-40 7.3 7.880.58 8％ 0.183IV-25 7.498.370.88 12％ 0.096IV-27 8.589.370.79 9.2％ 0.233表5

研究表明IV-12、IV-14及IV-21在小鼠三種致痛模型上，均顯示很強的鎮(zhèn)痛活性、且有較大的鎮(zhèn)靜作用。上述化合物具有深入研究的價值。
實施例49IV-12的鎮(zhèn)痛藥理研究一、鎮(zhèn)痛作用藥效學(xué)研究用二種動物(小鼠及大鼠)及四種測痛模型[ip 0.7乙酸致痛，sc 5％甲醛致痛，熱板(55℃)致痛，光熱致痛]測試結(jié)果證實，灌服IV-12有明顯止痛作用，稍弱于嗎啡及強痛定，但比阿司匹林及必理通(對乙酰氨基酚)的鎮(zhèn)痛作用明顯強，它們的ED50劑量見表6。
表6化合物動物測痛方法 鎮(zhèn)痛ED50(mg/kg p.o.)IV-12 小鼠乙酸致痛扭體反應(yīng) 13.2阿司匹林 348.0必理通 132.3嗎啡 6.8IV-12 小鼠55℃熱板致痛 20.6強痛定 13.1嗎啡 7.7IV-12 大鼠5％甲醛腳趾皮下注射102.0阿司匹林 2306.0IV-12 大鼠55℃熱板致痛 52.4阿司匹林 843.0必理通 4320.0嗎啡 107.1IV-12 光熱甩尾 161.9阿司匹林 ＞5000
必理通 ＞5000嗎啡 23.3二、IV-12的鎮(zhèn)痛機理研究1、小鼠腦μ型阿片受體結(jié)合試驗表明，IV-12對3H-DAGO(μ受體特異激動劑)的競爭結(jié)合作用很弱，Ki為2.5×10-5M而嗎啡則顯示很強的競爭結(jié)合作用，Ki為1.8×10-9M。(見

圖1)。
2、大鼠海馬錐體細胞電生理研究表明，IV-12是一種作用于NMDA受體多胺作用位點的拮抗劑。它具有選擇性強、作用位點單一等優(yōu)點。
(1)IV-12可逆地抑制100μM NMDA誘發(fā)的電流反應(yīng)，IC50為1.112+1.0μM，Hill系數(shù)1.12。IV-12對電壓門控性通道以及AMPA和KA誘發(fā)的電流反應(yīng)無影響，提示IV-12選擇地抑制NMDA受體。
(2)單獨灌流200μM IV-12對細胞的靜息膜電流無影響，提示IV-12不具有內(nèi)在激動劑活性。IV-12重復(fù)給藥未見有耐受現(xiàn)象。另一方面，IV-12不影響NMDA誘發(fā)電流反應(yīng)的EC50值，表明IV-12是NMDA受體的非競爭性拮抗劑。
(3)比較IV-12給藥前后NMDA電流的變化發(fā)現(xiàn)IV-12對NMDA峰電流的抑制作用較強，對穩(wěn)態(tài)電流的抑制較弱。受體動力學(xué)分析表明IV-12在抑制NMDA峰電流的同時加快電流的失敏。用NMDA雙脈沖給藥法研究IV-12對NMDA受體從失敏狀態(tài)的恢復(fù)過程，未見有明顯作用。
(4)IV-12的拮抗作用不依賴膜電位，不依賴激動劑等特征表明它不作用于NMDA受體通道內(nèi)部的Mg2+位點和非競爭性拮抗劑作用位點。改變外液的甘氨酸濃度和pH值，在外液中添加Zn2+和氧化還原劑DTT，IV-12抑制作用的IC50沒有變化。這些結(jié)果提示IV-12不作用于NMDA受體的甘氨酸、H+、Zn2+和氧化還原點。
(5)精胺可降低IV-12對NMDA受體的抑制強度。200μM精胺可使IV-12對NMDA誘發(fā)電流反應(yīng)的抑制曲線向右平移，表明IV-12作用于NMDA受體的多胺位點。
3、NMDA受體同位素標(biāo)記結(jié)合試驗研究表明，IV-12在0.1uM，1uM，10uM三個濃度對NMDA受體的谷氨酸結(jié)合位點、離子通道位點及甘氨酸結(jié)合位點不顯示拮抗活性。三、IV-12作用類型研究大鼠灌服IV-12 60mg/kg后，對皮下注射7％啤酒酵母3ml/kg的發(fā)熱作用無退熱作用；小鼠灌服IV-12 15或30mg/kg后，對二甲苯的致腫脹無抑制作用；小鼠灌服IV-1215或30mg/kg劑量后外觀安靜，明顯抑制自發(fā)活動。
實驗結(jié)果提示IV-12不具有解熱和抗炎作用，但明顯中樞抑制作用。四、IV-12藥物依賴性作用用小鼠催促跳躍、大鼠催促戒斷模型評價IV-12身體依賴性；用小鼠條件性位置偏愛、大鼠藥物辨別模型評價IV-12的精神依賴性。IV-12對大、小鼠的催促戒斷出現(xiàn)戒斷反應(yīng)，但較嗎啡弱；對大鼠自然戒斷模型中，大鼠的體重不但沒有下降，反而有增加的趨勢，但沒有出現(xiàn)戒斷反應(yīng)指征；IV-12能使小鼠產(chǎn)生位置偏效應(yīng)，但在大鼠藥物辨別試驗中沒有表現(xiàn)出辨別效應(yīng)。
綜合結(jié)果說明SIPI不產(chǎn)生身體依賴性，其精神依賴性潛力很低，只有在較靈敏的試驗?zāi)Ｐ椭胁拍茱@示出。實驗結(jié)果如下1、小鼠催促跳躍試驗小鼠64只分為4組，分別為嗎啡、IV-12-1、IV-12-2和生理鹽水(NS)組。每組16只，♀♂各半，采用劑量遞增法給藥七天，每天給藥三次，第七天給藥后3小時用2mg/kg納洛酮催促，記錄小鼠的跳躍次數(shù)，并計算出跳躍的發(fā)生率。結(jié)果見表7。
表7組別 動物數(shù)(n)跳躍次數(shù)(IV±SD)跳躍發(fā)生率(％)生理鹽水 16 0±00嗎啡 16 68±43*87.5*IV-12-1 16 9±18#43.8*##IV-12-2 16 33±40*#62.5*●*P＜0.01，與生理鹽水比較；*#P＜0.001，##P＜0.05，與嗎啡組比較2、大鼠催促戒斷試驗大鼠48只，分為4組，分別為嗎啡、IV-12-1、IV-12-2和生理鹽水(NS)組。每組12只，♀♂各半，采用劑量遞增法給藥14天，每天給藥三次，第15天腹腔注射納洛酮4.0mg/kg催促，觀察戒斷癥狀，并測量腹腔注射納洛酮后30、60和120分鐘時的體重。結(jié)果見表8。
表8藥物 大鼠數(shù) 戒斷癥狀分 體重下降百分率(IV±SD)(IV±SD) 30min 60min 120min生理鹽水 12 0.0±0.0 -0.7±1.6 -1.0±0.3 -1.5±0.6嗎啡 12 9.2±2.8*-5.1±0.7*-5.9±1.0*-7.0±0.7*低劑量組 12 4.7±3.9*#-1.8±1.4**#-2.6±1.5*#-3.1±1.5*#高劑量組 12 5.3±2.1*#-3.1±1.3*#-3.9±1.4*#-4.2±1.5*#●*P＜0.01，**P＜0.05，與生理鹽水組比；#P＜0.01，與嗎啡組比3、大鼠自然戒斷試驗大鼠96只，隨機分為4組，分別為嗎啡、IV-12-1、IV-12-2和溫開水(陰性對照)組。每組24只，♀♂各半，采用灌胃給藥(i.g.)，每日2次，連續(xù)稱量7天，然后各時間點的體重與停藥前1天相應(yīng)時間點的體重進行比較(見表9、10)。
表9性停止給藥后不同時間(h)別 18 42 66 90 114 138162雄 0.97±0.04 0.91±0.03 0.90±0.03 0.94±0.03 0.97±0.03 0.99±0.04 1.01±0.04嗎啡組雌 0.98±0.03 0.92±0.02 0.91±0.02 0.94±0.02 0.97±0.03 1.00±0.03 1.01±0.03IV-12 雄 1.01±0.03 1.02±0.03 1.04±0.04 1.06±0.05 1.08±0.05 1.11±0.06 1.12±0.0975mg/kg 雌 1.01±0.03 1.02±0.05 1.03±0.04 1.04±0.06 1.06±0.06 1.08±0.06 1.08±0.07IV-12 雄 0.99±0.04 1.00±0.04 1.00±0.05 1.00±0.04 1.01±0.04 1.03±0.06 1.04±0.08100mg/kg 雌 1.01±0.04 1.01±0.05 1.01±0.06 1.02±0.06 1.02±0.07 1.04±0.07 1.04±0.07表10

從表9、10結(jié)果看出，嗎啡組動物在停藥后，其體重明顯下降，下降最多時，約10％，80-90小時開始恢復(fù)，130-140小時以后基本恢復(fù)到停藥前1天的水平；IV-12的兩個劑量組以溫開水組(陰性對照)停藥后，大鼠體重均未下降，相反的它們體重均呈增加趨勢，沒有出現(xiàn)戒斷反應(yīng)指征。4、小鼠條件性位置偏愛試驗小鼠30只，♀♂各半，體重19-24g，分成3組，每組10只，分別為IV-12-1、IV-12-2組和NS組，其劑量分別為1、5mg/kg和等容量生理鹽水。每組一半小鼠上午s.c.給藥30分鐘后放入白盒(伴藥盒)訓(xùn)練30分鐘，下午s.c.生理鹽水，30分鐘后放入黑盒(非伴藥盒)訓(xùn)練30分鐘；另一半小鼠上午給征求，下午給藥，其它步驟同前。每天兩個訓(xùn)練期至少間隔6小時。連續(xù)訓(xùn)練6天，第7天測試在黑白盒中停留時間。結(jié)果見表11。
表11組別 動物數(shù)伴藥盒停留時間(s)NS組 10428.9±79.2IV-12 1mg/kg 10496.4±73.4*IV-12 5mg/kg 10452.8±119.5*P＜0.05，與NS組比較5、大鼠條件性位置偏愛試驗采用條件性位置偏愛裝置(美國Med Associates Inc.)，實驗過程中的記錄由計算機自動完成，數(shù)據(jù)以IV±SD表示，數(shù)據(jù)之間的比較采用成組t檢驗。
大鼠按體重隨機分組，每組12只，分別為陽性對照組、嗎啡組和IV-12三個劑量組，陰性對照組(SN)。試驗分為適應(yīng)期、訓(xùn)練期和測試期。適應(yīng)期將黑盒與灰盒之間、白盒與灰盒之間的門打開，將大鼠由灰盒放入，讓其在訓(xùn)練箱內(nèi)自由15活動分鐘，4連續(xù)天。訓(xùn)練期以白盒為伴藥盒，黑盒為非伴藥盒，訓(xùn)練周期10天，第1天伴藥盒訓(xùn)練，第2天非伴藥盒訓(xùn)練，第3天伴藥盒訓(xùn)練，第4天非伴藥盒訓(xùn)練，以此類推。進行伴藥盒訓(xùn)練時，大鼠i.g.藥物物15分鐘后放入白盒30分鐘。進行非伴藥盒訓(xùn)練時，大鼠i.g.蒸餾水15分鐘后放入黑盒內(nèi)30分鐘。測試期第11天將大鼠放入隔門打開的訓(xùn)練箱內(nèi)，測定15分鐘內(nèi)大鼠在各盒內(nèi)停留時間及進入次數(shù)，并計算出在白盒停留時間占黑白盒停留總時間的百分率。
表12*P＜0.01，與對照組比較

6、大鼠藥物辨別試驗藥物辨別試驗用中國藥物依賴性研究所研制的大鼠辨別試驗自動控制系統(tǒng)進行，采用代謝物強化方法以固定比率(FR10)程序訓(xùn)練大鼠。IV-12分別用0.1，1mg/kg進行藥物辨別訓(xùn)練，在固定比率(FR)為1時，經(jīng)6周辨別訓(xùn)練也不能形成穩(wěn)定的辨別行為。嗎啡組(4mg/kg)8只大鼠經(jīng)過5周訓(xùn)練均形成穩(wěn)定的辨別行為(FR10)。用0.1和1.0mg/kg劑量的IV-12對用嗎啡形成穩(wěn)定的辨別的大鼠進行替代，結(jié)果所用的劑量都不能替代嗎啡的辨別效應(yīng)。這表明在本試驗所用劑量和訓(xùn)練時間內(nèi)，IV-12沒有產(chǎn)生明顯的辨別效應(yīng)。五、急性毒性用Bliss法統(tǒng)計，小鼠單次灌服IV-12的LD50為309mg/kg。大鼠單次灌服IV-12的LD50為414mg/kg。六、細菌回復(fù)突變試驗菌種鼠沙門氏菌組氨酸營養(yǎng)缺陷突變株TA97，TA98，TA100和TA102。
結(jié)果實驗包括-S9和+S9兩個部分，在無S9測試系統(tǒng)中TA98和加S9測試系統(tǒng)中TA975000μg/皿有抑菌作用。其它劑量對所有菌株均無抑菌作用，生長背景良好。所有測試劑量無論在無S9或加S9實驗系統(tǒng)中，均未引起任何菌落回變數(shù)明顯增加，Ames試驗陰性。
上述結(jié)果表明，IV-12具有明顯鎮(zhèn)痛作用，口服吸收較好，鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，遠強于目前臨床廣泛應(yīng)用的必理通。IV-12具有明顯的中樞抑制活性，而不具有解熱和抗炎作用。IV-12與嗎啡μ受體無明顯親和力，而對興奮性氨基酸NMDA受體有較強的抑制作用，表明IV-12是一種作用于中樞的新型非成癮鎮(zhèn)痛劑。IV-12藥物依賴性潛力很低Ames試驗陰性，治療指數(shù)較大，值得作為一類新型鎮(zhèn)痛劑開發(fā)研究。NMDA受體拮抗劑作為新一代鎮(zhèn)痛藥是目前國際鎮(zhèn)痛藥物研究領(lǐng)域的熱點和重要方向。
權(quán)利要求
1.芳烷酮哌嗪衍生物，其特征在于，該衍生物為具有以下結(jié)構(gòu)通式化合物的游離堿或鹽 其中Ar1，Ar2代表 R1，R2，R3代表氫、C1-C3的烷基、C5，或C6的脂肪環(huán)、苯及取代苯基、羥基、甲、乙氧基、氨基及取代氨基、鹵素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈中的一種；Y代表C，N，O；Z代表含C、S、N、O的五或六圓環(huán)；n，m＝0，1，2，3；所述及的鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽或甲磺酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述及的鹽為鹽酸鹽或溴氫酸鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述及的鹽含0.5-3分子的結(jié)晶水。
4.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于，R1，R2，R3為氫、C1-C3的烷基、羥基、甲、乙氧基、氨基及取代氨基、鹵素或硝基中的一種。
5如權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述及的化合物包括IV-1 N1-芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-2 N1-對氯芐基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、IV-3 N1-芐基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、IV-4 N1-對硝基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-5 N1-[(1-苯基)乙酸乙酯基]]-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-6 N1-芐基-N4-(對氯苯甲酰甲基)哌嗪、IV-7 N1-芐基-N4-(2-萘甲酰甲基)哌嗪、IV-8 N1-芐基-N4-(對甲氧基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-9 N1-芐基-N4-(對硝基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-10 N1-對甲氧基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-11 N1-(3’-吡啶甲基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-12 N1-對氨基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-13 N1-對氨基芐基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、IV-14 N1-苯乙基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-15 N1-(2’，5’-二甲氧基芐基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-16 N1-芐基-N4-(對氨基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-17 N1-芐基-N4-苯甲酰乙基哌嗪、IV-18 N1-對硝基芐基-N4-[(4’-乙酰胺基)苯甲酰甲基]哌嗪、IV-19 N1-(3’，4’-亞甲二氧基芐基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-20 N1-對氟芐基-N4-(對氯苯甲酰甲基)哌嗪、IV-21 N1-對乙酰胺基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-22 N1-(3-羥基苯丙基)-N4-(對甲氧基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-23 N1-(2’-甲氧基-5’-硝基芐基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-24 N1-(1-對氟苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-25 N1-間甲氧基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-26 N1-(2’-苯磺酰甲基)芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-27 N1-(1-對硝基苯基乙基)-N4-(對甲基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-28 N1-芐基-N4-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰甲基)哌嗪、IV-29 N1-芐基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、IV-30 N1-(3’，4’-亞甲二氧基芐基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-31 N1-對甲氧基芐基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-32 N1-對硝基芐基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、IV-33 N1-對氨基芐基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-34 N1-(3’，4’，5’-三甲氧基芐基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-35 N1-(2-苯丙烯基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-36 N1-間氯苯基-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-37 N1-(1-苯乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-38 N1-(1R-苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-39 N1-(1S-苯基乙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-40 N1-(1-苯基乙基)-N4-(對甲基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-41 N1-(1R-苯基乙基)-N4-(對甲基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-42 N1-(1S-苯基乙基)-N4-(對甲基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-43 N1-(1-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲酰基)乙基]哌嗪、IV-44 N1-(1S-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-45 N1-(1R-苯基乙基)-N4-[1-(5’-氯-6’-甲氧基-2’-萘甲?；?乙基]哌嗪、IV-46 N1-對氯芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-47 N1-對硝基芐基-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、IV-48 N1-(1-苯乙基)-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、IV-49 N1-(2’，4’-二氯芐基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-50 N1-對氯芐基-N4-(對氯苯甲酰甲基)哌嗪、IV-51 N1-[(1-苯基)乙酸基]-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-52 N1-[(1-苯基)乙酸乙酯基]-N4-(1-苯甲酰乙基)哌嗪、IV-53 N1-對氟芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-54 N1-芐基-N4-苯胺基甲酰甲基哌嗪、IV-55 N1-芐基-N4-[(4’-乙酰胺基)苯甲酰甲基]哌嗪、IV-56 N1-芐基-N4-[2-(4’-芐基)哌嗪乙?；鵠哌嗪、IV-57 N1-芐基-N4-(1-苯基苯甲酰甲基)哌嗪、IV-58 N1-(α-萘甲基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-59 N1-(β-萘甲基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-60 N1-(1-對硝基苯基)乙基-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-61 N1-(1-苯基丙基)-N4-苯甲酰甲基哌嗪、IV-62 N1-對硝基芐基-N4-芐胺基甲酰甲基哌嗪、IV-63 N1-對芐氧基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪或IV-64 N1-對氨基芐基-N4-(芐胺基甲酰甲基)哌嗪。
6.如權(quán)利要求5所述的衍生物，其特征在于，所述及的化合物為IV-12 N1-對氨基芐基-N4-苯甲酰甲基哌嗪。
7.權(quán)利要求1～6任一所述衍生物在制備鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜劑中的應(yīng)用。
8.用于鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜劑的組合物，其特征在于，該組合物中含有治療有效量的權(quán)利要求1～6任一所述衍生物和醫(yī)學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了芳烷酮哌嗪衍生物及其在制備作為鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的衍生物為具有以右結(jié)構(gòu)通式化合物的游離堿或鹽。本發(fā)明的芳烷酮哌嗪衍生物在小鼠化學(xué)品致痛藥理模型上,多數(shù)化合物顯示較強的抗疼痛扭體反應(yīng)作用,具有鎮(zhèn)痛活性。兩種動物四種鎮(zhèn)痛模型研究結(jié)果表明,化合物IV－12是作用于中樞的新型非阿片類鎮(zhèn)痛劑,其鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng),遠強于目前臨床廣泛使用的必理通。大、小鼠動物多次試驗未產(chǎn)生身體依賴性,精神依賴反應(yīng)很弱,Ames試驗陰性,毒性較低,神經(jīng)副反應(yīng)小。
文檔編號A61P25/24GK1381449SQ0211178
公開日2002年11月27日 申請日期2002年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月22日
發(fā)明者李建其, 黃麗瑛, 張椿年, 唐希燦, 胡國淵 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院