專利名稱：外用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能保持皮膚角質(zhì)層的正常屏障功能和改善其水保持能力的化合物，因此顯示皮膚粗糙度減少等效果，并且涉及含有這些化合物的外用組合物。
考慮到以上這些，本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了作為具有基本改善(保持，增強(qiáng))角質(zhì)層屏障功能效果的外涂皮膚病制劑的外涂皮膚病制劑，其含有由下述通式(2)表示的酰胺衍生物并申請(qǐng)了專利(日本公開特許公報(bào)Hei4-12825)。 (其中Ra表示直鏈或支鏈、飽和或未飽和的C10-40烴基，Rb表示直鏈或支鏈、二價(jià)C3-39烴基，和Rc表示氫原子、直鏈或支鏈、飽和或未飽和C10-40烴基或?；?。
盡管這樣的酰胺衍生物帶來如上所述的優(yōu)異效果，它們?cè)诨A(chǔ)成分中的溶解性或與之有關(guān)的穩(wěn)定性并不總是足夠的。因此需要改善要引入到外涂皮膚病制劑中的衍生物的可溶混性或混合穩(wěn)定性。這些酰胺衍生物還有另一個(gè)問題是制備時(shí)需要的多段反應(yīng)不可避免地導(dǎo)致生產(chǎn)成本的增加。
本發(fā)明的目的是提供一種外用組合物，它能夠基本改善角質(zhì)層的水保持能力和屏障功能，具有優(yōu)異的溶混性和混合穩(wěn)定性，并且可以在較低的成本下有效獲得。
在本發(fā)明中，因此提供一種外用組合物，每種物質(zhì)含有由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a和R1b相同或不同，并且每個(gè)表示C1-23烴基，R2a和R2b相同或不同，并且每個(gè)表示二價(jià)C1-6烴基，各個(gè)R3相同或不同，并且每個(gè)表示二價(jià)C2-6烴基，并且n代表1-100)；提供一種外用組合物，每種物質(zhì)含有所述二酰胺衍生物和角質(zhì)層的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)體組分；并提供濕潤(rùn)劑和皮膚屏障功能增強(qiáng)劑，每種物質(zhì)含有作為有效成分的二酰胺衍生物。
在本發(fā)明中，也提供一種增強(qiáng)角質(zhì)層水保持能力的方法和一種增強(qiáng)皮膚屏障功能的方法，每種方法包含將有效量的所述二酰胺衍生物涂敷到皮膚上。
在本發(fā)明中，還提供減輕頭發(fā)過度干燥或改善頭發(fā)觸感的方法，它包含將有效量的所述二酰胺衍生物涂敷到頭發(fā)上。
在本發(fā)明中，還提供該二酰胺衍生物用于制備外用組合物的用途。
在本發(fā)明中，還提供由如下通式(1’)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a’和R1b’相同或不同，并且每個(gè)表示支鏈C4-23烴基，R2a和R2b相同或不同，并且每個(gè)表示二價(jià)C1-6烴基，各個(gè)R3相同或不同，并且每個(gè)表示二價(jià)C2-6烴基，并且n代表1-100)。實(shí)施本發(fā)明的最好方式在本發(fā)明的二酰胺衍生物(1)中，作為由R1a和R1b表示的C1-23烴基，優(yōu)選的是直鏈或支鏈C5-17烷基或鏈烯基，更優(yōu)選為其中R1a和R1b表示相同基團(tuán)的情況。烴基的特別優(yōu)選的例子包括戊基、庚基、壬基、十一烷基、十三烷基、十五烷基、十七烷基、1-乙基庚基、2，4，4-三甲基戊基、1-庚基癸基、異十七烷基、甲基-支鏈的異十七烷基、8-十七碳烯基以及8，11-十七碳二烯基(heptadecadienyl)。
由通式(1’)表示的化合物是新穎的化合物，其中R1a和R1b每個(gè)表示含有至少4個(gè)碳原子的支鏈烴基。
作為由R2a和R2b表示的二價(jià)C1-6烴基，優(yōu)選的是直鏈或支鏈的C2-6亞烷基，更優(yōu)選為其中R2a和R2b表示相同基團(tuán)的情況。二價(jià)烴基的特別優(yōu)選的例子包括亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、1-甲基亞乙基和2-甲基亞乙基，其中更優(yōu)選為1-甲基亞乙基和2-甲基亞乙基。
作為由R3表示的二價(jià)C2-6烴基，優(yōu)選的是直鏈或支鏈的C2-6亞烷基。其中，優(yōu)選為亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、1-甲基亞乙基、2-甲基亞乙基和2，2-二甲基三亞甲基，特別優(yōu)選為亞乙基、1-甲基亞乙基和2-甲基亞乙基。
優(yōu)選，n代表1-50，更優(yōu)選1-10，特別優(yōu)選為小于4的數(shù)字。
作為二酰胺衍生物(1)，優(yōu)選分別以結(jié)合方式，含有以上示例優(yōu)選基團(tuán)如R1a，R1b，R2a，R2b，R3和n的通式(1)化合物。在它們中，其中一些或所有烴基如R1a，R1b，R2a，R2b和R3為支鏈的化合物優(yōu)于它的所有烴基都為直鏈的那些化合物，這是由于前面的化合物具有較低的熔點(diǎn)和因此具有優(yōu)異的溶混性。
可以通過已知的酰胺合成方法來制備要用于本發(fā)明外用組合物的二酰胺衍生物(1)。它可以有效地在低成本下、例如通過下述方法制備。 (其中，R1a，R1b，R2a，R2b，R3和n具有如上所述的相同意義)。
通過使相應(yīng)的二胺(3)和羧酸(4a)和/或(4b)或其反應(yīng)衍生物(酯、酰鹵、酸酐或其它類似物反應(yīng))，可以有效地得到目標(biāo)二酰胺衍生物(1)。
反應(yīng)優(yōu)選在室溫-300℃下、在1.3Pa-常壓的減壓下、在脫水劑如二環(huán)己基碳二亞胺或如下所列堿存在或不存在的情況下進(jìn)行例如，堿金屬氫氧化物，如氫氧化鉀或氫氧化鈉，堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈣，堿金屬碳酸鹽，如碳酸鉀，堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈣，堿金屬醇化物，如甲醇鈉、乙醇鉀或叔丁醇鉀、或叔胺，如三乙胺或吡啶。在進(jìn)行此反應(yīng)時(shí)，羧酸(4a)和/或(4b)或其反應(yīng)衍生物優(yōu)選過量使用，即，相對(duì)于二胺(3)，至少為2倍當(dāng)量。優(yōu)選在反應(yīng)的同時(shí)將產(chǎn)生的水從系統(tǒng)中除去，這是由于它可使反應(yīng)快速進(jìn)行。因此可以將得到的二酰胺衍生物(1)通過如下的已知方法精制如以水洗滌、液-液萃取、柱色譜、蒸餾、結(jié)晶、重結(jié)晶或粉碎。
二胺(3)的例子包括聚氧乙烯二胺、聚氧丙烯二胺和聚氧乙烯-氧丙烯二胺，更具體地為聚氧化烯二胺“JEFFAMINE”(商標(biāo)，HUNTSMANCORPORATION的產(chǎn)品)。
這樣得到的本發(fā)明的二酰胺衍生物(1)具有保持和改善皮膚角質(zhì)層屏障功能和改善角質(zhì)層水保持能力的效果，使得它們可用作濕潤(rùn)劑或皮膚屏障功能增強(qiáng)劑。含有它們的外用組合物對(duì)于皮膚麻煩如皮膚皸裂的治療效果是有效的。
在本發(fā)明中，與選自多元醇、有機(jī)酸或其鹽、或其衍生物和植物提取物的水溶性濕潤(rùn)劑的結(jié)合使用，可以協(xié)同地提高角質(zhì)層的水保持能力。
多元醇的例子包括聚甘油，如甘油、二甘油、三甘油和四甘油、乙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、葡萄糖、麥芽糖、麥芽糖醇、蔗糖、果糖、木糖醇、山梨醇、麥芽三糖、蘇糖醇、赤蘚醇、淀粉降解和還原醇、山梨醇、聚氧化烯烷基葡糖苷。其中，優(yōu)選為甘油、1，3-丁二醇、丙二醇和二丙二醇。
可以結(jié)合使用兩種或多種這些多元醇。當(dāng)將它們以0.001-50wt％(其后它簡(jiǎn)稱為“％”)、優(yōu)選0.01-40％、特別是0.1-30％的量引入本發(fā)明外用組合物時(shí)，可以協(xié)同地提高角質(zhì)層的水保持能力。
有機(jī)酸和有機(jī)酸衍生物的例子包括C2-28氧羧酸，如乙醇酸(glycolicacid)、乳酸、檸檬酸和2-羥基辛酸，C2-12二羧酸，如琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸和1，3-丙烷二羧酸，氨基酸及其衍生物，如天門冬氨酸、天冬酰胺、甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、γ-氨基丁酸、精氨酸、半胱氨酸和丙氨酸；二羧酸單酯，如琥珀酸辛酯和馬來酸甲酯，煙酸或其鹽，或其衍生物，如煙酸、煙酸甲酯、煙酸乙酯、煙酸芐酯、煙酰胺、煙酸生育酚酯、喹啉酸、吡啶-3，5-二羧酸、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、煙酸單核苷酸；煙醇(nicotinyl alcohol)和酒石酸煙醇酯及由如下通式(5)表示的孟德立胺(sterine)衍生物 [其中，R4表示-(CH2)l(l代表2-10)， (其中R6表示直鏈或支鏈的C6-20烷基或鏈烯基)，并且R5表示天然孟德立胺或通過從天然孟德立胺的氫化產(chǎn)品除去羥基質(zhì)子獲得的殘基]。
作為孟德立胺衍生物，優(yōu)選為具有通式(5)的那些其中l(wèi)代表2-5，R6表示十六碳烯基或十八碳烯基并且R5表示膽甾烯基或谷甾烯基(sitosteryl)的衍生物。
作為有機(jī)酸或有機(jī)酸衍生物，優(yōu)選的是α-羥基羧酸、氨基酸和煙酸及其衍生物，特別優(yōu)選是乙醇酸、乳酸、檸檬酸、琥珀酸、天門冬氨酸、甘氨酸、精氨酸、煙酰胺、煙酸生育酚酯和甘氨酸甜菜堿。
有機(jī)酸鹽的例子包括鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽和乳酸、檸檬酸和琥珀酸的堿性氨基酸鹽。當(dāng)有機(jī)酸含有堿性基團(tuán)時(shí)，例子包括鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸的酸加成鹽。
可以結(jié)合使用至少兩種有機(jī)酸或其鹽，或其衍生物。它們優(yōu)選以0.0001-10％、特別是0.001-5％的量引入本發(fā)明外用組合物中。
作為植物提取物，在日本公開特許公報(bào)Hei 9-165313中描述的那些可以提及作為例子。其中，特別優(yōu)選的是桉樹、蛇麻草、生姜、balloonflower、GANPIRUNOKI、野玫瑰、當(dāng)歸、百合、薏米仁(adlay)、香蒲、枇杷、梔子、人參、肥皂草、樺樹、繡球花、丁香、紅花、地榆、鳶尾或Sophora flavewscens的萃取物、蒸汽餾出物或壓縮產(chǎn)物。作為萃取溶劑，可以使用水、乙醇、1，3-丁二醇或其它類似物質(zhì)。
可以結(jié)合使用兩種或多種這些植物提取物。它們優(yōu)選以0.0001-10％、特別是0.0001-5％的量(以干燥固體含量計(jì))引入本發(fā)明組合物中。
在本發(fā)明中，與選自如下物質(zhì)的角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)成份結(jié)合使用，可以協(xié)同地提高角質(zhì)層的屏障功能神經(jīng)酰胺、假神經(jīng)酰胺、鞘糖脂、鞘磷脂(sphingophospholipids)、鞘氨醇及其衍生物、二氫鞘氨醇(sphinganines)及其衍生物、高級(jí)脂肪酸、膽固醇及其衍生物。
神經(jīng)酰胺包括從腦或皮膚中提取的、隨后進(jìn)行精制的天然神經(jīng)酰胺，以及通過微生物學(xué)方法或化學(xué)方法合成的合成神經(jīng)酰胺。
天然神經(jīng)酰胺的例子包括類型I到VII的神經(jīng)酰胺、N-油酰-鞘氨醇、N-(12-羥基十八烷?；?鞘氨醇、N-(16-羥基十六烷酰基)鞘氨醇和牛腦神經(jīng)酰胺。
作為合成神經(jīng)酰胺的合成方法，可以采用例如在日本公開特許公報(bào)Sho 59-7118、日本公開特許公報(bào)Hei 4-342553或WO93/22281中描述的那些。
可以根據(jù)例如在日本公開特許公報(bào)Sho 62-228048或日本公開特許公報(bào)Sho 63-216852中描述的方法制備假神經(jīng)酰胺。假神經(jīng)酰胺特別優(yōu)選的例子包括由如下通式(6)表示的化合物 (其中，R7表示C9-17烷基并且R8表示C10-18烷基)。
和上述神經(jīng)酰胺類似，鞘糖脂和鞘磷脂包括天然和合成的那些。鞘糖脂的例子包括這樣的物質(zhì)，它們含有作為組成糖的葡萄糖、甘露糖、半乳糖、葡萄糖醛酸和葡糖胺。它們也包括selebroside及其硫酸酯。作為鞘磷脂，神經(jīng)鞘髓磷脂可以作為示例。
作為優(yōu)選結(jié)合使用的鞘氨醇以及神經(jīng)酰胺、假神經(jīng)酰胺、鞘糖脂和鞘磷脂，優(yōu)選是在日本公開特許公報(bào)Hei 5-85924中公開的鞘氨醇、在日本公開特許公報(bào)Hei 6-271446中公開和由通式(7)表示的化合物、在日本公開特許公報(bào)Hei 5-194185中公開和由通式(8)表示的化合物。
在日本公開特許公報(bào)Hei 5-85924中公開的鞘氨醇的例子包括鞘氨醇(sphingenine)、二氫鞘氨醇(sphinganine)、植物鞘氨醇、脫氫鞘氨醇、脫氫植物鞘氨醇以及sphingadienine及其N-甲基衍生物或其N，N-二甲基衍生物。這些化合物的烴基優(yōu)選含有12-24個(gè)碳原子并且它可以是直鏈的或支鏈的、飽和的或未飽和的。
在日本公開特許公報(bào)Hei 6-271446中公開的化合物(7)由如下通式表示 (其中，R9表示含有羥基的C1-40烴基，Z表示-CH2OH、-CO2H或 并且W表示-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或-N+(CH3)3)。
在日本公開特許公報(bào)Hei 5-194185中公開的化合物(8)由如下通式表示 (其中，R10表示直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或未飽和C4-40烴基，R11，R12，R13，R14和R15各自獨(dú)立地表示氫原子或可被至少一個(gè)羥基取代的C1-10烴基)。
作為高級(jí)脂肪酸，優(yōu)選為含有12或更多個(gè)碳原子的那些，特別優(yōu)選為含有12-24個(gè)碳原子的那些。具體的例子包括豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、亞油酸和山崳酸?？梢栽谶@樣的高級(jí)脂肪酸中引入單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯。
作為膽固醇酯，優(yōu)選為由含12或更多個(gè)碳原子、特別為12-24個(gè)碳原子的高級(jí)脂肪酸組成的那些。具體的例子包括棕櫚酸膽固醇酯、異硬脂酸膽固醇酯、N-月桂酰-L-谷氨酸二(膽固醇，2-辛基十二烷基)酯、羊毛脂脂肪酸膽固醇和澳大利亞堅(jiān)果油脂肪酸膽固醇。
可以結(jié)合使用兩種或多種這些角質(zhì)層的細(xì)胞間脂質(zhì)組分。它們可以按0.001-20％、特別是0.005-10％的量引入本發(fā)明組合物中。
當(dāng)組合物是用于局部的乳液類型皮膚病制劑時(shí)，二酰胺衍生物(1)在本發(fā)明組合物中的含量?jī)?yōu)選為整個(gè)組合物的0.001-50％。當(dāng)組合物是含有液態(tài)烴如角鯊?fù)樽鳛榛A(chǔ)成分的油性類型皮膚病外用制劑時(shí)，它優(yōu)選為整個(gè)組合物的0.01-50％。在以上兩種情況下，0.01-20％的加入量是特別優(yōu)選的。特別對(duì)于皮膚粗糙的預(yù)防或治療，0.1-20％的加入量是優(yōu)選的。
從它的使用類型出發(fā)，可以大致將本發(fā)明的外用組合物分成醫(yī)療皮膚病外用制劑和化妝品組合物。它優(yōu)選用作化妝品組合物，特別是作為皮膚的化妝品。
作為醫(yī)療皮膚病外用制劑，可以通過實(shí)施例提及含有制藥有效成分的各種軟膏劑。作為軟膏，可以使用含有油性基質(zhì)或油包水的軟膏、或含有水包油乳液基質(zhì)的軟膏之中的一種。油性基質(zhì)的例子包括植物油、動(dòng)物油、合成油、脂肪酸、天然和合成甘油酯等。作為制藥有效成分，如需要，例如可以使用止痛抗炎劑、止癢劑、消毒劑、防腐劑、收斂劑、皮膚軟化劑、激素或其它類似物質(zhì)。
另一方面，當(dāng)用作化妝品組合物(包括皮膚化妝品組合物和頭發(fā)化妝品組合物)時(shí)，一般采用的化妝品成分，如油性成分、表面活性劑、濕潤(rùn)劑、紫外線吸收劑、增白劑、皺紋治療劑、醇、螯合劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、增稠劑、著色劑和香料可以按任何結(jié)合方式加入到必須成分二酰胺衍生物(1)中。
作為化妝品組合物，其可以按如下各種形式使用如油包水或水包油乳化化妝品組合物、乳膏、乳狀洗液、皮膚洗液、油性化妝品組合物、唇膏、粉底、洗浴劑、皮膚清潔劑、指甲護(hù)理劑和頭發(fā)化妝品組合物。頭發(fā)化妝品組合物的具體例子包括；頭發(fā)滋補(bǔ)劑、頭發(fā)梳理劑、頭發(fā)潤(rùn)絲、頭發(fā)護(hù)理劑、頭發(fā)調(diào)節(jié)劑、頭發(fā)定型劑、香波、禿發(fā)治療劑和頭發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑。
在本發(fā)明外用組合物的醫(yī)療皮膚病外用組合物或皮膚化妝品組合物中，可以引入表面活性劑，如陰離子表面活性劑，陽離子表面活性劑，非離子表面活性劑和兩性表面活性劑。其中，非離子表面活性劑，如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、脂肪酸單甘油酯和甘油醚是優(yōu)選的。表面活性劑優(yōu)選以基于組合物0.01-20％、特別是0.1-10％的量加入。
當(dāng)本發(fā)明組合物用作頭發(fā)化妝品組合物時(shí)，對(duì)于香波或其它類似物質(zhì)，優(yōu)選以0.001-5％的量加入二酰胺衍生物(1)，對(duì)于漂洗劑、護(hù)理劑、調(diào)節(jié)劑、定型劑或其它類似物質(zhì)，優(yōu)選以0.1-20％的量加入，對(duì)于頭發(fā)液、頭發(fā)滋補(bǔ)劑或其它類似物質(zhì)，優(yōu)選以0.01-5％的量加入。
在頭發(fā)化妝品組合物中，可以引入表面活性劑，如陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑和兩性表面活性劑，并且可以引入頭發(fā)化妝品組合物通常采用的成分。當(dāng)頭發(fā)化妝品組合物是香波時(shí)，可以引入陰離子表面活性劑，如烷基醚硫酸鹽、硫酸烷基酯或烯烴磺酸鹽(olefin sulfonate salt)作為主要的表面活性劑。在組合物中，它的含量?jī)?yōu)選為5-30％，特別優(yōu)選為10-20％。
當(dāng)本發(fā)明化妝品組合物是頭發(fā)潤(rùn)絲、調(diào)節(jié)劑、頭發(fā)護(hù)理劑或頭發(fā)定型劑時(shí)，可以引入陽離子表面活性劑，如單-或二-(長(zhǎng)鏈)烷基季銨鹽、非離子表面活性劑，如聚氧乙烯烷基或鏈烯基醚、或油或脂肪，如液體石蠟，以賦予頭發(fā)良好的觸感。在組合物中，陽離子表面活性劑和非離子表面活性劑優(yōu)選以0.1-50％的量加入，特別是以0.5-20％的量加入。
當(dāng)頭發(fā)化妝品組合物是頭發(fā)液、頭發(fā)滋補(bǔ)劑或其它類似物質(zhì)時(shí)，可以將非離子表面活性劑，如聚氧乙烯引入其中。在整個(gè)組合物中，優(yōu)選以0.01-20％的量加入非離子表面活性劑，特別是以0.1-5％的量加入。
實(shí)施例制備實(shí)施例1化合物(A)的制備 平均n＝1.7在裝配有攪拌器、氮?dú)馊肟诠芎驼麴s設(shè)備的燒瓶中，加入317g辛酸(“LUNAC 8-98(E)”，Kao Corp.的產(chǎn)品)，隨后在220℃并且在攪拌條件下，在氮?dú)饬髦?，?.5小時(shí)內(nèi)滴加228g“JEFFAMINE D-230”(HuntsmanCorp.的產(chǎn)品)。在相同的條件下，將反應(yīng)混合物熟化5小時(shí)。滴加和熟化均在氮?dú)饬髦羞M(jìn)行，這樣可以在它們進(jìn)行的同時(shí)蒸餾掉伴隨生成的水。在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行分子蒸餾(160-210℃，0.5Pa)，因此獲得262g標(biāo)題化合物(A)。獲得的化合物(A)的物理性能如下無色油1H-NMR(CDCl3，δ)0.80-1.00(m)，1.00-1.50(m)，1.50-1.80(m)，
2.13(t，J＝7.5Hz)，3.00-3.75(m)，4.00-4.30(m)，5.60-6.10(m).
制備實(shí)施例2-11除了使用表1所示的化合物替代二胺(3)和羧酸(4a)或(4b)，以與制備實(shí)施例1相似的方式，制備下述化合物(B)-(K)。每個(gè)二酰胺衍生物的物理性能也見表1和表2。

表1

表2

試驗(yàn)1制備含有在制備實(shí)施例1-11中制得的二酰胺衍生物和具有如表3-5所示組成的本發(fā)明外用組合物(本發(fā)明產(chǎn)品)，并且通過下述方法測(cè)量和評(píng)價(jià)它們的經(jīng)皮水蒸騰量及經(jīng)皮吸收量。(試驗(yàn)方法)僅使用基本不含脂肪酸的飼料飼養(yǎng)雄性Wister鼠。將這些顯示基本缺乏脂肪酸癥狀的大鼠用于試驗(yàn)。在將每只基本缺乏脂肪酸的大鼠的背部毛完全剃光之后，將外用組合物涂敷到剃光毛的部分，每天一次，共12天。對(duì)于每種要評(píng)價(jià)的組合物，由五只大鼠組成的組進(jìn)行試驗(yàn)。在完成涂敷三天之后，測(cè)量和評(píng)價(jià)組合物的下述項(xiàng)目。(1)經(jīng)皮水蒸騰通過TEVAMETER測(cè)量從每只大鼠背部皮膚的水蒸騰量，并且通過下述公式得到對(duì)經(jīng)皮水蒸騰的抑制效果本發(fā)明產(chǎn)品對(duì)經(jīng)皮水蒸騰抑制的程度＝涂敷對(duì)比產(chǎn)品1的大鼠的經(jīng)皮水蒸騰量-涂敷本發(fā)明產(chǎn)品的大鼠的經(jīng)皮水蒸騰量(g/m2/hr)。(2)經(jīng)皮吸收將試驗(yàn)大鼠的背部皮膚切下并固定在經(jīng)皮吸收室中，使表皮一側(cè)朝上。低處的接收器(lower receiver)中填充有磷酸鹽緩沖劑溶液。在表皮上加上含有37KBq的14C-水楊酸的磷酸鹽緩沖劑溶液，然后使它靜置。十九小時(shí)之后，從低處的接收器中抽出固定量的磷酸鹽緩沖劑溶液，測(cè)量穿透入溶液中的14C-水楊酸的放射性。根據(jù)下述公式，確定經(jīng)皮吸收抑制效果。
本發(fā)明產(chǎn)品對(duì)經(jīng)皮吸收抑制的程度＝涂敷對(duì)比產(chǎn)品1的大鼠的經(jīng)皮吸收量-涂敷本發(fā)明產(chǎn)品的大鼠的經(jīng)皮吸收量(dpm)。
表3

表4

表5

表6

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在抑制經(jīng)皮水蒸騰和抑制經(jīng)皮吸收效果方面以及在皮膚粗糙度減少效果方面，本發(fā)明產(chǎn)品1-11優(yōu)于對(duì)比產(chǎn)品1。試驗(yàn)2制備本發(fā)明外用組合物(本發(fā)明產(chǎn)品)，這些組合物含有二酰胺衍生物并具有如表7和8所示的組成，并且通過下述方法測(cè)量和評(píng)價(jià)它們的經(jīng)皮水蒸騰量及皮膚電導(dǎo)。為了進(jìn)行對(duì)比，對(duì)含有凡士林的外用組合物(對(duì)比產(chǎn)品2)進(jìn)行相似的測(cè)量和評(píng)價(jià)，已知該組合物含有高的皮膚閉塞性能并因此用作醫(yī)療用途的外用皮膚病制劑或皮膚化妝品組合物。結(jié)果見表9。(試驗(yàn)方法)洗滌十名正常志愿者的前臂(雙臂)內(nèi)側(cè)，隨后進(jìn)行丙酮/乙醚(1/1)處理以除去角質(zhì)層的細(xì)胞間脂質(zhì)使他們的皮膚粗糙。將外用組合物涂敷到試驗(yàn)部位，一天兩次，共三天。在完成涂敷的次日，洗滌該部位。在20℃的室溫和30％的濕度下休息20分鐘之后，測(cè)量和評(píng)價(jià)下述項(xiàng)目。(1)經(jīng)皮水蒸騰通過TEVAMETER測(cè)量經(jīng)皮水蒸騰量。根據(jù)下述公式，確定對(duì)經(jīng)皮水蒸騰的抑制效果本發(fā)明產(chǎn)品對(duì)經(jīng)皮水蒸騰抑制的程度＝涂敷基礎(chǔ)成分的部位的經(jīng)皮水蒸騰量-涂敷本發(fā)明產(chǎn)品的部位的經(jīng)皮水蒸騰量(g/m2/hr)。(2)角質(zhì)層中的水含量通過皮膚電導(dǎo)計(jì)測(cè)量角質(zhì)層中的水含量。電導(dǎo)越高，角質(zhì)層中的水含量越大。根據(jù)下述公式，確定改善角質(zhì)層水保持能力的效果。
本發(fā)明產(chǎn)品改善水保持能力的程度＝涂敷本發(fā)明產(chǎn)品的部位的電導(dǎo)-涂敷基礎(chǔ)成分的部位的電導(dǎo)(μS)。
表7

表8

表9

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在增加角質(zhì)層中水含量效果、經(jīng)皮水蒸騰抑制效果和皮膚粗糙度治療效果方面，本發(fā)明產(chǎn)品12-17優(yōu)于對(duì)比產(chǎn)品2。試驗(yàn)3制備本發(fā)明的外用組合物(本發(fā)明產(chǎn)品)，這些組合物含有如表10-12所示的組成，并且評(píng)價(jià)它們的經(jīng)皮水蒸騰、皮膚電導(dǎo)和皮膚粗糙度。為了進(jìn)行對(duì)比，對(duì)包含有凡士林的外用組合物(對(duì)比產(chǎn)品2)進(jìn)行相似的評(píng)價(jià)。結(jié)果見表11和13。(試驗(yàn)方法)(1)經(jīng)皮水蒸騰用和試驗(yàn)2中相似的方式進(jìn)行評(píng)價(jià)。(2)角質(zhì)層中的水含量用和試驗(yàn)2中相似的方式進(jìn)行評(píng)價(jià)。(3)皮膚粗糙度的評(píng)分目測(cè)皮膚粗糙度并根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)排定等級(jí)。由平均值表示評(píng)分。
0沒觀察到皮膚粗糙度。
1觀察到輕微的皮膚粗糙度。
2觀察到皮膚粗糙度。
3觀察到相當(dāng)嚴(yán)重的皮膚粗糙度。
表10

表11

在抑制從角質(zhì)層經(jīng)皮水蒸騰效果方面和在皮膚粗糙度治療效果方面，本發(fā)明產(chǎn)品13和18-26優(yōu)于對(duì)比產(chǎn)品2。
表12

表13

在增加角質(zhì)層中水含量效果方面和在皮膚粗糙度治療效果方面，本發(fā)明產(chǎn)品13和27-33優(yōu)于對(duì)比產(chǎn)品2。試驗(yàn)4制備本發(fā)明的頭發(fā)潤(rùn)絲(本發(fā)明產(chǎn)品)，這些頭發(fā)潤(rùn)絲含有二酰胺衍生物并具有如表14和15所示的組成，在用獲得的頭發(fā)潤(rùn)絲處理頭發(fā)之后，由5人專家組根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)頭發(fā)的過度干燥和觸感。結(jié)果見表16和17。
-2差-1略差0不好不壞+1略好+2好表14

表15

表16

表17

在減輕過度頭發(fā)干燥和在改善頭發(fā)的觸感效果方面，本發(fā)明產(chǎn)品34-38優(yōu)于對(duì)比產(chǎn)品3。
表18

實(shí)施例2以常規(guī)方式，制備具有如表19所示組成的O/W乳膏。獲得的O/W乳膏顯示預(yù)防或治療皮膚粗糙的優(yōu)異效果?；衔?A)，(C)，(D)，(E)，(G)和(K)的溶混性和混合穩(wěn)定性優(yōu)異。
表19

實(shí)施例3以常規(guī)方式，制備具有如表20所示組成的香波。此香波可改善頭發(fā)的觸感并預(yù)防·治療頭皮的皮膚粗糙?；衔?A)，(C)，(D)，(E)，(G)和(K)的溶混性和混合穩(wěn)定性優(yōu)異。
表20

實(shí)施例4以常規(guī)方式，制備具有如表21所示組成的頭發(fā)液組合物。獲得的頭發(fā)液組合物賦予頭發(fā)優(yōu)異的定型性和易處理性以及良好的觸感。化合物(A)，(C)，(D)，(E)，(G)和(K)的溶混性和混合穩(wěn)定性優(yōu)異。
表21

實(shí)施例5制備具有如下所述組成的夜用乳膏。獲得的夜用乳膏可有效恢復(fù)皮膚角質(zhì)層屏障功能的退化并增強(qiáng)該功能，提高角質(zhì)層的水保持能力并顯示皮膚粗糙預(yù)防.治療效果?；衔?A)，(C)，(D)，(E)，(G)和(K)的溶混性和混合穩(wěn)定性優(yōu)異。
表22

實(shí)施例6制備具有如下所述組成的防曬乳液。這樣獲得的防曬乳液可有效恢復(fù)皮膚角質(zhì)層屏障功能的退化并增強(qiáng)該功能，提高角質(zhì)層的水保持能力并顯示皮膚粗糙預(yù)防.治療效果。每個(gè)化合物(A)，(C)，(D)，(E)，(G)和(K)的溶混性和混合穩(wěn)定性優(yōu)異。
表23

工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的二酰胺衍生物(I)滲透入角質(zhì)細(xì)胞之間的脂質(zhì)層，因此顯示改善(保持·增強(qiáng))角質(zhì)層的水保留能力和屏障功能，或滲透入頭發(fā)中，因此提高了頭發(fā)保護(hù)效果，與此同時(shí)，它們?cè)诨A(chǔ)成分中具有良好的溶解性和優(yōu)異的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明的外用組合物、濕潤(rùn)劑和皮膚屏障功能增強(qiáng)劑顯示皮膚皸裂的預(yù)防·治療效果、皮膚抗老化效果、頭發(fā)觸感改善的效果以及頭皮皸裂的預(yù)防和治療，并且可用作穩(wěn)定性優(yōu)異的藥物、化妝品或準(zhǔn)藥物?？梢栽谳^低的成本下有效地制備本發(fā)明的外用組合物。
權(quán)利要求
1.外用組合物，它包含由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a和R1b相同或不同，并各自表示C1-23烴基，R2a和R2b相同或不同，并各自表示二價(jià)C1-6烴基，各個(gè)R3相同或不同，并各自表示二價(jià)C2-6烴基，并且n代表1-100)。
2.外用組合物，它包含由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a和R1b相同或不同，并各自表示C1-23烴基，R2a和R2b相同或不同，并各自表示二價(jià)C1-6烴基，各個(gè)R3相同或不同，并各自表示二價(jià)C2-6烴基，并且n代表1-100)以及角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)組分。
3.權(quán)利要求2所述的外用組合物，其中角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)組分是選自如下物質(zhì)中的至少一種神經(jīng)酰胺、假神經(jīng)酰胺、鞘糖脂、鞘磷脂、鞘氨醇及其衍生物、二氫鞘氨醇及其衍生物、高級(jí)脂肪酸以及膽固醇及其衍生物。
4.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的外用組合物，它是化妝品組合物。
5.濕潤(rùn)劑，它包括作為有效成分的由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a和R1b相同或不同，并各自表示C1-23烴基，R2a和R2b相同或不同，并各自表示二價(jià)C1-6烴基，各個(gè)R3相同或不同，并各自表示二價(jià)C2-6烴基，并且n代表1-100)。
6.皮膚屏障功能增強(qiáng)劑，它包括作為有效成分的由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a和R1b相同或不同，并各自表示C1-23烴基，R2a和R2b相同或不同，并各自表示二價(jià)C1-6烴基，各個(gè)R3相同或不同，并各自表示二價(jià)C2-6烴基，并且n代表1-100)。
7.增強(qiáng)角質(zhì)層水保持能力的方法，其包含將有效量的權(quán)利要求1所述的二酰胺衍生物涂敷到皮膚上。
8.增強(qiáng)皮膚屏障功能的方法，其包含將有效量的權(quán)利要求1所述的二酰胺衍生物涂敷到皮膚上。
9.治療頭發(fā)過度干燥或改善頭發(fā)觸感的方法，其包含將有效量的權(quán)利要求1所述的二酰胺衍生物施用到頭發(fā)上。
10.權(quán)利要求1所述的二酰胺衍生物用于制備外用組合物的用途。
11.權(quán)利要求10所述的用途，其中外用組合物作為化妝品。
12.一種由如下通式(1’)表示的二酰胺衍生物 (其中，R1a’和R1b’相同或不同，并各自表示支鏈的C4-23烴基，R2a和R2b相同或不同，并各自表示二價(jià)C1-6烴基，各個(gè)R3相同或不同，并各自表示二價(jià)C2-6烴基，并且n代表1-100)。
13.權(quán)利要求12所述的二酰胺衍生物，其中R1a’和R1b’各自表示支鏈的C5-17烷基，R2a和R2b各自表示C2-6亞烷基，R3表示C2-6亞烷基并且n代表1-10。
14.權(quán)利要求12所述的二酰胺衍生物，它由如下通式(C)表示
全文摘要
本發(fā)明涉及外用組合物、濕潤(rùn)劑和皮膚屏障功能增強(qiáng)劑,每種物質(zhì)含有由如下通式(1)表示的二酰胺衍生物,其中,R
文檔編號(hào)A61K8/42GK1374078SQ0210684
公開日2002年10月16日 申請(qǐng)日期2002年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月6日
發(fā)明者星野匡秀, 齊藤裕映, 菅井由也, 杉山充, 西澤義則, 片山靖 申請(qǐng)人:花王株式會(huì)社