專利名稱：治療雌激素受體陽(yáng)性癌的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及雷怕霉素和抗雌激素的組合在治療或抑制雌激素受體陽(yáng)性癌，特別是乳腺和卵巢癌中的應(yīng)用。
乳腺癌是全球?qū)е屡园┧劳龅闹饕?。某些人乳腺癌?xì)胞的生長(zhǎng)是在激素控制下。許多證據(jù)提示，雌激素促使乳腺癌惡化。雌激素在乳腺中的生物學(xué)作用通過(guò)雌激素受體(ER)介導(dǎo)，其是配體可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的一個(gè)大家族的一員。在與其受體結(jié)合后，配體引發(fā)受體上熱激蛋白的解離、受體二聚作用、磷酸化以及靶基因的DNA效應(yīng)元件結(jié)合。結(jié)合DNA之后，ER與可有可無(wú)的其它轉(zhuǎn)錄因子和輔激活物/輔阻遏物有差異地調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。雌激素作用可以被拮抗劑(抗雌激素)部分阻斷，所述拮抗劑通過(guò)ER與雌激素競(jìng)爭(zhēng)但無(wú)法激活促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的基因的方式起作用?？勾萍に厮舴?Tam)在基于雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)刺激作用的反應(yīng)性的乳腺癌的治療和控制中業(yè)已成為一線療法。不幸的是，Tam療法的有效性受到它在其它組織如子宮中的激動(dòng)活性和副作用如熱潮紅的阻礙。
需要開發(fā)新的抗雌激素或開發(fā)抗雌激素與其它治療劑的最佳組合來(lái)獲得更好的功效并減輕副作用。
雷怕霉素是一種由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)三烯抗生素，還發(fā)現(xiàn)其在體外和體內(nèi)均具有抗真菌活性，特別是抗白色念珠菌活性[C.Vezina等，J.Antibiot.28，721(1975)；S.N.Sehgal等，J.Antibiot.28，727(1975)；H.A.Baker等，J.Antibiot.31，539(1978)；美國(guó)專利3,929,992；和美國(guó)專利3,993,749]。此外，已經(jīng)證明雷怕霉素單獨(dú)(美國(guó)專利4,885,171)或與溶鏈菌制劑聯(lián)合(美國(guó)專利4,401,653)具有抗腫瘤活性。
雷怕霉素酯，與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯[公開在美國(guó)專利5,362,718]，也稱作CCI-779，業(yè)已證明對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系、在體內(nèi)動(dòng)物腫瘤模型和I期臨床試驗(yàn)中具有抗腫瘤活性[Gibbons，J.，Proc.Am.Assoc.Can.Res.40301(1999)；Geoerger，B.，Proc.Am.Assoc.Can.Res.40603(1999)；Alexandre，J.，Proc.Am.Assoc.Can.Res.40613(1999)；和Alexandre，J.，Clin.Cancer.Res.5(November Supp.)Abstr.7(1999)]。
據(jù)報(bào)導(dǎo)稱非親子宮性抗雌激素具有抗腫瘤活性[參見，美國(guó)專利5,998,402]。2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基-1H-吲哚-5-酚，也稱作ERA-923，已經(jīng)被開發(fā)用于雌激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。[Gandhi，T.，2000 ASCO Program/Proceedings，Abstract 875，(May 2000)]。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種在需要其的哺乳動(dòng)物中治療或抑制T雌激素受體陽(yáng)性癌的方法，其包括給該哺乳動(dòng)物提供有效量的雷怕霉素和抗雌激素的組合。
本發(fā)明還提供一種含有雷怕霉素和抗雌激素的作為聯(lián)合制劑同時(shí)、分開或順序給藥用于治療或抑制哺乳動(dòng)物中雌激素受體陽(yáng)性癌的產(chǎn)品。
如上定義，術(shù)語(yǔ)″雷怕霉素″定義一類含有基本雷怕霉素母核(如下所示)的免疫抑制化合物。本發(fā)明的雷怕霉素包括可以在化學(xué)上或生物學(xué)上修飾成為雷怕霉素母核的衍生物、同時(shí)仍然保留免疫抑制特性的化合物。所以，術(shù)語(yǔ)″雷怕霉素″包括雷怕霉素的酯、醚、肟、腙和羥胺化合物，以及其中雷怕霉素母核上的官能團(tuán)被修飾(例如通過(guò)還原作用或氧化作用)的雷怕霉素。術(shù)語(yǔ)″雷怕霉素″還包括雷怕霉素類的藥學(xué)可接受鹽，由于含有酸性或堿性部分其能夠形成此類鹽。

雷怕霉素優(yōu)選的是，雷怕霉素的酯類或醚類是位于雷怕霉素母核的42-和/或31-位的羥基的酯類或醚類，位于27-位的羥基(27-酮還原之后)的酯類和醚類，并且所述的肟、腙和羥胺是雷怕霉素母核的42-位酮(42-羥基氧化之后)和27-酮。
優(yōu)選的雷怕霉素的42-和/或31-酯和醚公開在下列專利中，它們?cè)诖艘胱鳛閰⒖纪榛?美國(guó)專利4,316,885)；氨基烷基酯(美國(guó)專利4,650,803)；氟化酯(美國(guó)專利5,100,883)；酰胺酯(美國(guó)專利5,118,677)；氨基甲酸酯(美國(guó)專利5,118,678)；甲硅烷基醚(美國(guó)專利5,120,842)；氨基酯(美國(guó)專利5,130,307)；縮醛(美國(guó)專利5,51,413)；氨基二酯(美國(guó)專利5,162,333)；磺酸酯和硫酸酯(美國(guó)專利5,177,203)；酯(美國(guó)專利5,221,670)；烷氧基酯(美國(guó)專利5,233,036)；O-芳基、-烷基、-鏈烯基和-鏈炔基醚(美國(guó)專利5,258,389)；碳酸酯(美國(guó)專利5,260,300)；芳基羰基和烷氧基羰基氨基甲酸酯(美國(guó)專利5,262,423)；氨基甲酸酯(美國(guó)專利5,302,584)；羥基酯(美國(guó)專利5,362,718)；受阻酯(美國(guó)專利5,385,908)；雜環(huán)酯(美國(guó)專利5,385,909)；偕二取代酯(美國(guó)專利5,385,910)；氨基鏈烷酸酯(美國(guó)專利5,389,639)；磷?；被姿狨?美國(guó)專利5,391,730)；氨基甲酸酯(美國(guó)專利5,411,967)；氨基甲酸酯(美國(guó)專利5,434,260)；脒基氨基甲酸酯(美國(guó)專利5,463,048)；氨基甲酸酯(美國(guó)專利5,480,988)；氨基甲酸酯(美國(guó)專利5,480,989)；氨基甲酸酯(美國(guó)專利5,489,680)；受阻N-氧化物酯(美國(guó)專利5,491,231)；生物素酯(美國(guó)專利5,504,091)；O-烷基醚(美國(guó)專利5,665,772)；和雷怕霉素的PEG酯(美國(guó)專利5,780,462)。這些酯和醚的制備公開在上述專利中。
所以雷怕霉素化合物的實(shí)例包括下式的化合物 其中RA和RB各自選自氫和上述美國(guó)專利任一篇中公開的成酯基團(tuán)或成醚基團(tuán)。
優(yōu)選的雷怕霉素的27-酯和醚公開在美國(guó)專利5,256,790中，其在此引入作為參考。這些酯和醚的制備公開在上述專利中。
優(yōu)選的雷怕霉素的肟、腙和羥胺公開在美國(guó)專利5,373,014、5,378,836、5,023,264和5,563,145，其在此引入作為參考。這些肟、腙和羥胺的制備公開在上述專利中。42-氧代雷怕霉素的制備公開在5,023,263中，其在此引入作為參考。
特別優(yōu)選的雷怕霉素包括雷怕霉素[美國(guó)專利3,929,992]、與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯[美國(guó)專利5,362,718 ]，和42-O-(2-羥基)乙基雷怕霉素[美國(guó)專利5,665,772]。
按照本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“抗雌激素”定義為是當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)在試驗(yàn)體系中減弱或阻斷雌激素激動(dòng)劑如17β-雌二醇的作用的化合物。術(shù)語(yǔ)“非親子宮”是指那些典型地不產(chǎn)生顯著臨床子宮內(nèi)膜增生作用的抗雌激素。
優(yōu)選的抗雌激素包括例如苯并[9，10]菲抗雌激素，其包括他莫昔芬和4-羥基他莫昔芬；氯米芬；和非親子宮性抗雌激素，例如下式I和II所示的那些、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、萘福昔芬、托瑞米芬、TAT-59、左美洛昔芬(levomeloxifene)、LY-353381、CP-336156、MDL-103323、EM-800和ICI-182，780。
優(yōu)選的非親子宮性抗雌激素包括具有I或II結(jié)構(gòu)式的化合物 或 其中R1是H、OH、2-12個(gè)碳原子的烷酰氧基(carboalkoxy)、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素或1-12個(gè)碳原子的一-或多-氟烷氧基；R2是H、OH、2-12個(gè)碳原子的烷酰氧基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、1-12個(gè)碳原子的一-或多-氟烷氧基、氰基、1-6個(gè)碳原子的烷基，或三氟甲基，條件是當(dāng)R1是H時(shí)，R2不是OH。
R3和R4分別獨(dú)立地是、H、OH、2-12個(gè)碳原子的烷酰氧基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、1-12個(gè)碳原子的一-或多-氟烷氧基或氰基，條件是，當(dāng)R1是H時(shí)，R2不是OH。
X是H、1-6個(gè)碳原子的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或鹵素；n是2或3；Y是飽和、部分飽和或不飽和5-7員含氮雜環(huán)，其可以選擇性地含有選自基團(tuán)-O-、-NH-、1-6個(gè)碳原子的烷基胺、-N＝和S(O)m的第二雜原子；m是0-2；或其藥物可接受鹽。
優(yōu)選的化合物是那些其中R1選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素；R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基，優(yōu)選三氟甲基，條件是當(dāng)R1是H時(shí)，R2不是OH；X選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、鹵素； 或 和Y是式I和II的抗雌激素和這些化合物的藥學(xué)可接受鹽的制備公開在美國(guó)專利5,998,402，其在此引入作為參考。
特別優(yōu)選的式I和II的抗雌激素如下表所述。 表1 表1(續(xù)) 表2 表2(續(xù)) 表2(續(xù)) 表3 表3(續(xù)) 表4
特別優(yōu)選的式I或II的抗雌激素是上表中實(shí)施例31(2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基-1H-吲哚-5-酚)和32(1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚)的那些。
當(dāng)適用時(shí)，在雷怕霉素或抗雌激素含有適當(dāng)堿性部分時(shí)可以從有機(jī)和無(wú)機(jī)酸生成藥學(xué)可接受鹽，例如乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和和類似的已知可接受助劑。當(dāng)雷怕霉素或抗雌激素含有適當(dāng)酸性不時(shí)，鹽也可以從有機(jī)和無(wú)機(jī)堿生成，例如堿金屬鹽(例如鈉、鋰或鉀)、堿土金屬鹽、銨鹽、含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨鹽或各烷基含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨鹽，和各烷基含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨鹽。
根據(jù)本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)″提供″涉及提供本發(fā)明所概括的化合物或物質(zhì)，是指直接施用所述的化合物或物質(zhì)，或者施用在體內(nèi)生成等效量的所述化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。
本發(fā)明的雷怕霉素類和抗雌激素類的組合在治療或抑制雌激素受體陽(yáng)性癌中的性能在三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)方法中證實(shí)，它們測(cè)定雷怕霉素抗雌激素組合抑制MCF-7乳腺癌細(xì)胞和BG-1卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)的性能，這些癌細(xì)胞是代表性的雌激素受體陽(yáng)性癌。在這些試驗(yàn)方法中，與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基-丙酸的雷怕霉素42-酯用作代表性的雷怕霉素，并且2-(4-羥基-苯基)-3甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基-1H-吲哚-5-酚、雷洛昔芬和4-羥基他莫昔芬用作代表性的抗雌激素類物質(zhì)。下面簡(jiǎn)述所采用的方法，和得到的結(jié)果。
將MCF-7人乳腺癌細(xì)胞在37℃下、5％CO2和95％空氣的加濕氣氛中保存在IMEM培養(yǎng)基內(nèi)，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％胎牛血清。BG-1人卵巢癌細(xì)胞在37℃下、5％CO2和95％空氣的加濕氣氛中保存在IMEM培養(yǎng)基內(nèi)，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％胎牛血清、2μg/ml胰島素和1％非必需氨基酸。試驗(yàn)前一天，細(xì)胞以2,500細(xì)胞/孔的細(xì)胞密度鋪板在96-孔平板中補(bǔ)充有10％胎牛血清的IMEM培養(yǎng)基內(nèi)。次日，用不同濃度的抗雌激素和3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯(在下表中稱作CCI-779)處理。5或6天后，監(jiān)測(cè)細(xì)胞生長(zhǎng)。將MTT溶液(20μl)(0.5mg/ml)加入到各孔內(nèi)且繼續(xù)溫育細(xì)胞4小時(shí)。此后取出該溶液并加入150μl的DMSO。在540nM下用自動(dòng)平板讀數(shù)器讀取與細(xì)胞數(shù)目相對(duì)應(yīng)的深藍(lán)色的強(qiáng)度。
下列表概括了所得的結(jié)果；2-(4-羥基-苯基)-3甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基-1H-吲哚-5-酚在下表中被稱作ERA-923。
表A.CCI-779和ERA-923對(duì)MCF-7細(xì)胞(百分抑制率)的影響 表B.CCI-779和4-羥基他莫昔芬對(duì)MCF-7細(xì)胞(百分抑制率)的影響 表C.CCI-779和雷洛昔芬對(duì)MCF-7細(xì)胞(百分抑制率)的影響 表D.ERA-923(單獨(dú))對(duì)MCF-7細(xì)胞(百分抑制率)的影響 表E.CCI-779(單獨(dú))對(duì)MCF-7細(xì)胞(百分抑制率)的影響 表F.4-羥基他莫昔芬(單獨(dú))對(duì)MCF-7細(xì)胞(百分抑制率)的影響 表G.CCI-779和ERA-923對(duì)BG-1細(xì)胞(百分抑制率)的影響 表H.CCI-779和4-羥基他莫昔芬對(duì)BG-1細(xì)胞(百分抑制率)的影響 表I.CCI-779和雷洛昔芬對(duì)BG-1細(xì)胞(百分抑制率)的影響

用3維繪圖共享軟件MacSynergy II(由Prichard及其同事開發(fā)(Prichard和Shipman，19901992))進(jìn)行分析來(lái)測(cè)定雷怕霉素加抗雌激素的組合是否協(xié)同抑制雌激素受體陽(yáng)性癌。簡(jiǎn)單而言，理論加和相互作用是由各藥物的劑量-反應(yīng)曲線、基于Bliss獨(dú)立模型計(jì)算的。隨后從試驗(yàn)表面減去計(jì)算出的加和表面得到表示％抑制率的協(xié)同表面超過(guò)計(jì)算的加和值-協(xié)同指數(shù)。任何在0％平面上方的峰都表示協(xié)同作用。同樣地，任何在0％平面下方的峰是拮抗的象征。下表中概括了3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯加抗雌激素的組合的結(jié)果，表示在左欄內(nèi)。

在這些標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)方法中獲得的結(jié)果證明，雷怕霉素和抗雌激素的組合協(xié)同抑制雌激素受體陽(yáng)性癌的生長(zhǎng)。例如，結(jié)果證明用ERA-923和CCI-779的組合處理MCF-7乳腺癌細(xì)胞，可以產(chǎn)生明確的生長(zhǎng)抑制的協(xié)同增強(qiáng)作用。ERA-923的生長(zhǎng)抑制作用在非抑制濃度CCI-779存在下通過(guò)IC50估計(jì)提高了約10倍，而CCI-779的生長(zhǎng)抑制作用在非抑制濃度的ERA-923存在下提高了約40倍。如表A所示，當(dāng)?shù)蜐舛鹊腅RA-923(0.25nM-1nM)與高濃度的CCI-779(300-400nM)組合時(shí)協(xié)同作用更加顯著。觀察到的最高程度的協(xié)同作用比加和值高約60％。
在使用抗雌激素雷洛昔芬和4-羥基他莫昔芬與CCI-779組合時(shí)也證實(shí)了類似結(jié)果。雷洛昔芬和4-羥基他莫昔芬兩者均證明在CCI-779的存在下的協(xié)同抑制作用。4-羥基他莫昔芬與CCI-779組合對(duì)MCF-7細(xì)胞的協(xié)同抑制作用具有5-20nM(4-羥基他莫昔芬)和5-400nM(CCI779)的最佳濃度范圍(表B)。雷洛昔芬和CCI-779的組合在任一藥物0.25-5.0nM雷洛昔芬和5.0-400nM CCI-779(表C)的寬范圍濃度內(nèi)也具有協(xié)同作用。
在雌激素依賴性BG-1卵巢癌細(xì)胞中當(dāng)將除4-羥基他莫昔芬之外的抗雌激素與雷怕霉素，例如CCI-779組合時(shí)也證明產(chǎn)生協(xié)同抑制作用(表G、H、I)。4-羥基他莫昔芬和CCI-779的失敗證明在BG-1細(xì)胞中的協(xié)同抑制作用可能與4-羥基他莫昔芬在卵巢中的部分激動(dòng)活性有關(guān)系。
在第三種標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)方法中，植入MCF-7腫瘤的小鼠用ERA-923和CCI-779的組合處理。下面簡(jiǎn)單概括所用的方法和所得的結(jié)果。將ERA-923溶解在1％吐溫80和0.9％NaCl注射劑USP中。用10.0ml玻璃瓶將藥物等分為日劑量并在-20℃下冷凍直至需要。CCI-779是用含5％ETOH、4.9％Phosal和0.1％吐溫80的滅菌水新制。在腫瘤移植后當(dāng)天開始口服0.2ml的各藥物。試驗(yàn)期間每天給予ERA923并且在第一個(gè)10天內(nèi)隔天給予CCI-779。對(duì)照載體采用與藥物相同的給藥方案。MCF7細(xì)胞在含5％胎牛血清的IMEM中培養(yǎng)2-20個(gè)不同傳代。胰蛋白酶消化后將腫瘤重新懸浮在含2％的IMEM中與Matrigel比例為1∶1。用帶有233/4規(guī)針頭的1.0ml結(jié)核菌素注射器將10百萬(wàn)細(xì)胞皮下注射到各小鼠的乳房組織中。選用體重20.0-23.0g的5-6周齡雌性卵巢切除無(wú)胸腺nu/nu小鼠(Charles River LabsWilmington，MA)。將動(dòng)物5只圈養(yǎng)在籠中Microisolator Open RackSystem(Lab ProductsMaywood，NJ)內(nèi)。各小鼠接受17-雌二醇丸(0.72mg/丸-60天解除)。在腫瘤注射之前1-2周用10規(guī)trochar將藥丸注射到耳和肩膀之間頸部的外側(cè)。對(duì)照組是15只小鼠/載體，而藥物組是10只小鼠/藥物。用solar卡鉗(Cole-Parmer InstumentsVernon Hills，IL)每周測(cè)量腫瘤并從腫瘤直徑按照下式估計(jì)腫瘤重量
腫瘤重量(mg)＝重量長(zhǎng)度(mm)×重量寬度(mm)2/2在腫瘤注射后第36天通過(guò)吸入CO2使小鼠安樂(lè)死。下面概括了得到的結(jié)果。給攜帶MCF-7腫瘤的裸鼠施用ERA-923、CCI-779或兩種藥物的組合。在這些條件下，ERA-923或CCI-779具有部分效應(yīng)(約35％生長(zhǎng)抑制率；生長(zhǎng)抑制率＝試驗(yàn)值-200(基線)/對(duì)照值-200)。然而，藥物的組合可以抑制約85％的腫瘤生長(zhǎng)。沒(méi)有觀察到這種藥物組合具有毒性的征兆。結(jié)果該在下表中。
采用CCI-779和ERA-923的聯(lián)合治療對(duì)裸鼠中MCF-7如下癌生長(zhǎng)的作用1

1.卵巢切除的裸鼠在移植之前1周給予0.72mg60天的緩釋17β-雌二醇丸，移植是將1×107MCF-7腫瘤細(xì)胞移植到接近動(dòng)物的乳腺附近。腫瘤移植后第一天，按照指示口服藥物治療(PO)。在上述方法規(guī)定的天內(nèi)測(cè)量腫瘤大小(參見Discafani等，1999.BiochemPharmacol.57917-925)。
2.對(duì)照處理是用CCI-779的載體(phosal)、ERA-923的載體(吐溫)或兩種藥物的載體處理的動(dòng)物的聯(lián)合效果。各對(duì)照組的平均腫瘤大小彼此之間沒(méi)有明顯差異且因此合并。數(shù)值是平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。利用數(shù)據(jù)的log轉(zhuǎn)化通過(guò)ANOVA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；進(jìn)行成對(duì)比較。一個(gè)星號(hào)是指與對(duì)照組相比顯著性差異為p＜0.05。雙星號(hào)(*/*)或-/*表示與單獨(dú)CCI-779或ERA-923成對(duì)比較中有顯著性差異，或者沒(méi)有顯著性差異。在CCI-779加ERA-923組中的值在統(tǒng)計(jì)學(xué)上在p＜0.001水平不同于對(duì)照。
3.存在于phosal的CCI-779從第1天開始至第9天結(jié)束隔天經(jīng)口服給藥。
4.含在吐溫中的ERA-923從第1天開始經(jīng)口服每天給藥。
5.藥物以兩個(gè)分開劑量給藥。給藥是在給予一種藥物的組中在規(guī)定天數(shù)進(jìn)行。
基于在上述標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)方法中獲得的結(jié)果，雷怕霉素和抗雌激素的組合可以有效治療或抑制雌激素受體陽(yáng)性癌，特別是雌激素受體陽(yáng)性乳腺或卵巢癌。
應(yīng)理解有效劑量的雷怕霉素和抗雌激素的組合可以根據(jù)所用具體化合物、給藥方式、狀況和被治療病癥的嚴(yán)重性以及與被治療固體有關(guān)的多種身體因素而變化。建議CCI-779(作為代表性雷怕霉素)和ERA-923(作為代表性抗雌激素)應(yīng)該每周以5-500mg CCI-779(優(yōu)選劑量50-200mg)和2-500mg ERA-923(優(yōu)選劑量25-100mg)的推薦劑量給藥。其它雷怕霉素類和抗雌激素類的起始劑量可以通過(guò)與CCI-779和ERA-923比較相對(duì)效價(jià)來(lái)獲得。
如本發(fā)明使用，組合給藥方案可以同時(shí)給予，或者可以以交錯(cuò)方案給藥，在化療過(guò)程中雷怕霉素在與抗雌激素不同的時(shí)間給藥。在兩種藥物的給藥之間這種時(shí)間差可以是數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)、數(shù)天、數(shù)周或更長(zhǎng)時(shí)間。所以，術(shù)語(yǔ)“組合”不一定是指同時(shí)或單一給藥，但各組分是在一個(gè)預(yù)定治療期內(nèi)給藥，例如，在CCI-779和ERA-923的組合中，首先CCI-779可以非腸道給藥，并且ERA-923經(jīng)口服給藥。所述的組合物可以每天、每周或每月給藥1次。對(duì)于化療方案的典型地是，化療過(guò)程可能在數(shù)周后反復(fù)進(jìn)行，并且可以按照兩種藥物給藥的相同時(shí)間框，或可以基于患者反應(yīng)來(lái)調(diào)整。
所示劑量可以以任何使活性化合物定向進(jìn)入接受者血液的方式給藥，包括經(jīng)口服、經(jīng)植入、非腸道(包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下注射)，經(jīng)直腸、經(jīng)鼻內(nèi)、經(jīng)陰道內(nèi)和經(jīng)皮給藥。鑒于這樣的目的，經(jīng)皮給藥理解為包括透過(guò)機(jī)體表面和機(jī)體通道的內(nèi)層(包括上皮和粘膜組織)的所有給藥。這樣的給藥可以利用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受鹽以乳液、霜?jiǎng)⑴菽瓌?、貼劑、混懸劑、溶液和栓劑(直腸和陰道)進(jìn)行。
含有本發(fā)明活性化合物的口服制劑可以含有包括常用口服劑型，包括片劑、膠囊、經(jīng)頰劑型、含片、錠劑和口服液、混懸劑和溶液。膠囊可以含有所述活性化合物與多相填充劑和/或稀釋劑的混合物，例如藥學(xué)可接受淀粉(如玉米、土豆或木薯淀粉)、糖、人造甜味劑、粉狀纖維素，例如結(jié)晶和微晶纖維素、面粉、明膠、樹膠等。適用的片劑可以通過(guò)常規(guī)壓縮、濕法制粒和干粉制粒方法并利用藥學(xué)可接受稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、助懸劑或穩(wěn)定劑來(lái)制備，包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石、干淀粉和糖粉。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子和陰離子表面改性劑。表面改性劑的代表性實(shí)例包括，但不限于，泊洛沙姆188、氯芐烷銨、硬脂酸鈣、鯨蠟醇硬脂醇混合物、鯨蠟聚乙二醇乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。更加優(yōu)選泊洛沙姆188作為表面改性劑。本發(fā)明的口服制劑可以采用標(biāo)準(zhǔn)延遲或定時(shí)濕法劑型以改變活性化合物的吸收作用。雷怕霉素的優(yōu)選口服劑型公開在美國(guó)專利5,559,121；5,536,729；5,989,591；和5,985,325中，其在此引入作為參考。
在某些情況中，可能希望所述的化合物以氣霧劑的形式直接給藥至呼吸道。
本發(fā)明的化合物也可以經(jīng)非腸道或腹膜內(nèi)給藥。所述活性混合物作為游離堿或藥學(xué)可接受鹽的溶液和混懸劑可以在水中制備與適當(dāng)表面活性劑例如羥丙基纖維素混合。還可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散體。在葡糖儲(chǔ)存和使用的條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物的生長(zhǎng)。
所述注射使用的藥劑包括滅菌含水溶液或分散體和用于滅菌可注射溶液和分散體的即時(shí)制劑的無(wú)菌粉末。在所有情況中，劑型必須經(jīng)過(guò)滅菌并且必須流化達(dá)到存在易注射性能的成對(duì)。它在制造和儲(chǔ)存的條件下必須穩(wěn)定且必須經(jīng)防腐處理以對(duì)抗微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散體介質(zhì)含有，例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)，其適當(dāng)混合物，和植物油。優(yōu)選的施用雷怕霉素的制劑公開在美國(guó)專利5,530,006；5,516,770；和5,616,588，其在此引入作為參考。
栓劑可以由傳統(tǒng)材料制備，包括可可脂，加入或不加入蠟來(lái)改變栓劑的熔點(diǎn)，和甘油。也可以使用水溶性栓劑基質(zhì)，例如不同分子量的聚乙二醇。
權(quán)利要求
1.一種治療或抑制哺乳動(dòng)物中雌激素受體陽(yáng)性癌的方法，其包括給該哺乳動(dòng)物提供有效量的雷怕霉素和抗雌激素的組合。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的雷怕霉素是雷怕霉素。
3.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的雷怕霉素是雷怕霉素的酯、醚、肟、腙或羥胺。
4.按照權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的雷怕霉素是雷怕霉素的42-酯或42-醚。
5.按照權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的雷怕霉素是與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯。
6.按照權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的雷怕霉素42-O-(2-羥基)乙基雷怕霉素。
7.按照權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中所述的抗雌激素是他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬或氯米芬。
8.按照權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的抗雌激素非親子宮性雌激素。
9.按照權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的非親子宮性抗雌激素選自雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、萘福昔芬、托瑞米芬、TAT-59、左美洛昔芬、LY-353381、CP-336156、MDL-103323、EM-800和ICI-182，780。
10.按照權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的非親子宮性抗雌激素是具有下面結(jié)構(gòu)的式I或II的化合物 其中R1是H、OH、2-12個(gè)碳原子的烷酰氧基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素或1-12個(gè)碳原子的一-或多-氟烷氧基；R2是H、OH、2-12個(gè)碳原子的烷酰氧基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、1-12個(gè)碳原子的一-或多-氟烷氧基、氰基、1-6個(gè)碳原子的烷基，或三氟甲基，條件是當(dāng)R1是H時(shí)，R2不是OH；R3和R4分別獨(dú)立地是、H、OH、2-12個(gè)碳原子的烷酰氧基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、1-12個(gè)碳原子的一-或多-氟烷氧基或氰基，條件是，當(dāng)R1是H時(shí)，R2不是OH。X是H、1-6個(gè)碳原子的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或鹵素；n是2或3；Y是飽和、部分飽和或不飽和5-7員含氮雜環(huán)，其可以選擇性地含有選自基團(tuán)-O-、-NH-、其中烷基含有1-6個(gè)碳原子的N(烷基)、-N＝和S(O)m的第二雜原子；m是0-2；或其藥物可接受鹽。
11.按照權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的抗雌激素是(2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基-1H-吲哚-5-酚)或其藥物可接受鹽。
12.按照權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的抗雌激素是(1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚)或其藥物可接受鹽。
13.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的雷怕霉素是與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯，并且所述的抗雌激素是(2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基-1H-吲哚-5-酚)或其藥學(xué)可接受鹽。
14.按照權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的方法，其中所述的雌激素受體陽(yáng)性癌是乳腺或卵巢的雌激素受體陽(yáng)性癌。
15.一種在需要其的哺乳動(dòng)物中治療或抑制乳腺的雌激素受體陽(yáng)性癌的方法，其包括給該哺乳動(dòng)物提供有效量的與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯和(2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基-1H-吲哚-5-酚)或其藥學(xué)可接受鹽的組合。
16.一種在需要其的哺乳動(dòng)物中治療或抑制卵巢的雌激素受體陽(yáng)性癌的方法，其包括給該哺乳動(dòng)物提供有效量的與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯和(2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基-1H-吲哚-5-酚)或其藥學(xué)可接受鹽的組合。
17.雷怕霉素和抗雌激素的組合在制備治療或抑制哺乳動(dòng)物中的雌激素受體陽(yáng)性癌的藥物中的應(yīng)用。
18.按照權(quán)利要求17的應(yīng)用，其中所述的雷怕霉素和抗雌激素如權(quán)利要求1-13和15和16任一項(xiàng)定義。
19.按照權(quán)利要求17或權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中所述的雌激素受體陽(yáng)性癌是乳腺或卵巢的雌激素受體陽(yáng)性癌。
20.一種含有雷怕霉素和抗雌激素的作為組合制劑同時(shí)、分開或順序給藥用于治療或抑制哺乳動(dòng)物中雌激素受體陽(yáng)性癌的產(chǎn)品。
21.按照權(quán)利要求20所述的產(chǎn)品，其中所述的雷怕霉素是雷怕霉素。
22.按照權(quán)利要求20所述的產(chǎn)品，其中雷怕霉素是所述的雷怕霉素是雷怕霉素的酯、醚、肟、腙或羥胺。
23.按照權(quán)利要求22所述的產(chǎn)品，其中所述的雷怕霉素是雷怕霉素的42-酯或42-醚。
24.按照權(quán)利要求23所述的產(chǎn)品，其中所述的雷怕霉素是與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯。
25.按照權(quán)利要求23所述的產(chǎn)品，其中所述的雷怕霉素42-O-(2-羥基)乙基雷怕霉素。
26.按照權(quán)利要求20-25任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中所述的抗雌激素是他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬或氯米芬。
27.按照權(quán)利要求20-25任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其中所述的抗雌激素非親子宮性雌激素。
28.按照權(quán)利要求27所述的產(chǎn)品，其中所述的非親子宮性抗雌激素選自雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬、萘福昔芬、托瑞米芬、TAT-59、左美洛昔芬、LY-353381、CP-336156、MDL-103323、EM-800和ICI-182，780。
29.按照權(quán)利要求27所述的產(chǎn)品，其中所述的非親子宮性抗雌激素是具有下面結(jié)構(gòu)的式I或II的化合物 其中R1是H、OH、2-12個(gè)碳原子的烷酰氧基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素或1-12個(gè)碳原子的一-或多-氟烷氧基；R2是H、OH、2-12個(gè)碳原子的烷酰氧基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、1-12個(gè)碳原子的一-或多-氟烷氧基、氰基、1-6個(gè)碳原子的烷基，或三氟甲基，條件是當(dāng)R1是H時(shí)，R2不是OH；R3和R4分別獨(dú)立地是、H、OH、2-12個(gè)碳原子的烷酰氧基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、1-12個(gè)碳原子的一-或多-氟烷氧基或氰基，條件是，當(dāng)R1是H時(shí)，R2不是OH；X是H、1-6個(gè)碳原子的烷基、氰基、硝基、三氟甲基或鹵素；n是2或3；Y是飽和、部分飽和或不飽和5-7員含氮雜環(huán)，其可以選擇性地含有選自基團(tuán)-O-、-NH-、其中烷基含有1-6個(gè)碳原子的N(烷基)、-N＝和S(O)m的第二雜原子；m是0-2；或其藥物可接受鹽。
30.按照權(quán)利要求29所述的產(chǎn)品，其中所述的抗雌激素是(2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基-1H-吲哚-5-酚)或其藥物可接受鹽。
31.按照權(quán)利要求29所述的方法，其中所述的抗雌激素是(1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚)或其藥物可接受鹽。
32.按照權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的雷怕霉素是與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的雷怕霉素42-酯，并且所述的抗雌激素是(2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基-1H-吲哚-5-酚)或其藥學(xué)可接受鹽或1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚或其藥用鹽。
33.一種治療或抑制哺乳動(dòng)物中雌激素受體陽(yáng)性癌的藥物組合物，該組合物含有雷怕霉素和雌激素或其藥學(xué)可接受鹽以及藥學(xué)可接受載體。
全文摘要
本發(fā)明提供一種在需要其的哺乳動(dòng)物中治療或抑制雌激素受體陽(yáng)性癌的方法，其包括給該哺乳動(dòng)物提供有效量的雷怕霉素和抗雌激素的組合。
文檔編號(hào)A61K31/135GK1446106SQ01813753
公開日2003年10月1日 申請(qǐng)日期2001年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月11日
發(fā)明者張易賢, T·M·薩德勒, P·弗羅斯特, L·M·格林伯格 申請(qǐng)人:惠氏公司