專利名稱：神經(jīng)節(jié)苷脂在制備抗癲癇藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)節(jié)苷脂(英文名稱Gangliosides)的用途，尤其涉及神經(jīng)節(jié)苷脂在制藥領(lǐng)域中的用途。
目前已有成熟的從動物組織中提取神經(jīng)節(jié)苷脂的技術(shù)和進(jìn)一步分離純化的技術(shù)，其中的GM1作為藥品已有市售產(chǎn)品，其商品名為施捷因，單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鹽注射液，進(jìn)口注冊證號x19990444，x19990445，生產(chǎn)商阿根廷TRB藥廠trb pharma s.a.；專利申請?zhí)?3112578報道了一種含神經(jīng)節(jié)苷脂為主的腦保健品，中國專利95111569公開了一種含神經(jīng)節(jié)苷脂為主的糖脂類物質(zhì)的生產(chǎn)方法等。
神經(jīng)節(jié)苷脂是一種具有廣泛用途的酸性糖鞘脂。中華航空航天醫(yī)學(xué)雜志2000年第1期第11卷；同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2000；29(5)414-416、中風(fēng)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病雜志1993；10(4)193.；《臨床神經(jīng)病學(xué)雜志》2000年第13卷第2期等許多文獻(xiàn)報道了神經(jīng)節(jié)苷脂在以下方面的臨床藥用價值1.由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)損傷的功能恢復(fù)；2.對腦血管意外及創(chuàng)傷后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥有治療作用；3.對缺血性和出血性的腦病變有治療作用。而該物質(zhì)在制備抗癲癇藥物中的應(yīng)用尚未見報道。
癲癇包括多組疾病和綜合征，是由多種原因引起的一種慢性腦功能障礙性疾病。不論病因如何，均以病程中有反復(fù)發(fā)生的大腦神經(jīng)元過度放電所致的暫時性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征，以肌肉抽搐和(或)意識喪失為其重要表現(xiàn)，另外還可表現(xiàn)為感覺、行為、自主神經(jīng)(即植物神經(jīng))等方面的障礙。具有發(fā)作性、復(fù)發(fā)性及通常能自限的特點(diǎn)。其患病率在一般人口中約(5～8)‰，我國人群癲癇的終生患病率為7‰，其中兒童和青少年是癲癇的高發(fā)人群。然而，目前癲癇人群的治療狀況令人擔(dān)憂，40％多的患者從未進(jìn)行治療，35％的患者接受不正規(guī)治療，不能有效控制癲癇發(fā)作，會嚴(yán)重?fù)p害患者的智力，尤其對青少年。
癲癇的發(fā)生機(jī)理至今尚未完全清楚，它涉及遺傳、解剖、生理生化、病理生理和免疫等范圍，目前比較統(tǒng)一的看法是①癲癇的發(fā)生是由遺傳因素、腦內(nèi)癲癇性病理改變和促發(fā)因素三者相互結(jié)合所產(chǎn)生的，任何一個單獨(dú)的因素都不可能導(dǎo)致癲癇發(fā)生。②腦神經(jīng)元的膜電位不穩(wěn)定，驚厥閾值下降，并出現(xiàn)異常放電是癲癇發(fā)作的實(shí)質(zhì)。③每次的癲癇發(fā)作都包含起動、發(fā)作性放電的維持與擴(kuò)展，以及發(fā)作性放電的抑制3個不同而連續(xù)的病理生理過程。在這個過程中，腦內(nèi)鈉、鉀、鈣、氯等離子的傳導(dǎo)，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(如谷氨酸、天門冬氨酸)及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(如γ-氨基丁酸)均起重要作用。腦內(nèi)發(fā)作間放電是產(chǎn)生癲癇的基礎(chǔ)，發(fā)作間放電代表某腦區(qū)神經(jīng)元群異常的同步去極化，神經(jīng)元去極化時Na+內(nèi)流，K+持續(xù)外流，使細(xì)胞外K+急劇升高；同時神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制失調(diào)促進(jìn)癇樣放電的擴(kuò)展，Na+，K+-ATP酶的正常功能是將細(xì)胞外的K+攝入細(xì)胞內(nèi)，已證實(shí)在各類癲癇活動病灶中，膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元內(nèi)Na+，K+-ATP酶的活性對細(xì)胞外K+急劇升高的反應(yīng)速度顯著下降，即使在癇樣放電達(dá)到高峰時也如此，說明其細(xì)胞已失去清除K+的功能。實(shí)驗(yàn)證明細(xì)胞外K+升高與癲癇發(fā)作有直接關(guān)系。
西方醫(yī)學(xué)認(rèn)為部分癲癇患者經(jīng)過腦部手術(shù)與長期的抗癲癇藥物的治療能有效的控制疾病的發(fā)展。但是，在實(shí)際的治療當(dāng)中往往不能達(dá)到預(yù)期的效果，珈瑪?shù)妒中g(shù)的治愈率只有3％，而且部分抗癲癇的西藥長期大量應(yīng)用可能導(dǎo)致病人性格與行為的改變嚴(yán)重時甚至造成呆納或癡呆的腦功能改變，而且部分藥品在癲癇大發(fā)作時無法顯示出可靠的療效。傳統(tǒng)抗癲癇藥物引起毒性作用的機(jī)制可能涉及藥物代謝途徑、代謝的相互影響及藥物間的相互作用。如卡馬西癥可引起病人體內(nèi)酶的自身誘導(dǎo)、肝藥酶的合成并增加酶活性使藥物代謝加快；苯妥英顯示飽和代謝；丙戊酸為濃度依賴蛋白結(jié)合型藥物，卡馬西癥、苯巴比妥及丙戊酸還為氧化代謝型藥物，這成為藥物間相互作用、影響代謝、增加毒性的基礎(chǔ)；苯巴比妥與苯妥英引起肝藥酶抑制，卡馬西平與丙戊酸能抑制其它抗癲癇及其它藥物的代謝。鑒于以上機(jī)制使毒性增加，給臨床使用增加難度。克服傳統(tǒng)抗癲癇藥物的特點(diǎn)，為難治性癲癇病人提高療效，研究開發(fā)具有預(yù)想特征的新一代抗癲癇藥物當(dāng)務(wù)之急。
Mattson等認(rèn)為無論癲癇發(fā)病機(jī)制與傳統(tǒng)AED作用機(jī)制研究上取得何等進(jìn)展，新一代抗癲癇藥物的選擇主要取決于控制發(fā)作或減輕發(fā)作類型的療效與藥物耐受性的考慮，且有必要權(quán)衡臨床療效與毒性間的利弊，制藥過程與藥動學(xué)特征及其藥物價格在藥物選擇與個人病人治療指導(dǎo)上也需謹(jǐn)慎斟酌。
近年來對神經(jīng)節(jié)苷脂的生理學(xué)功能研究表明1.經(jīng)離體神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)和外科神經(jīng)去勢的動物模型證實(shí)，外源性神經(jīng)節(jié)苷脂與細(xì)胞膜結(jié)合后能增加神經(jīng)生長因子的功能，促進(jìn)神經(jīng)生長，加速神經(jīng)支配功能的恢復(fù)。增加感覺神經(jīng)、交感神經(jīng)和中樞膽堿能神經(jīng)元軸索生長的營養(yǎng)作用；2.經(jīng)在體動物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂促進(jìn)神經(jīng)生長，加速受損神經(jīng)恢復(fù)；3.離體和在體實(shí)驗(yàn)均顯示，外源神經(jīng)節(jié)苷脂能平穩(wěn)進(jìn)入細(xì)胞膜，同時激活細(xì)胞膜上的鈉-鉀-ATP酶的活性，該酶的活化是信息傳遞的基礎(chǔ)；4.動物實(shí)驗(yàn)顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂具有周圍神經(jīng)鎮(zhèn)痛作用。這些研究一方面表明，神經(jīng)節(jié)苷脂可直接作用于腦細(xì)胞的有氧呼吸、氧化磷酸化及ATP合成的作用，從而激活、營養(yǎng)、增強(qiáng)腦細(xì)胞及神經(jīng)元的生長、發(fā)育及恢復(fù)，使病灶逐步被消除、代償、腦功能得到康復(fù)；另一方面表明，神經(jīng)節(jié)苷脂作為理想而安全的新一代抗癲癇藥物的可能。
作為新一代抗癲癇藥物應(yīng)有能控制發(fā)作程度和時程的這種作用機(jī)制的基礎(chǔ)，增加療效譜，適合于抗癲癇藥物的聯(lián)合治療，不僅可作用于多種神經(jīng)遞質(zhì)受體或離子通道，還能在細(xì)胞與分子水平上更特異地作用于其它已知的或不同的受體與通道，以提高療效或顯示新的效果；應(yīng)有較好的耐受性，有較高的治療指數(shù)，適合癲癇癥的長期治療，無致畸作用；在藥劑學(xué)與藥動學(xué)特性方面應(yīng)適合多種給藥途徑，易于投藥，吸收充分，宜于多種劑量配方，代謝過程簡單，不與蛋白結(jié)合或代謝，與其它抗癲癇或其它藥物無相互作用。使治療簡便易行，無需廣泛的監(jiān)護(hù)與繁瑣的劑量調(diào)整，適用于其它軀體疾病或老年人的伴隨藥物治療。近年來研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂可作為抗癲癇藥物，顯示一定的療效。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，以下將用神經(jīng)節(jié)苷脂的毒理、藥理和臨床實(shí)驗(yàn)及結(jié)果來說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
采用《一種分離純化制備神經(jīng)節(jié)脂工藝》專利申請?zhí)?5102590，公開的技術(shù)改良后進(jìn)行提取純化神經(jīng)節(jié)苷脂，純度達(dá)95％以上；用無熱源去離子水將神經(jīng)節(jié)苷脂溶解、消毒，配置成25mg/ml/支或50mg/2ml/支的注射劑備用；或按本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備神經(jīng)節(jié)苷脂膠囊，以8％淀粉漿為黏合劑，制成顆粒，然后裝膠囊，制成的膠囊規(guī)格為25mg/囊。
具體實(shí)驗(yàn)和臨床結(jié)果分述如下一、動物實(shí)驗(yàn)1.小鼠口服神經(jīng)節(jié)苷脂急性毒理實(shí)驗(yàn)臟器組織學(xué)病理切片檢查由上海第二醫(yī)科大學(xué)病理教研組完成。
采用實(shí)施例4所配置的膠囊，選用40只22月齡雄性Wistar大鼠(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物中心提供)，體重(455±30)g，平均分成4組，一次灌胃神經(jīng)節(jié)苷脂，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，最高劑量定為150mg/kg體重，以25mg的比例遞減，即為150、125、100、50mg/kg四個劑量組，連續(xù)喂養(yǎng)14天。結(jié)果服用組大鼠無死亡，另一組用蒸餾水作對照；比較各組體重情況、血液學(xué)和生化檢測、臟器重量和組織學(xué)檢查均正常，結(jié)果顯示服用組與對照組無顯著差異。
2.神經(jīng)節(jié)苷脂小鼠肌肉注射急性毒理實(shí)驗(yàn)在上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院進(jìn)行。采用實(shí)施例3配置的注射劑，昆明小鼠肌肉注射神經(jīng)節(jié)苷脂的急性毒性進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果無死亡，各組織器官未發(fā)現(xiàn)病理變化。
小結(jié)上述結(jié)果表明神經(jīng)節(jié)苷脂無毒性，臨床使用安全。
二、神經(jīng)節(jié)苷脂抗癲癇模型的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究(一)神經(jīng)節(jié)苷脂對戊四唑(PTZ)點(diǎn)燃模型的影響PTZ點(diǎn)燃模型，其驚厥行為與腦電圖異常放電同步，建立后能維持較長時間，是研究癲癇最常用的模型之一。
1.大鼠PTZ點(diǎn)燃模型的制備1)實(shí)驗(yàn)動物22月齡SD大鼠70只，隨機(jī)分為3組(治療組、模型對照組和正常組)，由上海醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供。
2)點(diǎn)燃模型的誘發(fā)注射34mg/kg的PTZ，記錄各組動物的反應(yīng)級別。
2.方法治療組(N＝30)治療實(shí)驗(yàn)采用實(shí)施例4的膠囊，連續(xù)每天一次給予神經(jīng)節(jié)苷脂12.5mg/kg灌胃；對照組(N＝30)連續(xù)每天一次給予生理鹽水5ml/kg；正常組(N＝10)與治療組和對照組相同地每天一次喂食生理鹽水5ml/kg；在90天后，用34mg/kg PTZ腹腔注射，測試其抗癲癇效應(yīng)，觀察行為變化60分鐘。
3.觀察項(xiàng)目根據(jù)點(diǎn)燃大鼠行為驚厥評分標(biāo)準(zhǔn)，參考文獻(xiàn)《Functional Neuology》，1994，9(1)3-94.結(jié)果結(jié)果顯示，治療后驚厥級別與治療前相比，模型對照組升高(P＜0.01)；治療組反應(yīng)級別下降(P＜0.05)，正常組始終無驚厥出現(xiàn)。結(jié)果見表1。
表1神經(jīng)節(jié)苷脂對PTZ點(diǎn)燃模型的影響(x±s)

治療組，治療后反應(yīng)級別與治療前比P＜0.05。
小結(jié)神經(jīng)節(jié)苷脂可阻斷大鼠點(diǎn)燃后發(fā)作程度的進(jìn)行性加重，使其發(fā)作級別降低。
(二)神經(jīng)節(jié)苷脂和苯巴比妥對大鼠聽源性發(fā)作的影響和不良反應(yīng)P77-PMC聲源發(fā)作癲癇雄性大鼠(AS)是一種先天型遺傳模型，相當(dāng)于臨床癲癇打發(fā)作；苯巴比妥(又稱魯米那)是臨床常用的抗癲癇藥。
1.實(shí)驗(yàn)動物P77-PMC聲源發(fā)作癲癇雄性大鼠(AS)54只，體重152～162g，購自上海醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心，隨機(jī)分成6組。
2.方法神經(jīng)節(jié)苷脂組采用實(shí)施例3的注射液，按給藥的不同劑量平均分成4組，每組9只(N＝9)；每組每天的給藥劑量分別為100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、12.5mg/kg，用生理鹽水稀釋；苯巴比妥組(N＝9)每天的給藥劑量為100mg/kg，用生理鹽水稀釋；
模型組(N＝9)連續(xù)每天一次給予生理鹽水5ml/kg；先測定各組大鼠給藥前對鈴聲的刺激反應(yīng)強(qiáng)度，然后給各組大鼠腹腔注射30天后，測定大鼠對鈴聲的刺激反應(yīng)強(qiáng)度。
3.觀察項(xiàng)目根據(jù)AS大鼠對鈴聲的刺激反應(yīng)強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)評分，參考文獻(xiàn)《Vire Res》，1974，(Supp.1)1434.結(jié)果(1)不同劑量的神經(jīng)節(jié)苷脂注射液對AS發(fā)作有不同的對抗作用，其劑量反應(yīng)呈正比關(guān)系，當(dāng)給藥劑量為50mg/kg時，抗驚厥率達(dá)100％；(2)神經(jīng)節(jié)苷脂和苯巴比妥組與模型組相比均有顯著的抗驚厥率(P＜0.05)，兩治療組相比無顯著差異(P＞0.05)；結(jié)果見表2。
(3)不良反應(yīng)，苯巴比妥組在治療過程中出現(xiàn)嗜睡、和發(fā)燒現(xiàn)象；神經(jīng)節(jié)苷脂組在治療過程中未發(fā)現(xiàn)任何毒性反應(yīng)。
表2藥物對AS大鼠發(fā)作的影響(x±s)

平均分?jǐn)?shù)與給藥前比較P＜0.05；抗驚厥率與模型組比較P＜0.05。
小結(jié)神經(jīng)節(jié)苷脂對AS癲癇模型有明顯的拮抗作用，且無不良反應(yīng)。
三、神經(jīng)節(jié)苷脂治療癲癇患者的臨床實(shí)驗(yàn)1.病例選擇結(jié)合病史及腦電圖確診的癲癇305例，其中男166例，女139例。年齡1～50歲，大多數(shù)為15～30歲。病程在1～20年以上。5年以上者61.2％。
本組305例經(jīng)回顧病史，腦電圖檢查，腦炎后遺癥者45例，腦外傷后遺癥者11例。由頻繁受驚造成的兒童癲癇患者36例，余為無明顯誘因者193例。
2.治療方法對305例癲癇患者均單獨(dú)以實(shí)施例4的膠囊治療，不配有其它中西藥物?；颊哂谥委熐凹隘煶探Y(jié)束后1周內(nèi)復(fù)查腦電圖?？诜?次1粒，1日3次，療程為6個月。
3.療效評定標(biāo)準(zhǔn)(1)完全控制癇癥未再發(fā)作，腦電圖示正常，隨訪1年未見復(fù)發(fā)。
(2)基本控制癇癥發(fā)作次數(shù)明顯減少。
(3)有效癇癥發(fā)作次數(shù)頭減小，癥狀減輕，但腦電圖不正常。
(4)無效癇癥發(fā)作次數(shù)雖有減少或癥狀有的所減輕，但和治療前無明顯差別，甚至加重為無效。
4.結(jié)果305例患者中，按以上療效標(biāo)準(zhǔn)完全控制20例，占6.56％；基本控制94例，占30.81％；有效50例，占22.62％無效122例，占40.00％，總有效率為52.77％，在治療過程中患者未出現(xiàn)藥物毒副作用反應(yīng)。見表3。
表3癲癇患者神經(jīng)節(jié)苷脂治療療效觀察

由表3可見，癲癇患者經(jīng)神經(jīng)節(jié)苷脂治療后，癥狀得到明顯控制。
由上述公開的毒性、藥理實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)可見1)神經(jīng)節(jié)苷脂可阻斷大鼠點(diǎn)燃后發(fā)作程度的進(jìn)行性加重，使其發(fā)作級別降低；2)神經(jīng)節(jié)苷脂對AS癲癇模型有明顯的拮抗作用，且無不良反應(yīng)；3)臨床研究表明，神經(jīng)節(jié)苷脂能有效地控制各類型癲癇患者的臨床癥狀，總有效率達(dá)52.77％，且無不良反應(yīng)；4)神經(jīng)節(jié)苷脂無毒性，臨床使用安全。
附神經(jīng)節(jié)苷脂含量測定神經(jīng)節(jié)苷脂的測定方法參照Biochim Biophys Acta 1957 Vol.24 p604的方法和國際上同行實(shí)驗(yàn)室的分析方法加以改良而制定，經(jīng)實(shí)踐證明完全適用于在科研分析和商品檢驗(yàn)中對神經(jīng)節(jié)苷脂含量的正確測定，經(jīng)上海技術(shù)監(jiān)督局審核批準(zhǔn)，已列入“企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)”。
1.材料(1)間苯二酚儲液2克間苯二酚溶于100毫升蒸餾水中，冰箱放置。
(2)對照工作液(A液)80毫升鹽酸、0.25毫升0.1M CuSO4溶液、19.75毫升蒸餾水。
(3)間苯二酚工作液(B液)10毫升間苯二酚儲液、80毫升鹽酸、0.25毫升0.1M CuSO4溶液、9.75毫升蒸餾水。此工作液至少在使用前的4小時配制，冰箱放置。
(4)正戊醇(C液)。
(5)標(biāo)準(zhǔn)品唾液酸(Sigma產(chǎn)品)(6)紫外分光光度計SPD-1型，日本產(chǎn)(Spectrophotometric Detector SPD-1，Shimadzu，Japan)2.方法電子天平精確稱取5毫克標(biāo)準(zhǔn)樣品溶于5毫升蒸餾水中，即為毫克/毫升標(biāo)準(zhǔn)溶液儲液，由上述標(biāo)準(zhǔn)溶液儲液配成10微克，20微克，30微克，40微克，50微克(系500微升中的濃度)儲液，冰箱放置。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的制作a.取具塞試管5支，分別準(zhǔn)確加入500微升已配制的5種濃度標(biāo)樣，然后加入蒸餾水1.5毫升。
b.邊振蕩，邊加入2毫升B液；空白對照加500微升上述任意一種濃度的標(biāo)樣，加1.5毫升水后，加2毫升A液。
c.100℃度水浴加熱15分鐘，然后在冷流動水中冷卻10分鐘。
d.邊振蕩，邊加入4毫升C液，冰浴中冷卻15分鐘。
e.離心5分鐘(3000轉(zhuǎn)/分)，吸取上清液，在OD580測定吸收值，作出標(biāo)準(zhǔn)曲線(在OD580讀數(shù)為縱軸，濃度為橫軸)。
樣品的測定樣品(膠囊20囊)溶于5毫升蒸餾水中，稍離心后，取三支具塞試管，分別加入搖勻樣品200微升混懸液。以下操作方法均按照標(biāo)準(zhǔn)曲線的制作方法進(jìn)行。樣品中神經(jīng)節(jié)苷脂含量的計算 斜率斜率從標(biāo)準(zhǔn)曲線中求得。稀釋倍數(shù)指測定是標(biāo)準(zhǔn)溶液總體積500微升與加入的被測樣品體積比。5.82系校正因子。
實(shí)施例1采用含神經(jīng)節(jié)苷脂的動物臟器粗提取物(由寶智生物制品有限公司提供)，濃縮后，加5倍體積的丙酮沉淀，得到白色固體，過濾后真空干燥；用2倍量的含氯化鉀的68％乙醇溶解于燥固體，作為上柱液；再應(yīng)用柱層析的方法提純具體工藝如下(1)樹脂的處理將經(jīng)過堿乙醇和酸乙醇處理過的樹脂，用水洗至中性，再以68％的乙醇溶脹后待用。樹脂用量，240升。
(2)柱吸附將制備好的上柱液用4N鹽酸pH 2～2.5上柱；流速為150L/h。
(3)淋洗用68％的乙醇洗去未被吸附的雜質(zhì)；流速和溫度與吸附條件相同。
(4)洗脫經(jīng)過淋洗后的吸附柱再以1.8倍柱體積的石油醚～食用乙醇混合液(體積比1/5)洗脫。洗脫速度90L/h。
(5)最后進(jìn)行濃縮和干燥，收集的洗脫液在低于60℃溫度下減壓濃縮。濃縮后的液體用5倍體積的丙酮沉淀，得到的白色固體用真空干燥去除有機(jī)溶劑。
用上海市食品監(jiān)督檢驗(yàn)所提供的間苯二酚法測定含神經(jīng)節(jié)苷脂的原料中神經(jīng)節(jié)苷脂的含量。
實(shí)施例2按本技術(shù)領(lǐng)域人員公知的方法，將實(shí)施例1的神經(jīng)節(jié)苷脂用1000ml無熱源純凈水溶解、消毒，制成注射液規(guī)格為25mg/ml/支。
實(shí)施例3按本技術(shù)領(lǐng)域人員公知的方法，將實(shí)施例1的神經(jīng)節(jié)苷脂用1000ml無熱源純凈水溶解、消毒，制成注射液規(guī)格為50mg/2ml/支。
實(shí)施例4按本技術(shù)領(lǐng)域人員公知的方法，將實(shí)施例1的神經(jīng)節(jié)苷脂制備膠囊，以淀粉為填充劑，以8％淀粉漿為黏合劑，制成顆粒，然后裝膠囊。制成膠囊的規(guī)格為神經(jīng)節(jié)苷脂含量25mg/囊。
神經(jīng)節(jié)苷脂原料 25克淀粉80克。
實(shí)施例5
按本技術(shù)領(lǐng)域人員公知的方法，將實(shí)施例1的神經(jīng)節(jié)苷脂以檸檬酸和甘露糖作為添加劑制成口服液。制成口服液規(guī)格為神經(jīng)節(jié)苷脂口服液25mg/10ml/支。
神經(jīng)節(jié)苷脂原料 25克甘露糖 5克檸檬酸 5克純凈水 10升。
權(quán)利要求
1.神經(jīng)節(jié)苷脂在制備抗癲癇藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了神經(jīng)節(jié)苷脂在制備抗癲癇藥物中的新用途。神經(jīng)節(jié)苷脂無毒性，臨床使用安全、方便；對戊四唑點(diǎn)燃模型，神經(jīng)節(jié)苷脂可阻斷大鼠點(diǎn)燃后發(fā)作程度的進(jìn)行性加重，使其發(fā)作級別降低；神經(jīng)節(jié)苷脂對AS癲癇模型有明顯的拮抗作用，且無不良反應(yīng)；臨床研究表明，神經(jīng)節(jié)苷脂能有效地控制癲癇患者的臨床癥狀，在治療各類型癲癇癥患者的總有效率為52.77％，且無不良反應(yīng)。因此神經(jīng)節(jié)苷脂治療癲癇癥有效、安全可作為新一代的抗癲癇藥物。
文檔編號A61K31/7032GK1413587SQ01131998
公開日2003年4月30日 申請日期2001年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月25日
發(fā)明者杜士明, 潘怡 申請人:杜士明