專利名稱：5－吡啶基－1,3－唑系化合物、它們的制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的5-吡啶基-1，3-唑系化合物，它們具有優(yōu)異的醫(yī)療作用，特別是腺苷A3受體拮抗活性、p38 MAP激酶抑制作用、TNF-α產(chǎn)生抑制作用等，還涉及它們的制備方法、藥物組合物等等。
背景技術(shù)：
腺苷受體亞型已知有A1、A2a、A2b和A3。腺苷對(duì)哮喘患者表現(xiàn)出氣管縮窄作用，另一方面，治療哮喘的藥物茶堿表現(xiàn)腺苷拮抗作用。另外，最近已經(jīng)顯示大鼠A3受體的活化導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫粒(《生物化學(xué)雜志》vol.268，16887-16890，1993)，A3受體存在于外周血液中的嗜曙紅細(xì)胞上，它的刺激作用激活磷脂酶C(PLC)，增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度(《血液》vol.88，3569-3574，1996)。
另外，細(xì)胞活素、例如TNF-α(腫瘤壞死因子-α)、IL-1(白介素-1)等是由各種細(xì)胞、例如單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞響應(yīng)于感染和其他細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)而產(chǎn)生的生物物質(zhì)(Koj，A.《生物化學(xué)與生物物理學(xué)學(xué)報(bào)》1317，84-94(1996))。盡管當(dāng)適量存在時(shí)這些細(xì)胞活素在免疫應(yīng)答中扮演重要角色，但人們認(rèn)為過(guò)度產(chǎn)生是與各種炎性疾病有關(guān)的(Dinarello，C.A.《免疫學(xué)流行觀點(diǎn)》3，941-948(1991))。作為MAP激酶同系物而被克隆的p38 MAP激酶與控制這些細(xì)胞活素的產(chǎn)生和控制與受體偶聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)有關(guān)，并且存在著通過(guò)抑制p38 MAP激酶而成為治療炎性疾病的藥物的可能性(Stein，B.，Anderson，D.《醫(yī)藥化學(xué)年報(bào)》Bristol，J.A.編輯，AcademicPress，vol.31，p.289-298，1996)。
迄今，作為對(duì)腺苷A3受體表現(xiàn)選擇性拮抗作用的化合物，GB-A-2288733和WO95/11681報(bào)道了黃嘌呤衍生物，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》vol.40，2596-2608，1997報(bào)道了下列化合物 另外，WO 97/33879描述了腺苷A3受體拮抗劑，含有由下式代表的化合物 其中R代表氫、氯、溴、氟、碘、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基羧基，或其鹽，更具體地描述了下式化合物
另外，作為具有p38 MAP激酶抑制作用的化合物，分別在JP-T 7-50317(WO 93/14081)描述了咪唑衍生物，JP-T9-505055(WO 95/13067)描述了噁唑衍生物。
另一方面，作為噻唑化合物，下列化合物是已知的1)由下式代表的1，3-噻唑衍生物 其中R1代表環(huán)烷基，環(huán)狀氨基，可選具有1或2個(gè)低級(jí)烷基、苯基、乙?；虻图?jí)烷氧基羰基乙酰基作為取代基的氨基，可選具有羥基、羧基或低級(jí)烷氧基羰基作為取代基的烷基，或可選具有羧基、2-羧基乙烯基或2-羧基-1-丙烯基作為取代基的苯基，R2代表可選具有低級(jí)烷基作為取代基的吡啶基，R3代表可選具有低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、羥基、鹵素或亞甲二氧基作為取代基的苯基，或其鹽，它們具有止痛、退熱、抗炎、抗?jié)?、凝血噁烷A2(TXA2)合成酶抑制和血小板凝結(jié)抑制活性(JP-A60-58981)，2)由下式代表的1，3-噻唑衍生物 其中R1代表烷基、烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、采用碳作為連接點(diǎn)的雜環(huán)基或可選具有取代基的氨基，R2代表可選被烷基取代的吡啶基，R3代表可選具有取代基的苯基，或其鹽，它們具有止痛、退熱、抗炎、抗?jié)n瘍、TXA2合成酶抑制和血小板凝結(jié)抑制活性(JP-A 61-10580)，3)由下式代表的1，3-噻唑衍生物 其中R1代表烷基、烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、采用碳作為連接點(diǎn)的雜環(huán)基或可選具有取代基的氨基，R2代表可選被烷基取代的吡啶基，R3代表可選具有取代基的芳基，或其鹽，它們具有止痛、退熱、抗炎、抗?jié)n瘍、TXA2合成酶抑制和血小板凝結(jié)抑制活性(USP 4,612,321)，4)由下式代表的咪唑衍生物 它們具有抗癌活性和細(xì)胞活素抑制活性，更具體地描述了下列化合物(WO 97/12876) 由于還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)具有令人滿意的活性與效果、安全性、(口服)吸收性、(代謝)穩(wěn)定性等的腺苷A3拮抗劑、p38 MAP激酶抑制劑和TNF-α產(chǎn)生抑制劑，人們要求研制優(yōu)異的腺苷A3受體拮抗劑、p38 MAP激酶抑制劑和TNF-α產(chǎn)生抑制劑作為有效預(yù)防或治療與腺苷A3受體有關(guān)的疾病、由細(xì)胞活素介導(dǎo)的疾病等的藥物。
發(fā)明的公開本發(fā)明人進(jìn)行了多方面的研究，結(jié)果第一次合成了新穎的化合物，它們可以是N-氧化的，是由式(I)代表的 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；?，R2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基或?；?，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，或其鹽(以下有時(shí)簡(jiǎn)稱為化合物(I))，該化合物的結(jié)構(gòu)特征在于，由下式代表的環(huán) 其中X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，該環(huán)的5-位被4-吡啶基取代，且還具有一條側(cè)鏈，在該吡啶基2-位具有芳族基團(tuán)，發(fā)現(xiàn)所得化合物(I)意外地具有優(yōu)異的藥學(xué)活性，例如對(duì)腺苷A3受體的選擇性親合性與腺苷A3受體拮抗活性、p38 MAP激酶抑制活性等，這些活性是基于特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)的，并發(fā)現(xiàn)該化合物還具有作為藥物的優(yōu)異的物理性質(zhì)，例如穩(wěn)定性等，作為藥物是足以令人滿意的，本發(fā)明是在此基礎(chǔ)上完成的。
本發(fā)明涉及(1)由下式代表的可選為N-氧化的化合物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；琑2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或?；?，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，或其鹽，(2)根據(jù)(1)的化合物，其中Z是可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，(3)根據(jù)(1)的化合物，它是由下式代表的化合物 其中n代表0或1，其他符號(hào)是如(1)所定義的，或其鹽，(4)根據(jù)(1)或(3)的化合物，其中R1代表(i)氫原子，(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基(這些基團(tuán)可以具有選自下組的取代基(取代基A)氧代、鹵原子、C1-3亞烷二氧基、硝基、氰基、可選被鹵代的C1-6烷基、可選被鹵代的C2-6烯基、羧基C2-6烯基、可選被鹵代的C2-6炔基、可選被鹵代的C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基、可選被鹵代的C1-8烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羥基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、巰基、可選被鹵代的C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C7-14芳烷硫基、氨基、一-C1-6烷基氨基、一-C6-14芳基氨基、二-C1-6烷基氨基、二-C6-14芳基氨基、甲?；Ⅳ然?、C1-6烷基羰基、C3-6環(huán)烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-14芳基羰基、C7-16芳烷基羰基、C6-14芳氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基、5或6元雜環(huán)羰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、一-C1-6烷基氨基甲?；?、二-C1-6烷基氨基甲酰基、C6-14芳基氨基甲?；?、5或6元雜環(huán)氨基甲酰基、C1-6烷基磺?；6-14芳基磺?；1-6烷基亞磺?；6-14芳基亞磺?；?、甲酰氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6-14芳基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-14芳基磺酰氨基、C1-6烷基羰基氧基、C6-14芳基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、一-C1-6烷基氨甲酰氧基、二-C1-6烷基氨甲酰氧基、C6-14芳基氨甲酰氧基、煙酰氧基、可選地除了含有一個(gè)氮原子和各碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至7元飽和環(huán)狀氨基(該環(huán)狀氨基可以具有選自下組的取代基C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷基羰基、5至10元芳族雜環(huán)基和氧代)、含有碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至10元芳族雜環(huán)基、磺基、氨磺?；?、氨亞磺?；桶贝位酋；?，(iii)除了含有碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基，可選具有選自取代基A的取代基，(iv)由下式代表的?；?(C＝O)-R5、-(C＝O)-OR5、-(C＝O)-NR5R6、-(C＝S)-NHR5或-SO2-R7(其中R5代表①氫原子，②可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，或③除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基，可選具有選自取代基A的取代基，R6代表氫原子或C1-6烷基，R7代表①可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，或②除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基，可選具有選自取代基A的取代基)，(v)氨基(該氨基可以具有選自下組的取代基①可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，②除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基，可選具有選自取代基A的取代基，③如(iv)中所定義的?；?，和④可選具有選自取代基A的取代基的C1-61，1-亞烷基)，或(vi)可選地除了一個(gè)氮原子和各碳原子以外還可選含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至7元非芳族環(huán)狀氨基(該環(huán)狀氨基可以具有選自下組的取代基C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷基羰基、5至10元芳族雜環(huán)基和氧代)；R2代表①可選具有選自取代基A的取代基的C6-14單環(huán)或稠合多環(huán)芳族烴基，或②除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環(huán)基，可選具有選自取代基A的取代基；R3代表①氫原子，②可選具有選自取代基A的取代基的吡啶基，或③可選具有選自取代基A的取代基的C6-14單環(huán)或稠合多環(huán)芳族烴基；X代表O、S、SO或SO2；Y代表一條鍵、O、S、SO、SO2或由下式代表的基團(tuán)NR4(其中R4代表①氫原子，②可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，或③如(iv)中所定義的?；?；Z代表一條鍵、可選具有選自取代基A的取代基的C1-15亞烷基、C2-16亞烯基或C2-16亞炔基，(5)根據(jù)(1)的化合物，其中R1是可選具有取代基的氨基，(6)根據(jù)(1)的化合物，其中R1是(i)C1-6烷基，(ii)可選被選自C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；望u原子的取代基取代的C6-14芳基，或(iii)可選具有1或2個(gè)由下式代表的?；陌被?(C＝O)-R5′(其中R5′代表①C1-6烷基，②C6-14芳基，或③除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基)，(7)根據(jù)(1)的化合物，其中R1是可選具有1或2個(gè)由-(C＝O)-R5″代表的?；陌被?其中R5″代表①C6-14芳基，或②除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基)，(8)根據(jù)(1)的化合物，其中R2是可選具有取代基的C6-14芳基，(9)根據(jù)(1)的化合物，其中R2是可選被鹵原子或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環(huán)基，(10)根據(jù)(1)的化合物，其中R2是C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基，(11)根據(jù)(1)的化合物，其中R3是可選具有取代基的C6-14芳基，(12)根據(jù)(1)的化合物，其中R3是可選被一或兩個(gè)C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，(13)根據(jù)(1)的化合物，其中X是可選被氧化的硫原子，(14)根據(jù)(1)的化合物，其中X是硫原子，(15)根據(jù)(1)的化合物，其中Y是氧原子或由下式代表的基團(tuán)NR4(其中R4是如(1)中所定義的)，(16)根據(jù)(1)的化合物，其中Y是氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4′(其中R4′代表C1-6烷基)，(17)根據(jù)(1)的化合物，其中Y是O、NH或S，(18)根據(jù)(1)的化合物，其中Z是可選具有取代基的低級(jí)亞烷基，(19)根據(jù)(1)的化合物，其中Z是一條鍵或可選具有氧代的C1-6亞烷基，(20)根據(jù)(1)的化合物，其中R1是(i)C1-6烷基，(ii)可選被選自C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基和鹵原子的取代基取代的C6-14芳基，或(iii)可選具有1或2個(gè)由下式代表的?；陌被?(C＝O)-R5′(其中R5′代表①C1-6烷基，②C6-14芳基，或③除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基)；R2是可選被鹵原子或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環(huán)基；R3是可選被一或兩個(gè)C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基；X是硫原子；
Y是氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4′(其中R4′代表C1-6烷基)；Z是可選具有氧代或C1-6烷基的C1-6亞烷基或一條鍵，(21)根據(jù)(1)的化合物，其中R1是可選具有1或2個(gè)由-(C＝O)-R5″代表的酰基的氨基(其中R5″代表①C6-14芳基，或②除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基)；R2是C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環(huán)基；R3是可選被一或兩個(gè)C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基；X是硫原子；Y是O、NH或S；Z是一條鍵或可選具有氧代的C1-6亞烷基，(22)N-[5-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(實(shí)施例化合物No.9)，N-[5-(2-芐氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(實(shí)施例化合物No.10)，N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.13)，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實(shí)施例化合物No.14)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實(shí)施例化合物No.15-2)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實(shí)施例化合物No.15-3)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實(shí)施例化合物No.15-4)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實(shí)施例化合物No.15-6)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.16-1)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實(shí)施例化合物No.16-2)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(實(shí)施例化合物No.16-3)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-4-苯基丁酰胺(實(shí)施例化合物No.16-5)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.16-7)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實(shí)施例化合物No.16-8)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.16-9)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實(shí)施例化合物No.16-10)，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.16-11)，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實(shí)施例化合物No.16-12)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.16-15)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實(shí)施例化合物No.16-16)，N-芐基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實(shí)施例化合物No.19-2)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-3)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-4)，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實(shí)施例化合物No.19-5)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-6)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-7)，N-芐基-N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實(shí)施例化合物No.19-8)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-9)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-10)，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實(shí)施例化合物No.19-17)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-18)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-19)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.20)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實(shí)施例化合物No.21-1)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實(shí)施例化合物No.21-2)，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實(shí)施例化合物No.21-5)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實(shí)施例化合物No.21-6)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實(shí)施例化合物No.25-1)，N-(4-氟芐基)-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實(shí)施例化合物No.25-2)，或其鹽，(23)根據(jù)(1)的化合物的前體藥物，(24)用于制備根據(jù)(1)的化合物的方法，該方法包括
(i)使由下式代表的化合物或其鹽 其中Hal代表鹵原子，其他符號(hào)是如(1)所定義的，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)R1-CSNH2(VIII)其中R1是如(1)所定義的，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號(hào)是如(1)所定義的，或者(ii)使由下式代表的化合物或其鹽 其中Hal代表鹵原子，其他符號(hào)是如(1)所定義的，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)R2-Z-YH (XI)其中各符號(hào)是如(1)所定義的，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號(hào)是如(1)所定義的，或者(iii)使由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號(hào)是如(1)所定義的，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)R2-ZL(XVIII)其中L代表離去基團(tuán)，其他符號(hào)是如(1)所定義的，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號(hào)是如(1)所定義的，或者(iv)使由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號(hào)是如(1)所定義的，與過(guò)氧酸、過(guò)氧化氫或烷基氫過(guò)氧化物反應(yīng)，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號(hào)是如(1)所定義的，(25)藥物組合物，包含根據(jù)(1)的化合物或其前體藥物，
(26)根據(jù)(25)的組合物，它是腺苷A3受體拮抗劑，(27)根據(jù)(25)的組合物，它是用于預(yù)防或治療與腺苷A3受體有關(guān)的疾病的藥物，(28)根據(jù)(25)的組合物，它是用于預(yù)防或治療哮喘或變應(yīng)性疾病的藥物，(29)根據(jù)(25)的組合物，它是用于預(yù)防或治療腦水腫、腦血管疾病或頭部創(chuàng)傷的藥物，(30)根據(jù)(25)的組合物，它是用于抑制p38 MAP激酶的藥物，(31)根據(jù)(25)的組合物，它是TNF-α產(chǎn)生的抑制劑，(32)根據(jù)(25)的組合物，它是用于預(yù)防或治療由細(xì)胞活素介導(dǎo)的疾病的藥物，(33)根據(jù)(25)的組合物，它是用于預(yù)防或治療炎癥、阿狄森氏病、自體免疫性溶血性貧血、克羅恩氏病、牛皮癬、風(fēng)濕病、脊柱創(chuàng)傷、腦水腫、多發(fā)性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、毒血癥、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉樣瘤病、肺結(jié)核、惡病質(zhì)、動(dòng)脈硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特應(yīng)性皮炎、全身性紅斑狼瘡、AIDS腦病、腦膜炎、絞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血壓或播散性血管內(nèi)凝血的藥物，(34)用于拮抗腺苷A3受體的方法，包括給哺乳動(dòng)物服用有效量的由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；?，R2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，
X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基或?；?，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，(35)用于抑制p38 MAP激酶的方法，包括給哺乳動(dòng)物服用有效量的由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；?，R2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或?；?，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，(36)用于抑制TNF-α產(chǎn)生的方法，包括給哺乳動(dòng)物服用有效量的由下式代表的可選為N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；?，R2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，
R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或?；?，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，(37)用于預(yù)防或治療哮喘、變應(yīng)性疾病、炎癥、阿狄森氏病、自體免疫性溶血性貧血、克羅恩氏病、牛皮癬、風(fēng)濕病、脊柱創(chuàng)傷、腦水腫、多發(fā)性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、毒血癥、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉樣瘤病、肺結(jié)核、惡病質(zhì)、動(dòng)脈硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特應(yīng)性皮炎、全身性紅斑狼瘡、AIDS腦病、腦膜炎、絞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血壓或播散性血管內(nèi)凝血的方法，包括給哺乳動(dòng)物服用有效量的由下式代表的可選為N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；?，R2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或?；?，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，(38)由下式代表的可選為N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或?；?，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，用于制備藥物的用途，該藥物用于拮抗腺苷A3受體，(39)由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基或?；?，R2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或?；?，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，用于制備藥物的用途，該藥物用于抑制p38 MAP激酶，
(40)由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或?；?，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，用于制備藥物的用途，該藥物用于抑制TNF-α的產(chǎn)生，和(41)由下式代表的可選為N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；?，R2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基或酰基)，
Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，用于制備藥物的用途，該藥物用于預(yù)防或治療哮喘、變應(yīng)性疾病、炎癥、阿狄森氏病、自體免疫性溶血性貧血、克羅恩氏病、牛皮癬、風(fēng)濕病、脊柱創(chuàng)傷、腦水腫、多發(fā)性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、毒血癥、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉樣瘤病、肺結(jié)核、惡病質(zhì)、動(dòng)脈硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特應(yīng)性皮炎、全身性紅斑狼瘡、AIDS腦病、腦膜炎、絞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血壓或播散性血管內(nèi)凝血。
此外，本發(fā)明涉及(42)根據(jù)(1)的化合物，其中R1是可選具有一或兩個(gè)由下式代表的?；陌被?(C＝O)-R5、-(C＝O)-OR5、-(C＝O)-NR5R6、-(C＝S)-NHR5或-SO2-R7，其中各符號(hào)是如(4)所定義的，(43)根據(jù)(1)的化合物，其中R1是可選具有取代基的C1-6烷基，(44)根據(jù)(1)的化合物，其中R1是可選具有C1-6烷基磺酰基的C6-14芳基，(45)根據(jù)(7)的化合物，其中R5”是苯基或吡啶基，(46)根據(jù)(1)的化合物，其中R2是可選具有取代基的C6-14芳基，或可選具有取代基的、除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環(huán)基，(47)根據(jù)(1)的化合物，其中R2是苯基或吡啶基，和(48)根據(jù)(1)的化合物，其中R3是可選被一或兩個(gè)C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式上式中，R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；?。
關(guān)于R1代表的“?；保缬上率酱淼孽；?(C＝O)-R5、-(C＝O)-OR5、-(C＝O)-NR5R6、-(C＝S)-NHR5或-SO2-R7(其中R5代表氫原子、可選具有取代基的烴基或可選具有取代基的雜環(huán)基，R6代表氫原子或C1-6烷基，R7代表可選具有取代基的烴基或可選具有取代基的雜環(huán)基)等。
上式中，關(guān)于“可選具有取代基的烴基”的“烴基”，例如無(wú)環(huán)或環(huán)狀烴基(例如烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基等)等。其中，碳原子數(shù)為1至16的無(wú)環(huán)或環(huán)狀烴基是優(yōu)選的。
關(guān)于“烷基”，例如C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)是優(yōu)選的，特別是C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基和異丙基)等是優(yōu)選的。
關(guān)于“烯基”，例如C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等)等是優(yōu)選的。
關(guān)于“炔基”，例如C2-6炔基(例如乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-己炔基等)等是優(yōu)選的。
關(guān)于“環(huán)烷基”，例如C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)等是優(yōu)選的。
關(guān)于“芳基”，例如C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、2-蒽基等)等是優(yōu)選的。
關(guān)于“芳烷基”，例如C7-16芳烷基(例如芐基、苯乙基、二苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2，2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等)等是優(yōu)選的。
關(guān)于由R5代表的“可選具有取代基的烴基”的取代基，例如氧代、鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-3亞烷二氧基(例如亞甲二氧基、亞乙二氧基等)、硝基、氰基、可選被鹵代的C1-6烷基、可選被鹵代的C2-6烯基、羧基C2-6烯基(例如2-羧基乙烯基、2-羧基-2-甲基乙烯基等)、可選被鹵代的C2-6炔基、可選被鹵代的C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、2-蒽基等)、可選被鹵代的C1-8烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基(例如乙氧羰基甲氧基等)、羥基、C6-14芳氧基(例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)、C7-16芳烷氧基(例如芐氧基、苯乙氧基等)、巰基、可選被鹵代的C1-6烷硫基、C6-4芳硫基(例如苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基等)、C7-16芳烷硫基(例如芐硫基、苯乙硫基等)、氨基、一-C1-6烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基等)、一-C6-14芳基氨基(例如苯氨基、1-萘氨基、2-萘氨基等)、二-C1-6烷基氨基(例如二甲氨基、二乙氨基、乙基甲基氨基等)、二-C6-4芳基氨基(例如二苯氨基等)、甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基(例如乙?；?、丙?；?、C3-6環(huán)烷基羰基(例如環(huán)丙基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基等)、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等)、C6-14芳基羰基(例如苯甲?；?、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、C7-16芳烷基羰基(例如苯乙?；?-苯基丙?；?、C6-14芳氧基羰基(例如苯氧基羰基等)、C7-16芳烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、苯乙氧基羰基等)、5或6元雜環(huán)羰基(例如煙酰基、異煙?；⑧绶约柞?、呋喃甲酰、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基、哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基等)、氨基甲酰基、硫代氨基甲?；?、一-C1-6烷基氨基甲?；?例如甲基氨甲?；?、乙基氨甲?；?、二-C1-6烷基氨基甲?；?例如二甲基氨甲?；?、二乙基氨甲?；?、乙基甲基氨甲?；?、C6-14芳基氨基甲?；?例如苯基氨甲酰基、1-萘基氨甲?；?、2-萘基氨甲?；?、5或6元雜環(huán)氨基甲?；?例如2-吡啶基氨甲酰基、3-吡啶基氨甲酰基、4-吡啶基氨甲酰基、2-噻吩基氨甲酰基、3-噻吩基氨甲酰基等)、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺?；?、乙磺?；?、C6-14芳基磺酰基(例如苯磺?；?-萘磺?；?、2-萘磺?；?、C1-6烷基亞磺?；?例如甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、C6-14芳基亞磺酰基(例如苯基亞磺?；?、1-萘基亞磺酰基、2-萘基亞磺酰基等)、甲酰氨基、C1-6烷基羰基氨基(例如乙酰氨基等)、C6-14芳基羰基氨基(例如苯甲酰氨基、萘甲酰氨基等)、C1-6烷氧基羰基氨基(例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基等)、C1-6烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等)、C6-14芳基磺酰氨基(例如苯磺酰氨基、2-萘磺酰氨基、1-萘磺酰氨基等)、C1-6烷基羰基氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基等)、C6-14芳基羰基氧基(例如苯甲酰氧基、萘基羰基氧基等)、C1-6烷氧基羰基氧基(例如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧羰基氧基等)、一-C1-6烷基氨甲酰氧基(例如甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基等)、二-C1-6烷基氨甲酰氧基(例如二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基等)、C6-14芳基氨甲酰氧基(例如苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基等)、煙酰氧基、可選具有取代基的5至7元飽和環(huán)狀氨基、5至10元芳族雜環(huán)基(例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等)、磺基、氨磺?；?、氨亞磺酰、氨次磺酰等。
“烴基”可以在可取代的位置具有1至5個(gè)、優(yōu)選為1至3個(gè)上述取代基，當(dāng)取代基數(shù)是2或以上時(shí)，各取代基可以是相同或不同的。
關(guān)于上述“可選被鹵代的C1-6烷基”，例如可選具有1至5個(gè)、優(yōu)選為1至3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)等。其實(shí)例是甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、異丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等。
關(guān)于上述“可選被鹵代的C2-6烯基”，例如可選具有1至5個(gè)、優(yōu)選為1至3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C2-6烯基(例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等)等。
關(guān)于上述“可選被鹵代的C2-6炔基”，例如可選具有1至5個(gè)、優(yōu)選為1至3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C2-6炔基(例如2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等)等。
關(guān)于上述“可選被鹵代的C3-6環(huán)烷基”，例如可選具有1至5個(gè)、優(yōu)選為1至3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)等。其實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4，4-二氯環(huán)己基、2，2，3，3-四氟環(huán)戊基、4-氯環(huán)己基等。
關(guān)于上述“可選被鹵代的C1-8烷氧基”，例如可選具有1至5個(gè)、優(yōu)選為1至3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C1-8烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等)等。其實(shí)例是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等。
關(guān)于上述“可選被鹵代的C1-6烷硫基”，例如可選具有1至5個(gè)、優(yōu)選為1至3個(gè)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)等。其實(shí)例是甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等。
關(guān)于上述“可選具有取代基的5至7元飽和環(huán)狀氨基”的“5至7元飽和環(huán)狀氨基”，有可選除了一個(gè)氮原子和各碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至7元飽和環(huán)狀氨基，其實(shí)例是吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、嗎啉代、硫代嗎啉代、六氫氮雜-1-基等。
關(guān)于“可選具有取代基的5至7元飽和環(huán)狀氨基”的“取代基”，例如有1至3個(gè)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、2-蒽基等)、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、5至10元芳族雜環(huán)基(例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等)、氧代等。
關(guān)于由R5代表的“可選具有取代基的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”，例如有從5至14元(單環(huán)、二環(huán)或三環(huán))雜環(huán)中除去任意一個(gè)氫原子所得一價(jià)基團(tuán)，該雜環(huán)除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，優(yōu)選為(i)5至14元(優(yōu)選為5至10元、特別優(yōu)選為5至6元)芳族雜環(huán)，(ii)5至10元(優(yōu)選為5至6元)非芳族雜環(huán)，或(iii)7至10元橋連雜環(huán)。
關(guān)于上述“5至14元(優(yōu)選為5至10元)芳族雜環(huán)”，有例如噻吩、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、異噻唑、吩噻嗪、異噁唑、呋咱、吩噁嗪等，和通過(guò)稠合這些環(huán)(優(yōu)選為單環(huán))與1個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選為1至2個(gè))芳環(huán)(例如苯環(huán)等)所生成的環(huán)。
關(guān)于上述“5至10元非芳族雜環(huán)”，例如有吡咯烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、二噁唑、噁二唑啉、噻二唑啉、三唑啉、噻二唑、二噻唑等。
關(guān)于上述“7至10元橋連雜環(huán)”，例如有奎寧環(huán)、7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷等。
“雜環(huán)基”優(yōu)選為除了碳原子以外還優(yōu)選地含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元(優(yōu)選為5至10元)(單環(huán)或二環(huán))雜環(huán)基。其實(shí)例更確切地是芳族雜環(huán)基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、3-吡咯基、2-咪唑基、3-噠嗪基、3-異噻唑基、3-異噁唑基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等，和非芳族雜環(huán)基，例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代等。
其中，例如除了碳原子以外還含有1至3個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5或6元雜環(huán)基是進(jìn)一步優(yōu)選的。其實(shí)例更確切地是2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、吡嗪基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-噠嗪基、3-異噻唑基、3-異噁唑基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代等。
關(guān)于“可選具有取代基的雜環(huán)基”的“取代基”，例如有與由R5代表的“可選具有取代基的烴基”的“取代基”相同。
“雜環(huán)基”在可取代的位置可以具有1至5個(gè)、優(yōu)選為1至3個(gè)上述取代基，當(dāng)取代基數(shù)是2或以上時(shí)，各取代基可以是相同或不同的。
關(guān)于由R6代表的“C1-6烷基”，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
關(guān)于由R7代表的“可選具有取代基的烴基”和“可選具有取代基的雜環(huán)基”，分別例如上述由R5代表的“可選具有取代基的烴基”和“可選具有取代基的雜環(huán)基”。
關(guān)于由R1代表的“可選具有取代基的烴基”和“可選具有取代基的雜環(huán)基”，分別例如上述由R5代表的“可選具有取代基的烴基”和“可選具有取代基的雜環(huán)基”。
關(guān)于由R1代表的“可選具有取代基的氨基”，例如有(1)可選具有1或2個(gè)取代基的氨基，和(2)可選具有取代基的環(huán)狀氨基等。
關(guān)于上述(1)的“可選具有1或2個(gè)取代基的氨基”的“取代基”，例如有可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、?；?、可選具有取代基的1，1-亞烷基等。關(guān)于這些“可選具有取代基的烴基”和“可選具有取代基的雜環(huán)基”，分別與上述由R5代表的“可選具有取代基的烴基”和“可選具有取代基的雜環(huán)基”相同。關(guān)于“酰基”，與上述由R1代表的“?；毕嗤?。
關(guān)于“可選具有取代基的1，1-亞烷基”的“1，1-亞烷基”，例如有C1-61，1-亞烷基(例如亞甲基、1，1-亞乙基、1，1-亞丙基等)等。關(guān)于“可選具有取代基的1，1-亞烷基”的“取代基”，有1至5個(gè)、優(yōu)選為1至3個(gè)與由R5代表的“可選具有取代基的烴基”的“取代基”相同的取代基。
當(dāng)“可選具有1或2個(gè)取代基”的上述“取代基”數(shù)是2時(shí)，各取代基可以是相同或不同的。
關(guān)于上述(2)的“可選具有取代基的環(huán)狀氨基”的“環(huán)狀氨基”，有可選除了一個(gè)氮原子和各碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至7元非芳族環(huán)狀氨基。其實(shí)例更確切地是吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、嗎啉代、硫代嗎啉代、六氫氮雜-1-基、咪唑啉-1-基、2，3-二氫-1H-咪唑-1-基、四氫-1(2H)-嘧啶基、3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基、3，4-二氫-1(2H)-嘧啶基等。關(guān)于“可選具有取代基的環(huán)狀氨基”的“取代基”，存在1至3個(gè)與“5至7元飽和環(huán)狀氨基”的“取代基”相同的取代基，后者是如由R5代表的“可選具有取代基的烴基”的“取代基”所詳細(xì)描述的。
具有1個(gè)氧代的5至7元非芳族環(huán)狀氨基的實(shí)例有2-氧代咪唑啉-1-基、2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基、2-氧代四氫-1(2H)-嘧啶基、2-氧代-3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基、2-氧代-3，4-二氫-1(2H)-嘧啶基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶子基、2-氧代哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、2-氧代-2，3，4，5，6，7-六氫氮雜-1-基等。
關(guān)于R1，可選具有取代基的氨基、可選具有取代基的芳基和可選具有取代基的烷基等是優(yōu)選的。
“可選具有取代基的氨基”的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)例是由下式代表的可選具有1或2個(gè)?；陌被?(C＝O)-R5、-(C＝O)-OR5、-(C＝O)-NR5R6、-(C＝S)-NHR5或-SO2-R7(其中各符號(hào)代表與上述相同的含義)。特別優(yōu)選的實(shí)例是由下式代表的可選具有1或2個(gè)酰基的氨基-(C＝O)-R5或-(C＝O)-NR5R6(其中各符號(hào)代表與上述相同的含義)。
關(guān)于“可選具有取代基的芳基”，例如優(yōu)選有可選具有1至5個(gè)取代基的C6-14芳基(優(yōu)選為苯基等)，取代基選自C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C6-14芳基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、C6-14芳基磺?；汪然?br> 關(guān)于“可選具有取代基的烷基”，例如可選具有1至3個(gè)取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)是優(yōu)選的，取代基選自鹵原子、C1-6烷氧基、羥基、羧基和C1-6烷氧基羰基，特別是C1-3烷基是優(yōu)選的，例如甲基、乙基等。
其中，關(guān)于R1，(i)C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基)，(ii)可選被取代基取代的C6-14芳基(例如苯基)，取代基選自C1-6烷硫基(例如甲硫基)、C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?和鹵原子(例如氯原子、氟原子)，或(iii)由下式代表的可選具有1或2個(gè)?；陌被?(C＝O)-R5′(其中R5′代表①C1-6烷基(例如C1-3烷基，例如甲基)，②C6-14芳基(例如苯基)，或③除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基(例如除了碳原子以外還含有1至2個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至6元雜環(huán)基，例如吡啶基))是優(yōu)選的。關(guān)于R5′和R5″，苯基或吡啶基是適合的。
上式中，R2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)。
關(guān)于由R2代表的“可選具有取代基的芳族基團(tuán)”的“芳族基團(tuán)”，例如芳族烴基、芳族雜環(huán)基等。
關(guān)于“芳族烴基”，其實(shí)例包括C6-14單環(huán)或稠合多環(huán)(二環(huán)或三環(huán))的芳族烴基等。實(shí)例有C6-14芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、2-蒽基等，進(jìn)一步優(yōu)選為C6-10芳基等(例如苯基、1-萘基、2-萘基等，優(yōu)選為苯基等)。
關(guān)于“芳族雜環(huán)基”，例如有從5至14元(優(yōu)選為5至10元)芳族雜環(huán)中除去任意一個(gè)氫原子所得一價(jià)基團(tuán)，該雜環(huán)除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子。
關(guān)于上述“5至14元(優(yōu)選為5至10元)芳族雜環(huán)”，例如芳族雜環(huán)，例如噻吩、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4H-喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、異噻唑、吩噻嗪、異噁唑、呋咱、吩噁嗪等，和通過(guò)稠合這些環(huán)(優(yōu)選為單環(huán))與1個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選為1或2個(gè))芳環(huán)(例如苯環(huán)等)所生成的環(huán)。
關(guān)于“芳族雜環(huán)基”，優(yōu)選為除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元(優(yōu)選為5至10元)(單環(huán)或二環(huán))芳族雜環(huán)基等，更確切地是芳族雜環(huán)基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、3-吡咯基、2-咪唑基、3-噠嗪基、3-異噻唑基、3-異噁唑基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基等。
關(guān)于“可選具有取代基的芳族基團(tuán)”的“取代基”，有1至5個(gè)、優(yōu)選為1至3個(gè)與由R5代表的“可選具有取代基的烴基”的“取代基”相同的取代基。當(dāng)取代基數(shù)是2或以上時(shí)，各取代基可以是相同或不同的。
關(guān)于R2，(1)可選具有取代基的C6-14芳基，和(2)除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環(huán)基是優(yōu)選的，其中，(1)可選被鹵原子(例如氯原子、氟原子)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代的C6-14芳基(例如苯基、萘基)，(2)除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環(huán)基(例如除了碳原子以外還含有1至2個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至6元芳族雜環(huán)基，例如吡啶基、噻吩基)等是優(yōu)選的，特別是苯基、吡啶基等是適合的。
上式中，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基。
關(guān)于由R3代表的“可選具有取代基的吡啶基”的“取代基”，有與由R5代表的“可選具有取代基的烴基”的“取代基”相同的取代基。
“吡啶基”例如在可取代的位置可以具有1至5個(gè)、優(yōu)選為1至3個(gè)上述取代基，當(dāng)取代基數(shù)是2或以上時(shí)，各取代基可以是相同或不同的。另外，環(huán)內(nèi)氮原子可以是N-氧化的。
關(guān)于由R3代表的“可選具有取代基的芳族烴基”的“芳族烴基”，有與由R2代表的“可選具有取代基的芳族烴基”的“芳族烴基”相同的芳族烴基，優(yōu)選有C6-14芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、2-蒽基等，進(jìn)一步優(yōu)選為C6-10芳基等(例如苯基、1-萘基、2-萘基等，優(yōu)選為苯基等)等。關(guān)于由R3代表的“可選具有取代基的芳族烴基”的“取代基”，存在與由R2代表的“可選具有取代基的芳族基團(tuán)”的“取代基”相同的取代基。
關(guān)于R3，可選具有取代基的C6-14芳基是優(yōu)選的，其中，可選被1或2個(gè)C1-6烷基(例如甲基、乙基等)或C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)取代的C6-14芳基是優(yōu)選的，特別是可選被1或2個(gè)C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基(例如3-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基)是適合的。
上式中，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子。
關(guān)于由X代表的“可選被氧化的硫原子”，有S、SO和SO2。
關(guān)于X，優(yōu)選有可選被氧化的硫原子。進(jìn)一步優(yōu)選地，它是S。
上式中，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或式NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或酰基)。
關(guān)于由Y代表的“可選被氧化的硫原子”，有S、SO和SO2。
關(guān)于由R4代表的“可選具有取代基的烴基”，例如有與由R5代表的“可選具有取代基的烴基”相同的基團(tuán)。其中，優(yōu)選的是C1-6烷基，例如甲基、乙基等，特別是C1-3烷基，例如甲基等。
關(guān)于由R4代表的“酰基”，有與由R1代表的“?；毕嗤幕鶊F(tuán)。
關(guān)于Y，氧原子、可選被氧化的硫原子、由式NR4代表的基團(tuán)(其中R4代表上述相同含義)等是優(yōu)選的，其中，氧原子、可選被氧化的硫原子、由式NR4′代表的基團(tuán)(R4′代表氫或C1-6烷基)等是優(yōu)選的，進(jìn)而，氧原子、S、SO2、NH、N(CH3)等是優(yōu)選的，特別是O或NH是適合的。
上式中，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基。
關(guān)于“可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基”的“二價(jià)無(wú)環(huán)烴基”，例如有C1-15亞烷基(例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基等，優(yōu)選為C1-6亞烷基等)、C2-16亞烯基(例如亞乙烯基、亞丙烯基、1-亞丁烯基、2-亞丁烯基、1-亞戊烯基、2-亞戊烯基、3-亞戊烯基等)、C2-16亞炔基(亞乙炔基、亞丙炔基、1-亞丁炔基、2-亞丁炔基、1-亞戊炔基、2-亞戊炔基、3-亞戊炔基等)等，優(yōu)選為C1-15亞烷基，特別優(yōu)選為C1-6亞烷基等。關(guān)于由Z代表的“可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基”的“取代基”，例如有與由R5代表的“可選具有取代基的烴基”的“取代基”相同的取代基。
關(guān)于Z，可選具有C1-3烷基(例如甲基)、氧代等的低級(jí)亞烷基(例如C1-6亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基等，特別是C1-3亞烷基)是優(yōu)選的，其中，可選具有氧代的C1-6亞烷基(例如C1-3亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基，特別是亞甲基)是適合的。
關(guān)于Z，更確切地采用-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CO-、-CH2CO-、-(CH2)2CO-、-CH(CH3)-等，特別是-CH2-、-CO-等是適合的。
化合物(I)中的氮原子可以是N-氧化的。例如，構(gòu)成作為由下式代表的環(huán)的5-位取代基的4-吡啶基的氮原子可以是N-氧化的 其中式中的符號(hào)代表上述相同含義。關(guān)于化合物(I)，例如由下式代表的化合物
其中n代表0或1，其他符號(hào)代表上述相同含義，或其鹽是優(yōu)選的。
關(guān)于化合物(I)，由下列(A)至(F)所示化合物是優(yōu)選采用的。
(A)式(I)化合物，其中R1是可選具有取代基的氨基，R2是可選具有取代基的C6-14芳基，R3是可選具有取代基的C6-14芳基，X是硫原子，Y是氧原子或由式NR4代表的基團(tuán)(其中R4代表上述相同含義)，或者(并且)Z是可選具有取代基的低級(jí)亞烷基。
(B)式(I)化合物，其中R1是(i)C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等)，(ii)可選被取代基取代的C6-14芳基(例如苯基)，取代基選自C1-6烷硫基(例如甲硫基)、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺?；?和鹵原子(例如氯原子、氟原子)，或(iii)可選具有1或2個(gè)由下式代表的?；陌被?(C＝O)-R5’(其中R5′代表①C1-6烷基(例如C1-3烷基，例如甲基等)，②C6-14芳基(例如苯基)，或③除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基(例如除了碳原子以外還含有1至2個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至6元雜環(huán)基，例如吡啶基))；R2是可選被鹵原子(例如氯原子、氟原子)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代的C6-14芳基(例如苯基、萘基)，或除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環(huán)基(例如除了碳原子以外還含有1至2個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至6元芳族雜環(huán)基，例如吡啶基、噻吩基等)；R3是可選被1或2個(gè)C1-6烷基(例如甲基)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代的C6-14芳基(特別是苯基)；X是硫原子；Y是氧原子、可選被氧化的硫原子或由式NR4′代表的基團(tuán)(其中R4′是氫原子或C1-6烷基)(特別是氧原子、S、SO2、NH、N(CH3)等)；Z是可選具有氧代或C1-6烷基(例如C1-3烷基，例如甲基)的C1-6亞烷基(特別是C1-3亞烷基)或一條鍵。
(C)式(I)化合物，其中R1是可選具有1或2個(gè)由下式代表的?；陌被?(C＝O)-R5″(其中R5″代表①C6-14芳基(例如苯基)，或②除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基(例如除了碳原子以外還含有1至2個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至6元雜環(huán)基，例如吡啶基))；R2是C6-14芳基(例如苯基)或除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環(huán)基(例如除了碳原子以外還含有1至2個(gè)選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至6元芳族雜環(huán)基，例如吡啶基)；R3是可選被1或2個(gè)C1-6烷基(例如甲基)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代的C6-14芳基(特別是苯基)；X是硫原子；Y是O、NH或S；Z是一條鍵或可選具有氧代的C1-6亞烷基(特別是可選具有氧代的C1-3亞烷基，例如亞甲基、亞乙基等)。
(D)實(shí)施例1-79中制備的式(I)化合物。
(E)[4-(3，5-二甲基苯基)-5-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]胺(實(shí)施例化合物No.1)，N-[4-[2-苯甲酰氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.2)，N-[4-(4-甲氧基苯基)-5-[2-[(3-吡啶羰基氨基)]-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基]煙酰胺(實(shí)施例化合物No.3)，N-[4-[2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.4)，N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.5)，N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]芐胺(實(shí)施例化合物No.6)，N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例化合物No.7)，N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]芐胺二鹽酸鹽(實(shí)施例化合物No.8)。
(F)N-[5-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(實(shí)施例化合物No.9)，N-[5-(2-芐氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(實(shí)施例化合物No.10)，N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.13)，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實(shí)施例化合物No.14)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實(shí)施例化合物No.15-2)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實(shí)施例化合物No.15-3)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實(shí)施例化合物No.15-4)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實(shí)施例化合物No.15-6)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.16-1)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實(shí)施例化合物No.16-2)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(實(shí)施例化合物No.16-3)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-4-苯基丁酰胺(實(shí)施例化合物No.16-5)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.16-7)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實(shí)施例化合物No.16-8)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.16-9)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實(shí)施例化合物No.16-10)，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.16-11)，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實(shí)施例化合物No.16-12)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.16-15)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實(shí)施例化合物No.16-16)，N-芐基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實(shí)施例化合物No.19-2)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-3)，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-4)，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實(shí)施例化合物No.19-5)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-6)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-7)，N-芐基-N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實(shí)施例化合物No.19-8)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-9)，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-10)，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實(shí)施例化合物No.19-17)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-18)，
N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實(shí)施例化合物No.19-19)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(實(shí)施例化合物No.20)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(實(shí)施例化合物No.21-1)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺(實(shí)施例化合物No.21-2)，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實(shí)施例化合物No.21-5)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺(實(shí)施例化合物No.21-6)，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺(實(shí)施例化合物No.25-1)，N-(4-氟芐基)-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺(實(shí)施例化合物No.25-2)。
關(guān)于化合物(I)的鹽，例如有金屬鹽、銨鹽、有機(jī)堿的鹽、無(wú)機(jī)酸的鹽、有機(jī)酸的鹽、堿性或酸性氨基酸的鹽等。關(guān)于適合的金屬鹽，有堿金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。關(guān)于有機(jī)堿的鹽的適合實(shí)例，例如有下列堿的鹽三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺、N，N’-二芐基乙二胺等。關(guān)于無(wú)機(jī)酸的鹽的適合實(shí)例，例如有下列酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。關(guān)于有機(jī)酸的鹽的適合實(shí)例，例如有下列酸的鹽甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸等。關(guān)于堿性氨基酸的鹽的適合實(shí)例，例如有下列氨基酸的鹽精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等。關(guān)于酸性氨基酸的鹽的適合實(shí)例，例如存在下列氨基酸的鹽天冬氨酸、谷氨酸等。
其中，藥學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的。例如，當(dāng)化合物具有酸性官能團(tuán)時(shí)，有無(wú)機(jī)鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)、銨鹽等，當(dāng)化合物具有堿性官能團(tuán)時(shí)，有無(wú)機(jī)酸的鹽和有機(jī)酸的鹽，無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等，有機(jī)酸例如乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸等。
下面將描述制備化合物(I)的方法?；衔?Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)是包括在化合物(I)中的化合物。
按照下列反應(yīng)式1、2、4和5所示方法或其相似方法得到化合物(I)。
下列反應(yīng)式1、2、4和5中化合物中的各符號(hào)具有上述相同含義。反應(yīng)式中的化合物包括它們的鹽，關(guān)于鹽，例如與化合物(I)的那些相同。
化合物(II)、(III)、(V)、(VIII)、(XI)、(XII)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXVI)和(XXVII)，它們可以使用的是商業(yè)上可得到的或者可以按照本身已知的方法或其相似方法制備的。
在一種堿的存在下，縮合化合物(II)與化合物(III)可以得到化合物(IV)。
化合物(III)的用量為約0.5至約3摩爾，優(yōu)選為約0.8至約2摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(II)而言。
堿的用量為約1至約30摩爾，優(yōu)選為約1至約10摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(II)而言。
關(guān)于“堿”，例如有堿性鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉等，無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，芳胺例如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等，堿金屬氫化物例如氫化鈉、氫化鉀等，金屬氨化物例如氨基鈉、二異丙氨基鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等，金屬醇化物例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、醚、酰胺、醇、水或者兩種或更多的混合物。
反應(yīng)溫度通常為約-5至約200℃，優(yōu)選為約5至約150℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約72小時(shí)，優(yōu)選為約0.5至約20小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(IV)用一種堿處理，將所得化合物與化合物(V)縮合，可以得到化合物(VI)。
化合物(V)中，L代表離去基團(tuán)。關(guān)于由L表示的“離去基團(tuán)”，例如有①C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)，②二-C1-6烷基氨基(例如二甲氨基、二乙氨基等)，③N-C6-10芳基-N-C1-6烷基氨基(例如N-苯基-N-甲基氨基等)，④可選被C6-10芳基和(或)C1-6烷基取代的3至7元環(huán)狀氨基(例如吡咯烷基、嗎啉代、甲基氮丙啶-1-基等)，⑤N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基氨基(N-甲氧基-N-甲基氨基等)等。另外，L表示的“離去基團(tuán)”還有例如羥基、鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、可選被鹵代的C1-5烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基等)、可選具有取代基的C6-10芳基磺酰氧基等。關(guān)于“可選具有取代基的C6-10芳基磺酰氧基”，例如有可選具有1至3個(gè)取代基的C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、萘磺酰氧基等)，取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基。其實(shí)例是苯磺酰氧基、間-硝基苯磺酰氧基、對(duì)-甲苯磺酰氧基等。
堿的用量為約0.8至約3摩爾，優(yōu)選為約1至約1.2摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(IV)而言。
關(guān)于“堿”，例如使用金屬氨化物如氨基鈉、二異丙氨基鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用脂族烴、芳族烴、醚或者它們的兩種或更多種的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約-78至約60℃，優(yōu)選為約-78至約20℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約24小時(shí)，優(yōu)選為約0.5至約3小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(VI)用鹵素或金屬鹵化物處理，可以得到化合物(VII)。如果需要的話，該反應(yīng)在一種堿或堿性鹽的存在下進(jìn)行。
鹵素或金屬鹵化物的用量為約1至約5摩爾，優(yōu)選為約1至約2摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(VI)而言。
關(guān)于“鹵素”，有溴、氯、碘等。
關(guān)于“金屬鹵化物”，有鹵化銅，例如溴化銅(II)、氯化銅(II)等。
堿的用量為約1至約30摩爾，優(yōu)選為約1至約10摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(VI)而言。
關(guān)于“堿”，例如有無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用醚、酯、芳族烴、脂族烴、酰胺、鹵代烴、腈、亞砜、有機(jī)酸、芳族胺或者兩種或更多它們的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約-20至約150℃，優(yōu)選為約0至約100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約24小時(shí)，優(yōu)選為約10分鐘至約5小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
化合物(VII)與化合物(VIII)縮合，可以得到化合物(Ia)。如果需要的話，該反應(yīng)在一種堿的存在下進(jìn)行。
化合物(VII)中，Hal代表鹵素。
化合物(VIII)可以用商業(yè)上可得到的，或者可以按照本身已知的方法或反應(yīng)式3所示方法獲得之。
化合物(VIII)的用量為約0.5至約3摩爾，優(yōu)選為約0.8至約2摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(VII)而言。
堿的用量為約1至約30摩爾，優(yōu)選為約1至約10摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(VII)而言。
關(guān)于“堿”，例如有堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、醚、酰胺、醇、腈或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約-5至約200℃，優(yōu)選為約5至約150℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約72小時(shí)，優(yōu)選為約0.5至約30小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(Ia)用一種酸處理，可以得到化合物(IX)。
酸的用量為約1至約100摩爾，優(yōu)選為約1至約30摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(Ia)而言。
關(guān)于“酸”，例如存在無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸等，有機(jī)酸如乙酸、丙酸、三氟乙酸等。
該反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用水、水與酰胺的混合物、水與醇的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約20至約200℃，優(yōu)選為約60至約150℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約30分鐘至約72小時(shí)，優(yōu)選為約1至約30小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(IX)用一種鹵化劑處理，可以得到化合物(X)。
鹵化劑的用量為約1至約10摩爾，優(yōu)選為約1至約5摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(IX)而言。
關(guān)于“鹵化劑”，有亞硫酰氯、五氯化磷、三氯氧化磷等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用醚、芳族烴、脂族烴、酰胺、鹵代烴、腈、亞砜、有機(jī)酸、芳族胺或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約-20至約150℃，優(yōu)選為約0至約100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約24小時(shí)，優(yōu)選為約10分鐘至約5小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
縮合化合物(X)與化合物(XI)，可以得到化合物(Ib)。如果需要的話，該反應(yīng)在一種堿的存在下進(jìn)行。
堿的用量為約0.8至約30摩爾，優(yōu)選為約1至約10摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(X)而言。
關(guān)于“堿”，例如有堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等，堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等，金屬氨化物如氨基鈉、二異丙氨基鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等，金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用脂族烴、芳族烴、醚或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約-78至約200℃，優(yōu)選為約室溫至約170℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約72小時(shí)，優(yōu)選為約0.5至約24小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
L離去基團(tuán)tBoc叔丁氧羰基Bu丁基按照《合成》p.p.877-882，1996或《有機(jī)化學(xué)雜志》vol.61，p.p.4810-4811，1996所述方法，從化合物(XII)得到化合物(XIII)。
將化合物(XIII)用一種堿處理，縮合所得化合物與化合物(V)，得到化合物(XIV)。
堿的用量為約0.8至約5摩爾，優(yōu)選為約2至約2.5摩爾。
關(guān)于“堿”，例如使用烷基鋰如正丁基鋰等，和金屬氨化物如氨基鈉、二異丙氨基鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用脂族烴、芳族烴、醚或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約-78至約60℃，優(yōu)選為約-78℃至約20℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約24小時(shí)，優(yōu)選為約0.5至約3小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(XIV)用鹵素或金屬鹵化物處理，可以得到化合物(XV)。該反應(yīng)可選地在一種堿或堿性鹽的存在下進(jìn)行。
鹵素或金屬鹵化物的用量為約1至約5摩爾，優(yōu)選為約1至約2摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XIV)而言。
關(guān)于“鹵素”，存在溴、氯、碘等。
關(guān)于“金屬鹵化物”，有鹵化銅如溴化銅(II)、氯化銅(II)等。
堿的用量為約1至約10摩爾，優(yōu)選為約1至約3摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XIV)而言。
關(guān)于“堿”，例如有堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、乙酸鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺，例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用醚、酯、芳族烴、脂族烴、酰胺、鹵代烴、腈、亞砜、有機(jī)酸、芳族胺或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約-20至約150℃，優(yōu)選為約0至約100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約24小時(shí)，優(yōu)選為約10分鐘至約5小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
縮合化合物(XV)與化合物(VIII)，可以得到化合物(XVI)。該反應(yīng)可選地在一種堿的存在下進(jìn)行。
化合物(XV)中，Hal代表鹵素。
化合物(VIII)可以使用商業(yè)上可得到的，或者可以按照本身已知的方法或反應(yīng)式3所示方法獲得之。
化合物(VIII)的用量為約0.5至約3摩爾，優(yōu)選為約0.8至約2摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XV)而言。
堿的用量為約1至約30摩爾，優(yōu)選為約1至約10摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XV)而言。
關(guān)于“堿”，例如有堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、乙酸鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、醚、酰胺、醇、腈或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)溫度為約-5至約200℃，優(yōu)選為約5至約150℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約72小時(shí)，優(yōu)選為約0.5至約30小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
用一種酸或堿去保護(hù)化合物(XVI)，得到化合物(XVII)。
酸或堿的用量為約0.1至約50摩爾，優(yōu)選為約1至約20摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XVI)而言。
關(guān)于“酸”，例如使用無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸等，路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，路易斯酸與硫醇或硫化物一起使用，有機(jī)酸如三氟乙酸、對(duì)-甲苯磺酸等。
關(guān)于“堿”，例如使用金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等，金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等，有機(jī)堿如三乙胺、咪唑、甲脒等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用醇、醚、芳族烴、脂族烴、鹵代烴、亞砜、水或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)時(shí)間通常為約10分鐘至約50小時(shí)，優(yōu)選為約30分鐘至約12小時(shí)。反應(yīng)溫度為約0至約200℃，優(yōu)選為約20至約120℃。
在有或沒(méi)有一種堿的存在下，縮合化合物(XVII)與化合物(XVIII)，可以得到化合物(Ic)。
化合物(XVIII)的用量為約0.8至約5摩爾，優(yōu)選為約1至約3摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XVII)而言。
堿的用量為約0.1至約3摩爾，優(yōu)選為約0.3至約1.2摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XVII)而言。
關(guān)于“堿”，例如有堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉等，無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等，堿金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀等，金屬氨化物，例如氨基鈉、二異丙氨基鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等，金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用脂族烴、芳族烴、醚或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約-78至約100℃，優(yōu)選為約-78至約70℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約24小時(shí)，優(yōu)選為約0.5至約20小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。其后，如果需要的話，進(jìn)行烷基化作用或?；饔?，可以合成其中R4不是氫原子的化合物。
縮合化合物(XIX)與由式R6H代表的胺，得到化合物(XX)。
R6代表由上述R1代表的“可選具有取代基的氨基”。
化合物(XIX)中，R5代表烷氧基。關(guān)于“烷氧基”，例如有C1-6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。
“胺”的用量為約1至約30摩爾，優(yōu)選為約1至約10摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XIX)而言。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、醚、酰胺、醇、腈、酮或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)溫度為約-5至約200℃，優(yōu)選為約5至約120℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約72小時(shí)，優(yōu)選為約0.5至約30小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
用一種酸或堿水解化合物(XX)，得到化合物(VIII)。
酸或堿的用量為約0.1至約50摩爾，優(yōu)選為約1至約20摩爾，分別相對(duì)1摩爾化合物(XX)而言。
關(guān)于“酸”，例如使用無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸等，路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，路易斯酸與硫醇或硫化物一起使用，有機(jī)酸如三氟乙酸、對(duì)-甲苯磺酸等。
關(guān)于“堿”，例如使用金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉等，金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等，有機(jī)堿，例如三乙胺、咪唑、甲脒等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用醇、醚、芳族烴、脂族烴、鹵代烴、亞砜、水或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)時(shí)間通常為約10分鐘至約50小時(shí)，優(yōu)選為約30分鐘至約12小時(shí)。反應(yīng)溫度為約0至約200℃，優(yōu)選為約20至約120℃。
在一種堿的存在下，將化合物(XXI)用硫化氫處理，可以得到化合物(VIII)。
硫化氫的用量為約1摩爾至約30摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XXI)而言。
堿的用量為約1至約30摩爾，優(yōu)選為約1至約10摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XXI)而言。
關(guān)于“堿”，例如存在芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等，氨等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、醚、芳族胺或者兩種或更多種它們的混合物等。
該反應(yīng)在大氣壓下或者在加壓條件下進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為約-20至約80℃，優(yōu)選為約-10至約30℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約72小時(shí)，優(yōu)選為約0.5至約30小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(XXII)用五硫化磷或Lawesson試劑處理，也可以得到化合物(VIII)。
五硫化磷或Lawesson試劑的用量為約0.5至約10摩爾，優(yōu)選為約0.5至約3摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XXII)而言。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用醚、芳族烴、脂族烴、鹵代烴或者兩種或更多它們的混合物等。
反應(yīng)時(shí)間通常為約10分鐘至約50小時(shí)，優(yōu)選為約30分鐘至約12小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為約0至約150℃，優(yōu)選為約20至約120℃。
產(chǎn)物(VIII)盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
當(dāng)化合物(I)(包括化合物(Ia)、(Ib)和(Ic))是?；被衔飼r(shí)，對(duì)相應(yīng)的胺化合物進(jìn)行已知的酰化反應(yīng)，也可以得到目標(biāo)化合物。
例如，在一種堿或一種酸的存在下，使相應(yīng)的2-噻唑胺與一種?；瘎┓磻?yīng)，得到其中R1是可選具有取代基的酰基氨基的化合物(I)。
酰化劑的用量為約1至約5摩爾，優(yōu)選為約1至約2摩爾，相對(duì)1摩爾相應(yīng)的2-噻唑胺而言。
關(guān)于“?；瘎?，例如有相應(yīng)于目標(biāo)?；蚱浞磻?yīng)衍生物(例如酰鹵、酸酐、酯等)的羧酸等。
堿或酸的用量為約0.8至約5摩爾，優(yōu)選為約1至約2摩爾，相對(duì)1摩爾相應(yīng)的2-噻唑胺而言。
關(guān)于“堿”，例如有三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等。
關(guān)于“酸”，例如有甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、樟腦磺酸等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用醚、芳族烴、脂族烴、酰胺、鹵代烴、腈、亞砜、芳族胺或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約-20至約150℃，優(yōu)選為約0至約100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約24小時(shí)，優(yōu)選為約10分鐘至約5小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
按照反應(yīng)式4所示方法或根據(jù)該方法的方法也得到化合物(Id)。
將化合物(I)用一種有機(jī)過(guò)氧酸處理，得到化合物(Id)。
有機(jī)過(guò)氧酸的用量為約0.8至約10摩爾，優(yōu)選為約1至約3摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(I)而言。
關(guān)于“有機(jī)過(guò)氧酸”，例如有過(guò)乙酸、三氟過(guò)乙酸、間-氯過(guò)苯甲酸等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、有機(jī)酸、醚、酰胺、亞砜、醇、腈、酮或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約-20至約130℃，優(yōu)選為約0至約100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約72小時(shí)，優(yōu)選為約0.5至約12小時(shí)。
或者，可選地在一種堿、酸或金屬氧化物的存在下，將化合物(I)用過(guò)氧化氫或氫過(guò)氧化烷基處理，也得到化合物(Id)。
過(guò)氧化氫或烷基氫過(guò)氧化物的用量為約0.8至約10摩爾，優(yōu)選為約1至約3摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(I)而言。
關(guān)于“烷基氫過(guò)氧化物”，例如有過(guò)氧化氫叔丁基、氫過(guò)氧化枯烯等。
堿、酸或金屬氧化物的用量為約0.1至約30摩爾，優(yōu)選為約0.8至約5摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(I)而言。
關(guān)于“堿”，例如有無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉等。
關(guān)于“酸”，例如有無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、高氯酸等，路易斯酸如三氟化硼、氯化鋁、四氯化鈦等，有機(jī)酸如甲酸、乙酸等。
關(guān)于“金屬氧化物”，例如有氧化釩(V2O5)、四氧化鋨(OsO4)、氧化鎢(WO3)、氧化鉬(MoO3)、二氧化硒(SeO2)、氧化鉻(CrO3)等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、有機(jī)酸、醚、酰胺、亞砜、醇、腈、酮或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約-20至約130℃，優(yōu)選為約0至約100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約72小時(shí)，優(yōu)選為約0.5至約12小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
或者，按照下列反應(yīng)式5所示方法得到化合物(Ic)[反應(yīng)式5] 用一種酸或堿將化合物(XIV)去保護(hù)，得到化合物(XXIII)。
酸或堿的用量為約0.1至約50摩爾，優(yōu)選為約1至約20摩爾，分別相對(duì)1摩爾化合物(XIV)而言。
關(guān)于“酸”，例如使用無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸等，路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，路易斯酸與硫醇或硫化物一起使用，有機(jī)酸如三氟乙酸、對(duì)-甲苯磺酸等。
關(guān)于“堿”，例如使用金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等，金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等，有機(jī)堿如三乙胺、咪唑、甲脒等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用醇、醚、芳族烴、脂族烴、鹵代烴、亞砜、水或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)時(shí)間通常為約10分鐘至約50小時(shí)，優(yōu)選為約30分鐘至約12小時(shí)。反應(yīng)溫度為約0至約200℃，優(yōu)選為約20至約120℃。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
可選地在一種堿的存在下，縮合化合物(XXIII)與化合物(XVIII)，得到化合物(XXIV)。
化合物(XVIII)的用量為約0.8至約5摩爾，優(yōu)選為約1至約3摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XXIII)而言。
堿的用量為約0.1至約3摩爾，優(yōu)選為約0.3至約1.2摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XXIII)而言。
關(guān)于“堿”，例如堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉等，無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等，堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等，金屬氨化物如氨基鈉、二異丙氨基鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等，金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用脂族烴、芳族烴、醚、水或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約-78至約100℃，優(yōu)選為約-78至約70℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約24小時(shí)，優(yōu)選為約0.5至約20小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(XXIV)用鹵素或金屬鹵化物處理，得到化合物(XXV)。該反應(yīng)可選地在一種堿或堿性鹽的存在下進(jìn)行。
鹵素或金屬鹵化物的用量為約1至約5摩爾，優(yōu)選為約1至約2摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XXIV)而言。
關(guān)于“鹵素”，有溴、氯、碘等。
關(guān)于“金屬鹵化物”，有鹵化銅，例如溴化銅(II)、氯化銅(II)等。
堿的用量為約1至約10摩爾，優(yōu)選為約1至約3摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XXIV)而言。
關(guān)于“堿”，例如存在堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、乙酸鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用醚、酯、芳族烴、脂族烴、酰胺、鹵代烴、腈、亞砜、有機(jī)酸、芳族胺或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約-20至約150℃，優(yōu)選為約0至約100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約24小時(shí)，優(yōu)選為約10分鐘至約5小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
縮合化合物(XXV)與化合物(VIII)，得到化合物(Ic)。該反應(yīng)可選地在一種堿的存在下進(jìn)行。
化合物(XXV)中，Hal代表鹵素。
化合物(VIII)的用量為約0.5至約3.0摩爾，優(yōu)選為約0.8至約2摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XXV)而言。
堿的用量為約1至約30摩爾，優(yōu)選為約1至約10摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XXV)而言。
關(guān)于“堿”，例如有堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、乙酸鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、醚、酰胺、醇、腈或者兩種或更多它們的混合物等。
反應(yīng)溫度為約-5至約200℃，優(yōu)選為約5至約150℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約72小時(shí)，優(yōu)選為約0.5至約30小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。其后，如果需要的話，進(jìn)行烷基化作用或酰化作用，可以合成除其中R4是氫原子的化合物以外的化合物。
將化合物(XXVI)用一種堿處理，縮合所得化合物與化合物(V)，得到化合物(XXVII)。
化合物(XXVI)中，Hal’代表鹵原子，例如氟、氯、溴和碘。
堿的用量為約0.8至約5摩爾，優(yōu)選為約1至約1.2摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XXVI)而言。
關(guān)于“堿”，例如使用烷基鋰如正丁基鋰等，金屬氨化物如氨基鈉、二異丙氨基鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用脂族烴、芳族烴、醚或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約-78至約60℃，優(yōu)選為約-78℃至約20℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約24小時(shí)，優(yōu)選為約0.5至約3小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
將化合物(XXVII)用鹵素或金屬鹵化物處理，得到化合物(XXVIII)。該反應(yīng)可選地在一種堿或堿性鹽的存在下進(jìn)行。
化合物(XXVII)中，Hal’代表鹵原子，例如氟、氯、溴和碘。
鹵素或金屬鹵化物的用量為約1至約5摩爾，優(yōu)選為約1至約2摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XXVII)而言。
關(guān)于“鹵素”，有溴、氯、碘等。
關(guān)于“金屬鹵化物”，有鹵化銅，例如溴化銅(II)、氯化銅(II)等。
堿的用量為約1至約10摩爾，優(yōu)選為約1至約3摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XXVII)而言。
關(guān)于“堿”，例如有堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、乙酸鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用醚、酯、芳族烴、脂族烴、酰胺、鹵代烴、腈、亞砜、有機(jī)酸、芳族胺或者兩種或更多種它們的混合物等。
反應(yīng)溫度通常為約-20至約150℃，優(yōu)選為約0至約100℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約24小時(shí)，優(yōu)選為約10分鐘至約5小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
縮合化合物(XXVIII)與化合物(VIII)，得到化合物(X)。該反應(yīng)可選地在一種堿的存在下進(jìn)行。
化合物(XXVIII)中，Hal和Hal’表示鹵原子，例如氟、氯、溴和碘。
化合物(VIII)的用量為約0.5至約3摩爾，優(yōu)選為約0.8至約2摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XXVIII)而言。
堿的用量為約1至約30摩爾，優(yōu)選為約1至約10摩爾，相對(duì)1摩爾化合物(XXVIII)而言。
關(guān)于“堿”，例如有堿性鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、乙酸鈉等，芳族胺如吡啶、二甲基吡啶等，叔胺如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。
有利的是該反應(yīng)在沒(méi)有溶劑的存在下或者在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行。對(duì)溶劑沒(méi)有特別的限制，只要反應(yīng)得以進(jìn)行即可，例如使用鹵代烴、脂族烴、芳族烴、醚、酰胺、醇、腈或者兩種或更多它們的混合物等。
反應(yīng)溫度為約-5至約200℃，優(yōu)選為約5至約150℃。反應(yīng)時(shí)間通常為約5分鐘至約72小時(shí)，優(yōu)選為約0.5至約30小時(shí)。
反應(yīng)產(chǎn)物盡管可以作為反應(yīng)溶液本身或粗產(chǎn)物而用在下一步中，不過(guò)可以按照常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離之，并且可以通過(guò)一種分離手段易于純化，例如重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
上述各反應(yīng)中，當(dāng)起始化合物具有氨基、羧基、羥基作為取代基時(shí)，可以向這些基團(tuán)中引入一般用在肽化學(xué)等中的保護(hù)基團(tuán)，在反應(yīng)之后，如果需要的話，通過(guò)除去保護(hù)基團(tuán)可以得到所需化合物。
關(guān)于氨基保護(hù)基團(tuán)，例如使用甲?；駽1-6烷基羰基(例如乙?；?、丙?；?、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)、苯氧基羰基、C7-10芳烷氧基羰基(例如芐氧基羰基等)、三苯甲基、鄰苯二甲酰基等，它們分別可以具有取代基。關(guān)于這些取代基，使用鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基羰基(例如乙?；?、丙?；?、戊?；?、硝基等，取代基數(shù)為1至3。
關(guān)于羧基保護(hù)基團(tuán)，例如使用C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等，它們分別可以具有取代基。關(guān)于這些取代基，使用鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、甲?；?、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁基羰基等)、硝基、C1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基等)、C6-10芳基(例如苯基、萘基等)等，取代基數(shù)為1至3。
關(guān)于羥基保護(hù)基團(tuán)，例如使用C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、C7-11芳烷基(例如芐基等)、甲?；?、C1-6烷基羰基(例如乙?；?、丙?；?、苯氧基羰基、C7-11芳烷氧基羰基(例如芐氧基羰基等)、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲硅烷基等，它們分別可以具有取代基。關(guān)于這些取代基，使用鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、甲酰基、C1-6烷基(例如甲基、乙基、叔丁基等)、C7-11芳烷基(例如芐基等)、C6-10芳基(例如苯基、萘基等)、硝基等，取代基數(shù)為1至4。
另外，關(guān)于除去保護(hù)基團(tuán)的方法，使用本來(lái)已知的方法或根據(jù)該方法的方法，例如用酸、堿、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉、氟化四丁銨、乙酸鈀等處理的方法，或者使用還原的方法。
在任何情況下，在合成化合物(I)時(shí)可以進(jìn)一步可選地進(jìn)行已知的去保護(hù)、酰化、烷基化、鹵化、氧化、還原、碳鏈延長(zhǎng)和取代基置換反應(yīng)，這些反應(yīng)是單獨(dú)進(jìn)行的或者是兩種或更多種它們的組合。關(guān)于這些反應(yīng)，采用《Shinjikkenkagakukoza》14，vol.15，1977(Maruzen Press)所述反應(yīng)。
關(guān)于上述“醇”，例如有甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇等。
關(guān)于上述“醚”，例如有二乙醚、二異丙醚、二苯醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等。
關(guān)于上述“鹵代烴”，例如有二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等。
關(guān)于上述“脂族烴”，例如有己烷、戊烷、環(huán)己烷等。
關(guān)于上述“芳族烴”，例如有苯、甲苯、二甲苯、氯苯等。
關(guān)于上述“芳族胺”，例如有吡啶、二甲基吡啶、喹啉等。
關(guān)于上述“酰胺”，例如有N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺等。
關(guān)于上述“酮”，例如有丙酮、甲乙酮等。
關(guān)于上述“亞砜”，例如有二甲基亞砜等。
關(guān)于上述“腈”，例如乙腈、丙腈等。
關(guān)于上述“有機(jī)酸”，例如有乙酸、丙酸、三氟乙酸等。
當(dāng)上述反應(yīng)得到所需產(chǎn)物的游離形式時(shí)，它可以按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽，或者當(dāng)?shù)玫剿璁a(chǎn)物的鹽時(shí)，它可以按照常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為游離形式或另一種鹽。所得化合物(I)可以通過(guò)已知手段從反應(yīng)溶液中分離和純化，例如反溶劑化、濃縮、溶劑萃取、分餾、結(jié)晶、重結(jié)晶、色譜等。
當(dāng)化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)以構(gòu)型異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體等存在時(shí)，各自可以可選地通過(guò)上述分離和純化手段加以分離。另外，當(dāng)化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)是其外消旋物形式時(shí)，它們可以通過(guò)任意常規(guī)的旋光拆分方法分離為S-型與R-型。
當(dāng)化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)存在立體異構(gòu)體時(shí)，兩種單獨(dú)的異構(gòu)體和各種異構(gòu)體的混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)可以是水合的或脫水的。
化合物(I)可以用同位素(例如3H、14C、35S)等加以標(biāo)記。
化合物(I)的前藥指的是在生理?xiàng)l件下被酶、胃酸等轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物，也就是經(jīng)歷酶的氧化、還原、水解等作用而轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物，和經(jīng)歷胃酸等的水解等作用而轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物。關(guān)于化合物(I)的前體藥物，有其中化合物(I)的氨基被?；⑼榛蛄柞；幕衔?例如其中化合物(I)的氨基被二十烷?；?、丙氨?；?、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化的化合物)；其中化合物(I)的羥基被?；⑼榛?、磷?；蚺鸹幕衔?例如其中化合物(I)的羥基被乙酰化、棕櫚酰化、丙?；?、新戊?；㈢牾；?、富馬酰化、丙氨?；⒍装被谆驶幕衔?；其中化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(其中化合物(I)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧羰基氧基乙基酯化、2-苯并[c]呋喃酮基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯化、環(huán)己氧基羰基乙基酯化、甲酰胺化的化合物)；等。按照本來(lái)已知的方法，可以從化合物(I)制備這些化合物。
或者，化合物(I)的前體藥物可以是在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，如《Iyakuhin no kaihatsu》Hirokawashoten，1990，vol.7，Melecular Design，p.163-198所述。
本發(fā)明的化合物(I)對(duì)腺苷受體、特別是A3受體顯示高親合性，具有低毒性，幾乎沒(méi)有副作用，因此可用作安全的藥物。
含有化合物(I)的本發(fā)明藥物組合物對(duì)哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、倉(cāng)鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人等)顯示優(yōu)異的腺苷A3受體拮抗活性，在(口服)吸收、(代謝)穩(wěn)定性等方面也是優(yōu)異的，因此可以作為藥物用于預(yù)防或治療與腺苷A3受體有關(guān)的疾病，例如哮喘、變應(yīng)性疾病、炎癥、阿狄森氏病、自體免疫性溶血性貧血、克羅恩氏病、牛皮癬、風(fēng)濕病、中樞神經(jīng)疾病(例如腦血管疾病如腦出血、腦梗塞、頭部創(chuàng)傷、脊柱創(chuàng)傷、腦水腫、多發(fā)性硬化等)、神經(jīng)變性疾病(例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS))、糖尿病等。優(yōu)選地，化合物(I)是用于預(yù)防或治療中樞神經(jīng)疾病、哮喘、變應(yīng)性疾病等的藥物。
本發(fā)明的化合物(I)還顯示優(yōu)異的p38 MAP激酶抑制活性和TNF-α抑制活性(TNF-α產(chǎn)生抑制活性、TNF-α作用抑制活性)，基于這些活性也可用作安全的藥物。
例如，含有化合物(I)本發(fā)明藥物組合物可以作為藥物用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(例如小鼠、大鼠、倉(cāng)鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人等)與p38 MAP激酶有關(guān)的疾病和與TNF-α有關(guān)的疾病，例如關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、滑膜炎)、毒血癥(例如膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征)、炎性腸疾病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎)、炎性肺疾病(例如慢性肺炎、硅肺、肺肉樣瘤病、肺結(jié)核)，或惡病質(zhì)(例如源于感染的惡病質(zhì)、癌性惡病質(zhì)、源于獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的惡病質(zhì))、動(dòng)脈硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染(例如巨細(xì)胞病毒、流感病毒、皰疹病毒等)、特應(yīng)性皮炎、全身性紅斑狼瘡、AIDS腦病、腦膜炎、絞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血壓、播散性血管內(nèi)凝血等。優(yōu)選地，化合物(I)是作為用于預(yù)防或治療風(fēng)濕病等的藥物。
含有化合物(I)的本發(fā)明制劑具有低毒性，按照藥物制劑制備常用的本來(lái)已知的方法，可以安全地將其本身、或者將化合物(I)與藥理學(xué)上可接受的載體混合成藥物制劑口服或腸胃外給藥(例如局部、直腸或靜脈內(nèi)等)，例如片劑(包括錠劑、膜衣片等)、粉劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊)、溶液、注射劑、栓劑、緩釋制劑等?；衔?I)在本發(fā)明制劑中的含量為約0.01至100重量％，相對(duì)整個(gè)制劑而言。劑量因受治療者、給藥途徑、疾病等而異，該制劑可以作為腺苷A3受體拮抗劑，例如作為口服劑給哮喘患者(體重約60kg)服用，其劑量為約0.1至約30mg活性成分(化合物(I))/kg體重每天，優(yōu)選為約1至20mg/kg體重每天，每日一次或幾次。
關(guān)于可以用于制備本發(fā)明制劑的藥理學(xué)上可接受的載體，有常規(guī)的各種有機(jī)或無(wú)機(jī)載體作為藥物原料，例如用在固體制劑中的賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑，或用在液體制劑中的溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑和緩和劑。如果需要的話，進(jìn)一步可以適當(dāng)?shù)厥褂眠m量的添加劑，例如常規(guī)的防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸收劑、濕潤(rùn)劑等。
關(guān)于賦形劑，例如有乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐等。
關(guān)于潤(rùn)滑劑，例如有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化硅等。
關(guān)于粘合劑，例如有結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
關(guān)于崩解劑，例如有淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
關(guān)于溶劑，例如有注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
關(guān)于增溶劑，例如有聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸芐基酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
關(guān)于懸浮劑，例如有表面活性劑，例如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、氨基丙酸月桂基酯、卵磷脂、苯扎氯銨、芐索氯銨、甘油單硬脂酸酯等；親水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
關(guān)于等滲劑，例如有葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
關(guān)于緩沖劑，例如有緩沖溶液，例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
關(guān)于緩和劑，例如有苯甲醇等。
關(guān)于防腐劑，例如有對(duì)-羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
關(guān)于抗氧化劑，例如有亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
下列參考例、實(shí)施例、制劑例和實(shí)驗(yàn)例將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)解釋，但是這些僅是實(shí)例，而不限制本發(fā)明，在不背離本發(fā)明范圍的前提下可以作出變化。
下列參考例和實(shí)施例中的“室溫”通常表示約10℃至約35℃?！埃ァ北硎局亓堪俜致剩碛兄付ǔ?，但收率代表mol/mol％。
各處所用的縮寫表示下列含義s單峰d雙峰t三重峰q四重峰dd雙重雙峰ddd雙重雙重雙峰dt雙重三峰br寬帶J偶合常數(shù)Hz赫茲CDCl3氘代氯仿1H-NMR質(zhì)子核磁共振波譜Me甲基實(shí)施例參考例12-苯基甲氧基-4-甲基吡啶將氫化鈉(60％石蠟分散系，5.0g，120mmol)用己烷(5ml)洗滌兩次，懸浮在四氫呋喃(200ml)中。在0℃下，向該懸液中滴加苯甲醇(14g，120mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液，然后攪拌15分鐘使混合物溫?zé)嶂潦覝?。向該溶液中加?-溴-4-甲基吡啶(19.5ml，110mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液，加熱回流14小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(200ml)，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，蒸餾除去溶劑。粗產(chǎn)物在減壓下蒸餾，得到13g標(biāo)題化合物(67mmol，收率67％)。
沸點(diǎn)116-118℃(400Pa)1H-NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，5.37(2H，s)，6.63(1H，s)，6.72(1H，d，J＝5.1Hz)，7.29-7.50(5H，m)，8.03(1H，d，J＝5.1z)參考例2N-(3，5-二甲基苯甲?；?丙烯亞胺在0℃下，向亞硫酰氯(50ml)中加入3，5-二甲基苯甲酸(25g，0.17mol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)。在減壓下蒸餾除去過(guò)量亞硫酰氯，向殘余物中加入甲苯(50ml)。在減壓下蒸餾除去甲苯，得到油狀3，5-二甲基苯甲酰氯。向1N含水氫氧化鈉(180ml)中加入丙烯亞胺(14ml，0.18mol)的四氫呋喃(160ml)溶液。在0℃下向該溶液中滴加3，5-二甲基苯甲酰氯。加入完全后，將混合物進(jìn)一步攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，蒸餾除去溶劑，得到31g標(biāo)題化合物(0.16mol，收率99％)。
油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝5.5Hz)，2.13(1H，d，J＝3.7Hz)，2.37(6H，s)，2.47-2.62(2H，m)，7.19(1H，s)，7.64(2H，s)參考例31-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)乙酮將二異丙胺(9.6ml，69mmol)的無(wú)水四氫呋喃(60ml)溶液冷卻至-50℃，在攪拌下滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(43ml，69mmol)。加完后，將混合物攪拌10分鐘，隨后在-30℃下加入2-苯基甲氧基-4-甲基吡啶(12g，62mmol)的無(wú)水四氫呋喃(12ml)溶液。另外攪拌1小時(shí)后，在-30℃下加入N-(3，5-二甲基苯甲酰基)丙烯亞胺(12g，62mmol)的無(wú)水四氫呋喃(12ml)溶液。加完后，使所得混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑢⒒旌衔飻嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(60ml)，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(己烷-乙酸乙酯，5∶1)，得到9.1g標(biāo)題化合物(27mmol，收率44％)。
油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ2.37(6H，s)，4.20(2H，s)，5.37(2H，s)，6.27(1H，s)，6.81(1H，d，J＝5.1Hz)，7.22(1H，s)，7.30-7.49(5H，m)，7.59(2H，s)，8.12(1H，d，J＝5.1Hz)參考例42-溴-1-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)乙酮?dú)滗逅猁}將1-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)乙酮(3.3g，10mmol)溶于乙酸(10ml)，向該溶液中加入溴(0.51ml，10mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。過(guò)濾收集所沉淀的粗晶體，用二乙醚洗滌，得到4.8g標(biāo)題化合物(9.8mmol，收率98％)。
mp.88-90℃參考例5N-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯亞胺向2N含水氫氧化鈉(180ml)中加入丙烯亞胺(25ml，0.36mol)的四氫呋喃(200ml)溶液。在0℃下向該混合物中滴加4-甲氧基苯甲酰氯(51g，0.30mol)的四氫呋喃(100ml)溶液。加完后，將混合物進(jìn)一步攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，蒸餾除去溶劑，得到49g標(biāo)題化合物(0.26mol，收率86％)。
油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝5.6Hz)，2.11(1H，d，J＝3.0Hz)，2.51-2.57(2H，m)，3.87(3H，s)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)參考例61-(4-甲氧基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮將2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基吡啶(20g，97mmol)的無(wú)水四氫呋喃(300ml)溶液冷卻至-78℃，在攪拌下滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(140ml，0.22mol)。加完后，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后將混合物冷卻至-78℃。向該混合物中滴加N-(4-甲氧基苯甲酰基)丙烯亞胺的無(wú)水四氫呋喃(50ml)溶液。加入完全后，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)和二異丙醚(300ml)，過(guò)濾收集所得粗晶體。粗晶體從四氫呋喃-己烷中重結(jié)晶，得到23g標(biāo)題化合物(67mmol，收率69％)。
mp.187-190℃參考例74-[2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺向1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮(4.5g，13mmol)的乙酸(100ml)溶液中加入溴(0.68ml，13mmol)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物溶于乙腈(40ml)，向該溶液中加入硫脲(1.1g，14mmol)和三乙胺(1.9ml，14mmol)，將混合物在80℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮。向殘余物加入飽和含水碳酸氫鈉(200ml)，過(guò)濾收集所得固體，用水洗滌。向該固體加入2N鹽酸(35ml)，將混合物在100℃下攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，其后加入8N含水氫氧化鈉(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)。過(guò)濾收集所得粗晶體，用水洗滌。粗晶體從乙醇中重結(jié)晶，得到2.7g標(biāo)題化合物(9.1mmol，收率69％)。
mp.251-254℃參考例82-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮向1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮(6.1g，18mmol)加入2N鹽酸(30ml)，將混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，其后加入8N含水氫氧化鈉(10ml)。過(guò)濾所得粗晶體，用水洗滌。粗晶體從四氫呋喃-己烷中重結(jié)晶，得到4.0g標(biāo)題化合物(16mmol，收率92％)。
mp.170-174℃參考例92-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮向2-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(3.8g，16mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(80ml)溶液中加入苯甲酰氯(4.4g，31mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.57g，4.7mmol)，將混合物在70℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水(50ml)。混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮。將殘余物溶于四氫呋喃(80ml)與甲醇(20ml)，加入1N氫氧化鈉水溶液(50ml)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，加入水(100ml)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到3.1g標(biāo)題化合物(8.9mmol，收率57％)。
mp.136-139℃參考例101-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮將2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基吡啶(17g，82mmol)的無(wú)水四氫呋喃(250ml)溶液冷卻至-78℃，在攪拌下滴加1.6N正丁基鋰的己烷溶液(120ml，0.19mol)。加完后，將混合物在0℃下攪拌30分鐘，冷卻至-78℃。向該混合物中滴加N-(3，5-二甲基苯甲?；?丙烯亞胺(21g，0.11mol)的無(wú)水四氫呋喃(50ml)溶液。加完后，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物從四氫呋喃-己烷中重結(jié)晶，得到13g標(biāo)題化合物(37mmol，收率46％)。
mp.133-136℃參考例112-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(3，5-二甲基苯基)乙酮向1-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮(12g，36mmol)加入2N鹽酸(50ml)，將混合物在100℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入8N氫氧化鈉水溶液(15ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到6.8g標(biāo)題化合物(28mmol，收率77％)。
mp.123-126℃參考例122-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(3，5-二甲基苯基)乙酮向2-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(3，5-二甲基苯基)乙酮(6.4g，27mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(100ml)溶液中加入苯甲酰氯(7.5g，53mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.0g，8.3mmol)，將混合物在70℃下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水(50ml)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮。將殘余物溶于四氫呋喃(150ml)與甲醇(40ml)的混合溶劑，加入1N氫氧化鈉水溶液(50ml)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，加入水(100ml)，用2N鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液中和。混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(己烷-乙酸乙酯，2∶1)，得到6.4g標(biāo)題化合物(19mmol，收率70％)。
油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ2.39(6H，s)，4.33(2H，s)，6.98-7.01(1H，m)，7.23(1H，s)，7.45-7.58(3H，m)，7.63(2H，s)，7.89-7.94(2H，m)，8.21(1H，d，J＝5.2Hz)，8.36(1H，s)，8.71(1H，br)參考例13按照參考例5，分別使用3-甲基苯甲酰氯和3-甲氧基苯甲酰氯代替4-甲氧基苯甲酰氯，合成下列參考例化合物13-1和13-2。
參考例化合物13-1N-(3-甲基苯甲?；?丙烯亞胺油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，d，J＝5.5Hz)，2.14(1H，d，J＝3.3Hz)，2.41(3H，s)，2.51-2.66(2H，m)，7.32-7.39(2H，m)，7.79-7.87(2H，m)參考例化合物13-2N-(3-甲氧基苯甲?；?丙烯亞胺油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，d，J＝5.9Hz)，2.14(1H，d，J＝2.9Hz)，2.52-2.65(2H，m)，3.86(3H，s)，7.10(1H，ddd，J＝8.4，2.6，1.1Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.4，7.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，7.63(1H，ddd，J＝7.3，1.5，1.1Hz)參考例14按照參考例6，使用N-(3-甲基苯甲酰基)丙烯亞胺代替N-(4-甲氧基苯甲?；?丙烯亞胺，合成下列參考例化合物14。
參考例化合物142-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮mp.144-146℃參考例154-(甲硫基)硫代苯甲酰胺將4-甲硫基芐腈(12g)溶于4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(130ml)。向該溶液中加入O，O-二乙基二硫代磷酸酯(15ml)，將混合物在室溫下攪拌22小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。過(guò)濾除去不溶物后，濾液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，其后蒸餾除去溶劑。殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到10g標(biāo)題化合物(收率67％)。
mp.176-178℃參考例16按照參考例15，分別使用4-氟芐腈、2-氯芐腈、丁腈和戊腈代替4-甲硫基芐腈，合成下列參考例化合物16-1至16-4。
參考例化合物16-14-氟硫代苯甲酰胺mp.156-157℃參考例化合物16-22-氯硫代苯甲酰胺mp.58-59℃參考例化合物16-3硫代丁酰胺油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1.72-1.93(2H，m)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，7.02(1H，brs)，7.77(1H，brs)參考例化合物16-4硫代戊酰胺油性產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31-1.49(2H，m)，1.68-1.83(2H，m)，2.67(2H，t，J＝7.7Hz)，6.92(1H，brs)，7.73(1H，brs)參考例174-[2-甲基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺向2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮(6.0g，18mmol)的乙酸(50ml)溶液中加入溴(1.0ml，18mmol)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，向該溶液中加入硫代乙酰胺(1.4g，19mmol)，將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，蒸餾除去溶劑。向所得固體加入2N鹽酸(30ml)，將混合物在100℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，混合物用2N氫氧化鈉水溶液(200ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液堿化。所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌。將萃取液干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯)，得到2.8g標(biāo)題化合物(收率54％)。
mp.152-153℃參考例18按照參考例17，分別使用硫代丙酰胺和4-(甲硫基)硫代苯甲酰胺代替硫代乙酰胺，合成下列參考例化合物18-1和18-2。
參考例化合物18-14-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺mp.144-146℃參考例化合物18-24-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺mp.181-183℃參考例19按照參考例17，使用1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮代替2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮，合成下列參考例化合物19。
參考例化合物194-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺mp.140-141℃參考例20按照參考例8，使用2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮代替1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)乙酮，合成下列參考例化合物20。
參考例化合物202-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮mp.119-120℃參考例212-(2-氨基-4-吡啶基)-2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮?dú)滗逅猁}向2-(2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮(20g，61mmol)的乙酸(60ml)溶液中加入溴(3.2ml，62mmol)，將混合物在80℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，過(guò)濾沉淀，得到19g標(biāo)題化合物(收率81％)。
mp.182-185℃參考例22按照參考例9，使用2-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮代替2-(2-氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮，合成下列參考例化合物22。
參考例化合物22N-[4-[2-(3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2-吡啶基]苯甲酰胺mp.67-69℃參考例234-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺將2-(2-氨基-4-吡啶基)-2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮?dú)滗逅猁}(5.0g，13mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)，向該溶液中加入4-氟硫代苯甲酰胺(2.1g，13mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥，蒸餾除去溶劑。殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到3.9g標(biāo)題化合物(11mmol，收率83％)。
mp.160-162℃參考例24按照參考例23，分別使用2-氯硫代苯甲酰胺、硫代丁酰胺和硫代戊酰胺代替4-氟硫代苯甲酰胺，合成下列參考例化合物24-1至24-3。
參考例化合物24-14-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺mp.175-177℃參考例化合物24-24-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺mp.113-115℃參考例化合物24-34-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.59(2H，m)，1.74-1.92(2H，m)，2.34(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7.4Hz)，4.14(2H，brs)，6.44(1H，s)，6.56(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)，7.09-7.26(3H，m)，7.41(1H，s)，7.96(1H，d，J＝5.4Hz)參考例252-氟-4-甲基吡啶按照與《醫(yī)藥化學(xué)雜志》vol.33，1667-1675，1990所述相同方式得到標(biāo)題化合物。
沸點(diǎn)82-86℃(10kPa)參考例262-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮在氬氣氛下，將二異丙胺(44ml，0.31mol)的無(wú)水四氫呋喃(300ml)溶液冷卻至-78℃，向溶液中滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(190ml，0.31mol)。加完后，將混合物攪拌10分鐘，隨后加入2-氟-4-甲基吡啶(34.5g，0.31mol)的無(wú)水四氫呋喃(30ml)溶液。將反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液冷卻至-78℃，滴加N-(3-甲基苯甲?；?丙烯亞胺(52g，0.30mol)的無(wú)水四氫呋喃(30ml)溶液。加完后，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，蒸餾除去溶劑。殘余物從異丙醚中重結(jié)晶，得到35g標(biāo)題化合物(收率52％)。
mp.66-67℃參考例27按照參考例26，使用N-(3-甲氧基苯甲?；?丙烯亞胺代替N-(3-甲基苯甲?；?丙烯亞胺，合成下列參考例化合物27。
參考例化合物272-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，4.31(2H，s)，6.86(1H，s)，7.03-7.19(2H，m)，7.31-7.59(3H，m)，8.18(1H，d，J＝5.6Hz)參考例28[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺向2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮(8.5g，37mmol)的乙酸(50ml)溶液中加入溴(1.9ml，37mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。向該殘余物與硫脲(3.0g，40mmol)在乙腈(50ml)中的混合物加入三乙胺(5.2ml，37mmol)，將混合物在80℃下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，過(guò)濾收集所沉淀的固體。所得固體用水洗滌后，干燥。粗晶體從乙醇中重結(jié)晶，得到3.7g標(biāo)題化合物(收率35％)。
mp.214-218℃參考例29
按照參考例28，使用2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲氧基苯基)乙酮代替2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮，合成下列參考例化合物29。
參考例化合物29[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺mp.190-191℃參考例305-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑向2-(2-氟-4-吡啶基)-1-(3-甲基苯基)乙酮(12g，53mmol)的乙酸(90ml)溶液中加入溴(2.7ml，52mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。將該殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)，加入4-(甲硫基)硫代苯甲酰胺(9.6g，52mmol)，將混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。向反應(yīng)混合物中倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，得到4.7g標(biāo)題化合物(收率23％)。
mp.97-100℃參考例315-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑向5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑(2.7g，6.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入間-氯過(guò)苯甲酸(3.3g，14mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入8N氫氧化鈉水溶液，過(guò)濾收集所得固體。該固體從乙醇中重結(jié)晶，得到2.5g標(biāo)題化合物(收率85％)。
mp.196-199℃實(shí)施例1[4-(3，5-二甲基苯基)-5-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]胺向2-溴-1-(3，5-二甲基苯基)-2-(2-苯基甲氧基-4-吡啶基)乙酮?dú)滗逅猁}(4.8g，9.8mmol)與硫脲(0.77g，11mmol)的乙腈(40ml)溶液中滴加三乙胺(1.4ml，10mmol)，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在減壓下除去溶劑，向殘余物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，干燥，蒸餾除去溶劑。所得粗晶體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到2.0g(5.2mmol，收率53％)標(biāo)題化合物。
mp.141-143℃實(shí)施例2N-[4-[2-苯甲酰氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺向4-[2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺(0.42g，1.4mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.59g，4.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.05g，0.4mmol)，將混合物在70℃下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)。過(guò)濾收集所得粗晶體，用水洗滌。粗晶體從乙醇中重結(jié)晶，得到0.26g(0.51mmol，收率37％)標(biāo)題化合物。
mp.230-233℃實(shí)施例3N-[4-(4-甲氧基苯基)-5-[2-[(3-吡啶羰基氨基氨基)]-4-吡啶基]-1，3-噻唑-2-基]煙酰胺向4-[2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺(0.41g，1.4mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入鹽酸煙酰氯(0.72g，4.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.05g，0.4mmol)，將混合物在70℃下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)。過(guò)濾收集所得粗晶體，用水洗滌。粗晶體從乙醇中重結(jié)晶，得到0.23g(0.44mmol，收率33％)標(biāo)題化合物。
mp.229-232℃實(shí)施例4N-[4-[2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺在0℃下，向2-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(0.72g，2.1mmol)的乙酸(20ml)溶液中加入溴(0.11ml，2.1mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。將該殘余物溶于乙腈(20ml)，向該溶液中加入硫脲(0.17g，2.2mmol)和三乙胺(0.35ml，2.5mmol)，將混合物在80℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)，過(guò)濾所得固體，用水洗滌。過(guò)濾收集所得粗晶體，用水洗滌。粗晶體從乙醇中重結(jié)晶，得到0.17g(0.43mmol，收率21％)標(biāo)題化合物。
mp.221-224℃實(shí)施例5N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺在0℃下，向2-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(3，5-二甲基苯基)乙酮(6.4g，19mmol)的乙酸(80ml)溶液中加入溴(1.0ml，19mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮。將該殘余物溶于乙腈(100ml)，向該溶液中加入硫脲(1.5g，19mmol)和三乙胺(2.8ml，20mmol)，將混合物在80℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)，過(guò)濾收集所得固體，用水洗滌。過(guò)濾收集所得粗晶體，用水洗滌。粗晶體從乙醇中重結(jié)晶，得到5.0g(13mmol，收率68％)標(biāo)題化合物。
mp.120-123℃實(shí)施例6N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]芐胺向氯化鋁(0.55g，4.1mmol)的無(wú)水四氫呋喃(30ml)懸液中加入氫化鋰鋁(0.16g，4.1mmol)，將混合物在室溫下攪拌15分鐘。向混合物中加入N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(0.40g，1.0mmol)的無(wú)水四氫呋喃(10ml)溶液，將所得混合物加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到0.20g(0.51mmol，收率51％)標(biāo)題化合物。
mp.99-102℃實(shí)施例7N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺鹽酸鹽向N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(0.45g，1.1mmol)的甲醇(30ml)懸液中加入10％氯化氫的甲醇溶液(10ml)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸餾除去溶劑，殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到0.36g(0.83mmol，收率73％)標(biāo)題化合物。
mp.202-207℃實(shí)施例8N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]芐胺二鹽酸鹽向N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]芐胺(0.80g，2.1mmol)的甲醇(50ml)懸液中加入10％氯化氫的甲醇溶液(10ml)，將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。蒸餾除去溶劑，殘余物從甲醇-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.73g(1.6mmol，收率76％)標(biāo)題化合物。
mp.161-163℃實(shí)施例1至6所得化合物的結(jié)構(gòu)如下所示實(shí)施例1 實(shí)施例2 實(shí)施例3 實(shí)施例4
實(shí)施例5 實(shí)施例6 實(shí)施例9N-[5-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺向N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(0.96g，2.4mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入乙酰氯(0.26ml，3.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.09g，0.76mmol)，將混合物在70℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)。過(guò)濾收集所得粗晶體，用水洗滌。粗晶體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.32g(收率30％)標(biāo)題化合物。
mp.238-241℃實(shí)施例10按照實(shí)施例9，使用N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-芐胺代替N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，合成下列實(shí)施例化合物10。
實(shí)施例化合物10N-[5-(2-芐氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
mp.217-219℃實(shí)施例11按照實(shí)施例4，使用N-甲基硫脲代替硫脲，合成下列實(shí)施例化合物11。
實(shí)施例化合物11N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲氨基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺mp.237-241℃實(shí)施例12按照實(shí)施例4，使用N-[4-[2-(3-甲基苯基)-2-氧代乙基]-2-吡啶基]苯甲酰胺代替2-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮，合成下列實(shí)施例化合物12。
實(shí)施例化合物12N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺mp.216-217℃實(shí)施例13N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺向2-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(1.2g，3.4mmol)的乙酸(10ml)溶液中加入溴(0.18ml，3.5mmol)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮。將該殘余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，向該溶液中加入硫代乙酰胺(0.30g，19mmol)，將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌。將萃取液干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，得到0.68g(收率50％)標(biāo)題化合物。
mp.134-135℃實(shí)施例14N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺向4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺(0.81g，2.2mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入苯乙酰氯(0.33ml，2.5mmol)和三乙胺(0.31ml，2.2mmol)，將混合物在室溫下攪拌13小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌。將萃取液干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)，得到0.86g(收率80％)標(biāo)題化合物。
mp.187-190℃實(shí)施例15按照實(shí)施例14，分別使用4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺、4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺、4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺、4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺、4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺和4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺代替4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺，合成下列實(shí)施例化合物15-1至15-6。
實(shí)施例化合物15-1N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺mp.118-120℃實(shí)施例化合物15-2N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺mp.107-108℃實(shí)施例化合物15-3N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺mp.109-111℃實(shí)施例化合物15-4N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺mp.92-93℃實(shí)施例化合物15-5N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺mp.141-142℃實(shí)施例化合物15-6N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺mp.205-206℃實(shí)施例16按照實(shí)施例14和15，分別使用苯甲酰氯、3-苯基丙酰氯、3-(4-甲氧基苯基)丙酰氯、3-(4-氟苯基)丙酰氯、4-苯基丁酰氯、5-苯基戊酰氯、2-噻吩甲酰氯和2-萘甲酰氯代替苯乙酰氯，合成下列實(shí)施例化合物16-1至16-18。
實(shí)施例化合物16-1N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺mp.113-114℃實(shí)施例化合物16-2N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺mp.126-127℃實(shí)施例化合物16-3N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺mp.137-138℃實(shí)施例化合物16-4N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-(4-氟苯基)丙酰胺mp.116-117℃實(shí)施例化合物16-5N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-4-苯基丁酰胺mp.92-93℃實(shí)施例化合物16-6N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-5-苯基戊酰胺mp.86-87℃實(shí)施例化合物16-7N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺無(wú)定形粉末H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，1.80-1.99(2H，m)，2.34(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7.7Hz)，6.88(1H，dd，J＝5.2，1.7Hz)，7.15-7.63(7H，m)，7.90-7.95(2H，m)，8.11(1H，d，J＝5.2Hz)，8.51(1H，s)，8.61(1H，brs)實(shí)施例化合物16-8N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺mp.103-104℃
實(shí)施例化合物16-9N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺無(wú)定形粉末1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40-1.60(2H，m)，1.76-1.93(2H，m)，2.34(3H，s)，3.06(2H，t，J＝7.7Hz)，6.88(1H，dd，J＝5.0，1.7Hz)，7.10-7.26(3H，m)，7.41(1H，s)，7.46-7.61(3H，m)，7.94(2H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.10(1H，d，J＝5.0Hz)，8.52(1H，s)，8.71(1H，brs)實(shí)施例化合物16-10N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺mp.77-78℃實(shí)施例化合物16-11N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺mp.126-128℃實(shí)施例化合物16-12N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺mp.169-171℃實(shí)施例化合物16-13N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺mp.138-140℃實(shí)施例化合物16-14N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺mp.156-158℃實(shí)施例化合物16-15N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺mp.180-182℃實(shí)施例化合物16-16N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺mp.174-175℃實(shí)施例化合物16-17N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]噻吩甲酰胺
mp.145-147℃實(shí)施例化合物16-18N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-萘甲酰胺mp.184-186℃實(shí)施例17N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-甲基苯乙酰胺向N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺(0.50g，1.2mmol)的二甲基亞砜(5ml)溶液中加入氫化鈉(60％石蠟分散系，58mg，1.5mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)溶液中加入甲基碘(0.09ml，1.5mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入10％氯化銨的水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，7∶1→4∶1)，用己烷洗滌，得到0.18g(收率35％)標(biāo)題化合物。
mp.75-76℃實(shí)施例18按照實(shí)施例17，使用N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺代替N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，合成下列實(shí)施例化合物18。
實(shí)施例化合物18N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-甲基-3-苯基丙酰胺油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7.5Hz)，2.32(3H，s)，2.5 1(2H，t，J＝7.9Hz)，2.93(2H，t，J＝7.9Hz)，3.10(2H，q，J＝7.5Hz)，3.22(3H，s)，6.98(1H，s)，7.03-7.29(9H，m)，7.37(1H，s)，8.37(1H，d，J＝3.6Hz)實(shí)施例19按照實(shí)施例6，分別使用N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺和N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-萘甲酰胺代替N-[4-[2-氨基-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，合成下列實(shí)施例化合物19-1至19-20。
實(shí)施例化合物19-1N-芐基-N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.132-133℃實(shí)施例化合物19-2N-芐基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.106-107℃實(shí)施例化合物19-3N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺mp.97-98℃實(shí)施例化合物19-4N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺mp.52-53℃實(shí)施例化合物19-5N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝7.4Hz)，1.77-1.96(2H，m)，2.33(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7.7Hz)，4.38(2H，d，J＝5.4Hz)，4.83(1H，br t)，6.32(1H，s)，6.53(1H，dd，J＝5.4，1.6Hz)，7.10-7.40(9H，m)，8.01(1H，d，J＝5.4Hz)實(shí)施例化合物19-6N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7.5Hz)，1.78-1.93(2H，m)，2.32(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.7Hz)，3.42(2H，dt，J＝6.2，7.0Hz)，4.52(1H，br t)，6.30(1H，s)，6.51(1H，dd，J＝5.2，1.5Hz)，7.11-7.34(8H，m)，7.43(1H，s)，8.00(1H，d，J＝5.2Hz)實(shí)施例化合物19-7N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.93(4H，m)，2.32(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.2Hz)，3.01(2H，t，J＝7.7Hz)，3.16(2H，dt，J＝6.2，7.2Hz)，4.52(1H，br s)，6.26(1H，s)，6.49(1H，dd，J＝5.2，1.5Hz)，7.07-7.32(8H，m)，7.42(1H，s)，7.98(1H，d，J＝5.2Hz)實(shí)施例化合物19-8N-芐基-N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.59(2H，m)，1.73-1.90(2H，m)，2.33(3H，s)，3.02(2H，t，J＝7.7Hz)，4.37(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(1H，t，J＝7.3Hz)，6.31(1H，s)，6.52(1H，d，J＝5.5Hz)，7.09-7.43(9H，m)，8.00(1H，d，J＝5.5Hz)實(shí)施例化合物19-9N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺油狀產(chǎn)物
1H-NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.59(2H，m)，1.74-1.92(2H，m)，2.32(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.0Hz)，3.04(2H，t，J＝7.7Hz)，3.41(2H，dt，J＝6.1，7.0Hz)，4.55(1H，t，J＝6.1Hz)，6.30(1H，s)，6.51(1H，d，J＝5.1Hz)，7.06-7.19(3H，m)，7.20-7.38(5H，m)，7.43(1H，s)，7.99(1H，d，J＝5.1Hz)實(shí)施化合物19-10N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺油狀產(chǎn)物1H-NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39-1.57(2H，m)，1.75-1.98(4H，m)，2.32(3H，s)，2.67(2H，t，J＝7.8Hz)，3.04(2H，t，J＝7.7Hz)，3.16(2H，dt，J＝5.9，6.2Hz)，4.52(1H，t，J＝5.9Hz)，6.26(1H，s)，6.49(1H，d，J＝5.1Hz)，7.06-7.38(8H，m)，7.42(1H，s)，7.97(1H，d，J＝5.1Hz)實(shí)施例化合物19-11N-芐基-N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.143-146℃實(shí)施例化合物19-12N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺mp.97-98℃實(shí)施例化合物19-13N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺mp.110-112℃實(shí)施例化合物19-14N-芐基-N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.84-86℃實(shí)施例化合物19-15N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺mp.113-114℃實(shí)施例化合物19-16N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺mp.101-102℃
實(shí)施例化合物19-17N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.134-136℃實(shí)施例化合物19-18N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺mp.137-139℃實(shí)施例化合物19-19N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺mp.106-107℃實(shí)施例化合物19-20N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-萘甲基)胺mp.144-145℃實(shí)施例20N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺向N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺(0.50g，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入間-氯過(guò)苯甲酸(0.55g，2.2mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入8N氫氧化鈉水溶液，過(guò)濾收集所得固體。該固體從乙醇中重結(jié)晶，得到0.29g(收率54％)標(biāo)題化合物。
mp.212-214℃實(shí)施例21按照實(shí)施例20，分別使用N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-噻吩甲酰胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-萘甲酰胺、N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺、N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺和N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-萘甲基)胺代替N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，合成下列實(shí)施例化合物21-1至21-7。
實(shí)施例化合物21-1N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺mp.244-245℃實(shí)施例化合物21-2N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺mp.236-237℃實(shí)施例化合物21-3N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-噻吩甲酰胺mp.199-201℃實(shí)施例化合物21-4N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-2-萘甲酰胺mp.231-233℃實(shí)施例化合物21-5N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.148-150℃實(shí)施例化合物21-6N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺mp.167-168℃實(shí)施例化合物21-7N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-萘甲基)胺mp.167-168℃實(shí)施例22N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-芐胺將[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺(0.29g，1.0mmol)與芐胺(1.2ml，11mmol)的混合物在150℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌。將該萃取液干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，得到0.16g(收率41％)標(biāo)題化合物。
mp.178-179℃實(shí)施例23
按照實(shí)施例22，分別使用4-甲氧基芐胺、3-甲氧基芐胺、2-甲氧基芐胺、4-氯芐胺、3-氯芐胺、(R)-1-苯基乙胺、(S)-1-苯基乙胺和N-芐基-N-甲胺代替芐胺，合成下列實(shí)施例化合物23-1至23-8。
實(shí)施例化合物23-1N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(4-甲氧基芐基)胺mp.183-184℃實(shí)施例化合物23-2N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-甲氧基芐基)胺mp.152-154℃實(shí)施例化合物23-3N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-甲氧基芐基)胺mp.158-159℃實(shí)施例化合物23-4N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(4-氯芐基)胺mp.182-183℃實(shí)施例化合物23-5N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-氯芐基)胺mp.180-181℃實(shí)施例化合物23-6(R)-N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(1-苯基乙基)胺mp.94-98℃實(shí)施例化合物23-7(S)-N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(1-苯基乙基)胺mp.93-96℃實(shí)施例化合物23-8N-[4-[2-氨基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-芐基-N-甲胺mp.138-140℃實(shí)施例24按照實(shí)施例22，使用[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺代替[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺，合成下列實(shí)施例化合物24。
實(shí)施例化合物24N-[4-[2-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-芐胺mp.217-218℃實(shí)施例25按照實(shí)施例22，使用5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲氧基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑代替[5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]胺，并分別使用2-苯基乙胺、4-氟芐胺、N-芐基-N-甲胺、N-甲基-2-苯基乙胺和2-噻吩甲胺代替芐胺，合成下列實(shí)施例化合物25-1至25-5。
實(shí)施例化合物25-1N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺mp.174-176℃實(shí)施例化合物25-2N-(4-氟芐基)-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.155-158℃實(shí)施例化合物25-3N-芐基-N-甲基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺mp.165-166℃實(shí)施例化合物25-4N-甲基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺mp.116-117℃實(shí)施例化合物25-5N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-噻吩甲基)胺mp.107-109℃實(shí)施例264-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(2-苯硫基-4-吡啶基)-1，3-噻唑?qū)?-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑(0.40g，0.94mmol)與苯硫酚(1.0ml，9.7mmol)的混合物在150℃下攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌。將該萃取液干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，并從乙醇中重結(jié)晶得到0.34g(收率70％)標(biāo)題化合物。
mp.116-118℃實(shí)施例275-(2-芐硫基-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑?qū)浠c(60％石蠟分散體，0.13g，3.2mmol)用己烷洗滌兩次后，將其懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中。向該懸液中加入苯甲硫醇(0.35ml，3.0mmol)，攪拌10分鐘。向該混合物中加入5-(2-氟-4-吡啶基)-4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑(0.49g，1.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入8N氫氧化鈉水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌。將該萃取液干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)，得到0.48g(收率79％)。
mp.182-185℃實(shí)施例284-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-5-(2-苯磺?；?4-吡啶基)-1，3-噻唑向4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-5-(2-苯硫基-4-吡啶基)-1，3-噻唑(0.48g，0.93mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入間-氯過(guò)苯甲酸(0.51g，2.4mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入8N氫氧化鈉水溶液，過(guò)濾收集所得固體。該固體從乙醇中重結(jié)晶，得到0.42g(收率82％)標(biāo)題化合物。
mp.126-128℃上述實(shí)施例9-28所制備的化合物如表1至表6所示。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
制劑例1(1)實(shí)施例1化合物 50mg(2)乳糖34mg(3)玉米淀粉10.6mg(4)玉米淀粉(糊狀) 5mg(5)硬脂酸鎂0.4mg(6)羧甲基纖維素鈣 20mg總計(jì) 120mg按照常規(guī)方法，將上述(1)至(6)混合，用壓片機(jī)壓制成片。
制劑例2(1)實(shí)施例化合物16-110.0mg(2)乳糖60.0mg(3)玉米淀粉35.0mg(4)明膠3.0mg(5)硬脂酸鎂2.0mg使10.0g實(shí)施例化合物16-1和60.0mg乳糖與35.0mg玉米淀粉的混合物通過(guò)1mm目篩，用0.03ml 10％明膠水溶液(含3.0mg明膠)造粒，其后在40℃下干燥，再次過(guò)篩。將所得顆粒與2.0mg硬脂酸鎂混合，壓制。將所得片芯包糖衣，糖衣為蔗糖、二氧化鈦、滑石與阿拉伯膠的水懸液。將包有糖衣的藥片用蜂蠟拋光，得到包衣片。
制劑例3(1)實(shí)施例化合物16-110.0mg(2)乳糖70.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)可溶性淀粉 7.0mg(5)硬脂酸鎂3.0mg將10.0mg實(shí)施例化合物16-1與3.0mg硬脂酸鎂用0.07ml可溶性淀粉水溶液(含7.0mg可溶性淀粉)造粒后，將顆粒干燥，與70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。將混合物壓制成片。
制劑例4(1)實(shí)施例化合物18 5.0mg
(2)氯化鈉 20.0mg(3)蒸餾水 至總計(jì)2ml將5.0mg實(shí)施例18與20.0mg氯化鈉溶于蒸餾水，加水至總計(jì)2.0ml。在無(wú)菌條件下，將該溶液過(guò)濾，裝入2ml安瓿。將安瓿滅菌后，密封，得到注射溶液。
實(shí)驗(yàn)例1按照由Cold Spring Harbor，Laboratory出版的《分子克隆》1989所述方法或其所附試劑協(xié)議所述方法進(jìn)行基因?qū)嶒?yàn)。
1)人腺苷A3受體的克隆按照PCR法，從人腦cDNA進(jìn)行腺苷A3受體基因的克隆。使用1ng腦cDNA(Toyobo，QUICK-Clone cDNA)作為模板，加入各50pmol參考由Salvatore等(《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)》9010365-10369，1993)報(bào)道的腺苷A3受體基因基本序列而制備的引物組5’-CGCCTCTAGACAAGATGCCCAACAACAGCACTGC-3’(SEQ ID NO1)和5’-CGGGGTCGACACTACTCAGAATTCTTCTCAATGC-3’(SEQ ID NO2)，采用Takara LAPCR Kit Ver.2(Takara Shuzo)，利用DNA熱循環(huán)器480(Perkin Elmer)進(jìn)行PCR反應(yīng)(反應(yīng)條件在95℃下1分鐘、在66℃下1分鐘、在75℃下2分鐘循環(huán)35次)。對(duì)所得PCR產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳，回收1.0kb的DNA片段，其后利用Original TA Cloning Kit(Funakoshi)克隆腺苷A3受體基因。
接著，將所得質(zhì)粒用限制酶XbaI(Takara Shuzo)消化，用T4 DNA聚合酶(Takara Shuzo)處理成為末端鈍化的片段，進(jìn)一步用SalI(TakaraShuzo)消化，得到腺苷A3受體基因片段。
2)用于表達(dá)人腺苷A3受體的質(zhì)粒的制備將如JP-A 5-076385所述的從pTB1411衍生的SRα啟動(dòng)子用BglII(Takara Shuzo)消化，鈍化，并利用DNA連接試劑盒(Takara Shuzo)連接到經(jīng)過(guò)EcoRI(Takara Shuzo)消化的pCI載體(Promega)上，制得pCI-SRα。接著，將該pCI-SRα用ClaI(Takara Shuzo)消化，用T4 DNA聚合酶(TakaraShuzo)處理成為末端鈍化的。另一方面，將pGFP-C1(Toyobo)用Bsu36I(Daiichi Pure Chemicals)消化后，用T4 DNA聚合酶(Takara Shuzo)處理成為末端鈍化的，得到1.63kb的DNA片段，將二者用DNA連接試劑盒(Takara Shuzo)連接，轉(zhuǎn)化大腸桿菌JM109的活性細(xì)胞，得到質(zhì)粒pMSRαneo。
接著，將pMSRαneo用EcoRI(Takara Shuzo)消化后，用T4 DNA聚合酶(Takara Shuzo)處理成為末端鈍化的，進(jìn)一步用SalI(Takara Shuzo)消化，得到5.4kb DNA片段。將所得DNA片段與上述1)所得腺苷A3受體基因片段混合，用DNA連接試劑盒(Takara Shuzo)連接，轉(zhuǎn)化大腸桿菌JM109的活性細(xì)胞，得到質(zhì)粒pA3SRα。
3)用于表達(dá)人腺苷A3受體的質(zhì)粒引入CHO(dhfr-)細(xì)胞并表達(dá)在750ml組織培養(yǎng)瓶(Vecton Dickinson)內(nèi)，將在含有10％牛胎血清(Lifetec Oriental)的Ham F12培養(yǎng)基(Nihonseiyaku)上培養(yǎng)得到CHO(dhfr-)細(xì)胞，用0.5g/L胰蛋白酶-0.2g/L EDTA(Lifetec Oriental)揭片，其后將細(xì)胞用PBS(Lifetec Oriental)洗滌，離心(1000rpm，5分鐘)，懸浮在PBS中。
接著，按照下列條件，利用基因脈沖發(fā)生器(BioRad)向細(xì)胞內(nèi)引入DNA。也就是說(shuō)，向0.4cm帶有缺口的比色杯內(nèi)加入8×106個(gè)細(xì)胞和10μg質(zhì)粒pA3SRα，在0.25kV電壓和960μF電容下用0.8ml體積進(jìn)行電穿孔。其后，將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到含有10％牛胎血清的Ham F12培養(yǎng)基上，培養(yǎng)24小時(shí)，將細(xì)胞再次揭片，離心，然后懸浮在含有10％牛胎血清的Ham F12培養(yǎng)基中，培養(yǎng)基中已經(jīng)加入500μg/ml Geneticin(Lifetec Oriental)，稀釋至104個(gè)細(xì)胞/ml，接種在96-孔平皿(Becton Dickinson)上，得到Geneticin-耐受性細(xì)胞株。
接著，在24-孔(Becton Dickinson)平皿上培養(yǎng)所得Geneticin-耐受性細(xì)胞株，其后在耐受性細(xì)胞株中選擇表達(dá)腺苷A3受體的細(xì)胞。也就是說(shuō)，在測(cè)定緩沖液I(HBSS(Wako Pure Chemicals)，含有0.1％BSA、0.25mMPMSF、1μg/ml抑胃酶肽和20μg/ml亮抑酶肽)中進(jìn)行反應(yīng)1小時(shí)，用測(cè)定緩沖液I洗滌，用γ-計(jì)數(shù)器測(cè)量放射性，選擇與配體特異性結(jié)合的細(xì)胞A3Ar/CHO細(xì)胞株。
4)用于表達(dá)腺苷A3受體的細(xì)胞的細(xì)胞膜部分的制備在含有10％牛胎血清的Ham F12培養(yǎng)基中培養(yǎng)上述3)所得A3AR/CHO細(xì)胞株2天后，將細(xì)胞用含有0.02％EDTA的PBS揭片，離心回收細(xì)胞，懸浮在測(cè)定緩沖液II(50mM Tris-鹽酸(pH 7.5)、1mM EDTA、10mM氯化鎂、0.25mM PMSF、1μg/ml抑胃酶肽、20μg/ml亮抑酶肽)中，用polytron勻化器(PT-3000型，KINEMATICA AG)在20,000rpm下處理20秒三次，使細(xì)胞溶解。將細(xì)胞研磨后，在20,000rpm下離心10分鐘，得到含有膜組分的上清液。將該上清液用超速離心機(jī)(L8-70M型，轉(zhuǎn)子70Ti，Beckmann)在30,000rpm下離心1小時(shí)，得到含有膜組分的沉淀。
接著，將沉淀懸浮在含有2單位/ml腺苷脫氨基酶(BoehringerMannheim)的測(cè)定緩沖液II中，在30℃下處理30分鐘，其后如上所述再次離心，得到含有膜組分的沉淀。
5)腺苷A3受體結(jié)合試驗(yàn)在96-孔微量滴定皿上，向含有100μg/ml上述4)所得膜組分和不同濃度供試化合物的測(cè)定緩沖液II中加入作為配體的[3H]-NECA(Amersham)，使配體的濃度為10nM，然后在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。然后，利用細(xì)胞收獲器(Packard)過(guò)濾反應(yīng)溶液，使膜組分轉(zhuǎn)移至單濾器GF/C(Packard)，用50mM冷的Tris緩沖液(pH7.5)洗滌三次。將濾器干燥后，向?yàn)V器中加入Microscint 0(Packard)，利用TopCount(Packard)測(cè)量放射性，利用PRISM 2.01(Graphpad Software)計(jì)算減少50％的[3H]-NECA與膜組分結(jié)合所需供試化合物的濃度(IC50)。
結(jié)果，實(shí)施例1化合物的IC50值為11.6nM?？梢钥吹?，化合物(I)對(duì)腺苷A3受體具有優(yōu)異的親合性。
實(shí)驗(yàn)例2按照教科書(Maniatis等《分子克隆》，Cold Spring Harbor Laboratory，1989)所述方法或其所附試劑協(xié)議所述方法進(jìn)行下述基因?qū)嶒?yàn)。
1)人p38 MAP激酶基因的克隆和重組桿狀病毒的制備按照PCR法，使用參考由Han等(《科學(xué)》265(5173)，808-811(1994))報(bào)道的p38 MAP激酶基因基本序列而制備的引物組P38-U5’-ACCACTCGAGATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTCTCAGGAGAGGCCCACGTTCTACC-3’[SEQ ID NO3]和PAG-L5’-ACCCGGTACCACCAGGTGCTCAGGACTCCATCTCT-3’[SEQ ID NO4]，采用腎cDNA(Toyobo，QUICK-Clone cDNA)作為模板，進(jìn)行人p38MAP激酶基因的克隆。
利用AmpliWax PCR Gem 100(Takara Shuzo)，按照Hot Start法進(jìn)行PCR反應(yīng)。將2μl 10X LA PCR緩沖液、3μl 2.5mM dNTP溶液、各為2.5μl的12.5μM引物溶液與10μl無(wú)菌蒸餾水混合，作為下部混合溶液。將作為模板的1μl人心cDNA(1ng/ml)、3μl 10X LA PCR緩沖液、1μl 2.5mMdNTP溶液、0.5μl TaKaRa LA Taq DNA聚合酶(Takara Shuzo)與24.5μl無(wú)菌蒸餾水混合，作為上部混合溶液。向制備好的下部混合溶液中加入一份AmpliWax PCR Gem 100(Takara Shuzo)，在70℃下處理5分鐘，在冰中處理5分鐘，其后加入上部混合溶液，制得PCR反應(yīng)溶液。將含有該反應(yīng)溶液的試管安置在熱循環(huán)器(Perkin Elmer)內(nèi)，在95℃下處理2分鐘。95℃15秒鐘和68℃2分鐘的循環(huán)反復(fù)35次后，在72℃下進(jìn)行進(jìn)一步處理達(dá)8分鐘。對(duì)所得PCR產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，從凝膠中回收含有p38 MAP激酶基因的1.1kb DNA片段，其后插入到pT7Blue-T載體(Takara Shuzo)中，制得質(zhì)粒pHP38。
連接質(zhì)粒pFASTBAC1(GIBCOBRL)的4.8kb XhoI-KpnI片段與上述質(zhì)粒pHP38的1.1kb XhoI-Kpn片段，制得質(zhì)粒pFBHP38。
使用質(zhì)粒pFBHP38和BAC-TO-BAC桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)(GIBCOBRL)制得重組桿狀病毒病毒原種BAC-HP38。
2)人MKK3基因的克隆和重組桿狀病毒的制備按照PCR法，使用參考由Derijard等(《科學(xué)》267(5198)，682-685(1995))報(bào)道的MKK3基因基本序列而制備的引物組MKK-U5’-ACAAGAATTCATAACATATGGCTCATCATCATCATCATCATTCCAAGCCACCCGCACCCAA-3’[SEQ ID NO5]和MKK-L5’-TCCCGTCTAGACTATGAGTCTTCTCCCAGGAT-3’[SEQ ID NO6]，使用腎cDNA(Toyobo，QUICK-Clone cDNA)作為模板，進(jìn)行人MKK3基因的克隆。
利用AmpliWax PCR Gem 100(Takara Shuzo)，按照Hot Start法進(jìn)行PCR反應(yīng)。將2μl 10X LA PCR緩沖液、3μl 2.5mM dNTP溶液、各為2.5μl的12.5μM引物溶液與10μl無(wú)菌蒸餾水混合，作為下部混合溶液。將1μl人腎cDNA(1ng/ml)、3μl 10X LA PCR緩沖液、1μl 2.5mM dNTP溶液、0.5μl TaKaRa LA taq DNA聚合酶(Takara Shuzo)與24.5μl無(wú)菌蒸餾水混合，作為上部混合溶液。向制備好的下部混合溶液中加入一份AmpliWaxPCR Gem 100(Takara Shuzo)，在70℃下處理5分鐘，在冰中處理5分鐘，其后加入上部混合溶液，制得PCR反應(yīng)溶液。將含有反應(yīng)溶液的試管安置在熱循環(huán)器(Perkin Elmer)內(nèi)，在95℃下處理2分鐘。95℃15秒鐘和68℃2分鐘的循環(huán)反復(fù)35次后，在72℃下進(jìn)行進(jìn)一步處理達(dá)8分鐘。對(duì)所得PCR產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，從凝膠中回收含有MKK3基因的1.0kb DNA片段，其后插入到pT7Blue-T載體(Takara Shuzo)中，制得質(zhì)粒pHMKK3。
為了使MKK3突變?yōu)榻M成的活性形式(在189位從Ser突變?yōu)镚lu，在193位從Thr突變?yōu)镚lu)，利用QuickChange位點(diǎn)定向誘變?cè)噭┖?Stratagene)，使用引物組SER-U5’-GGCTACTTGGTGGACGAGGTGGCCAAGGAGATGGATGCCGGCTGC-3’[SEQ ID NO7]和SER-L5’-GCAGCCGGCATCCATCTCCTTGGCCACCTCGTCCACCA AGTAGCC-3’[SEQ IDNO8]引入突變，得到pcaMKK3。
連接質(zhì)粒pFASTBAC1(GIBCOBRL)的4.8kb EcoRI-XbaI片段與上述質(zhì)粒pcaMKK3的1.0kb EcoRI-XbaI片段，制得質(zhì)粒pFBcaMKK3。
使用質(zhì)粒pFBcaMKK3和BAC-TO-BAC桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)(GIBCOBRL)制得重組桿狀病毒病毒原種BAC-caMKK3。
3)活性形式p38 MAP激酶的制備將Sf-21細(xì)胞接種在100ml Sf-900II SFM培養(yǎng)基(GIBCOBRL)上，濃度為1×106個(gè)細(xì)胞/ml，在27℃下培養(yǎng)24小時(shí)。加入各為0.2ml的重組桿狀病毒的病毒原種BAC-HP38和BAC-caMKK3后，進(jìn)一步進(jìn)行培養(yǎng)達(dá)48小時(shí)。通過(guò)離心(3000rpm，10min)從培養(yǎng)溶液中分離細(xì)胞后，將細(xì)胞用PBS洗滌兩次。將細(xì)胞懸浮在10ml溶解緩沖液(25mM HEPES(pH7.5)、1％ Triton X、130mM NaCl、1mM EDTA、1mM DTT、25mM β-甘油磷酸酯、20mM亮抑酶肽、1mM APMSF、1mM正釩酸鈉)中后，用勻化器(POLYTRON)在20000rpm下處理2分鐘，使細(xì)胞溶解。利用Anti-FLAG M2親合凝膠(Eastman Chemical)，從離心(40000rpm，45min)所得上清液中純化活性形式的p38 MAP激酶。
4)p38 MAP激酶抑制活性的測(cè)量向含有260ng活性形式p38 MAP激酶和1μg髓磷脂堿性蛋白的37.5μl反應(yīng)溶液(25mM HEPES(pH7.5)、10mM乙酸鎂)中加入2.5μl供試化合物的DMSO溶液，在30℃下保持5分鐘。加入10μl ATP溶液(2.5μMATP，0.1μCi[g-32P]ATP)引發(fā)反應(yīng)。反應(yīng)在30℃下進(jìn)行60分鐘后，加入50ul 20％TCA溶液終止反應(yīng)。反應(yīng)溶液在0℃下放置20分鐘后，利用細(xì)胞收獲器(Packard Japan)將酸不溶性部分轉(zhuǎn)移到GF/C濾器(PackardJapan)上，用250mMH3PO4洗滌。在45℃下干燥60分鐘后，加入40μMMicroscint 0(Packard Japan)，利用TopCount(Packard Japan)測(cè)量放射性。利用PRISM 2.01(Graphpad Software)計(jì)算抑制50％的32P攝取進(jìn)入酸不溶性成分所需濃度(IC50值)。
結(jié)果如表7所示。


由此可以看到，化合物(I)具有p38 MAP激酶抑制活性。
實(shí)驗(yàn)例3TNF-α產(chǎn)生的抑制活性測(cè)量將已經(jīng)經(jīng)過(guò)含有1％非激活的牛胎血清(由Life Technologies，Inc.，U.S.A.制造)和10mM HEPES(pH 7.5)的PRMI 1640培養(yǎng)基(由LifeTechnologies，Inc.制造)培養(yǎng)的THP-1細(xì)胞接種在96-孔平皿上，濃度為1×105個(gè)細(xì)胞/孔，向其中加入1μl供試化合物的DMSO溶液。在37℃CO2恒溫箱內(nèi)恒溫1小時(shí)后，加入LPS(Wako Pure Chemicals)至最終濃度為5μg/ml。在37℃CO2恒溫箱內(nèi)恒溫4小時(shí)后，離心得到上清液。利用ELISA(R&D System，Quantikine Kit)測(cè)量上清液中TNF-α的濃度。利用PRISM2.01(Graphpad Software)計(jì)算抑制50％的TNF-α產(chǎn)生所需濃度(IC50值)。
結(jié)果如表8所示。


由此可以看到，化合物(I)具有優(yōu)異的TNF-α產(chǎn)生的抑制活性。
工業(yè)實(shí)用性化合物(I)或其鹽具有優(yōu)異的腺苷A3受體拮抗作用，可以用作預(yù)防或治療與腺苷A3受體有關(guān)的疾病的藥物?；衔?I)或其鹽進(jìn)一步顯示優(yōu)異的p38 MAP激酶抑制活性和TNF-α抑制活性，還可以用作預(yù)防或治療與p38 MAP激酶有關(guān)的疾病和與TNF-α有關(guān)的疾病的藥物。
序列表<110>武田化學(xué)工業(yè)有限公司(Takeda Chemical Industries，Ltd.)<120>5-吡啶基-1，3-唑系化合物、它們的制備方法及用途<130>2605WO0P<150>JP11-116686<151>1999-04-23<150>JP11-224650<151>1999-08-06<160>8<210>1<211>34<212>DNA<213>人工序列<400>1cgcctctaga caagatgccc aacaacagca ctgc 34<210>2<211>34<212>DNA<213>人工序列<400>2cggggtcgac actactcaga attcttctca atgc 34<210>3<211>62<212>DNA<213>人工序列<400>3accactcgag tggactaca aggacgacga tgacaagtct caggagaggc ccacgttcta60cc 62<210>4<211>35<212>DNA<213>人工序列<400>4acccggtaccaccaggtgctcaggactccatctct 35<210>5<211>61<212>DNA<213>人工序列<400>5acaagaattc ataacatatg gctcatcatc atcatcatca ttccaagcca cccgcaccca60a61<210>6<211>32<212>DNA<213>人工序列<400>6tcccgtctag actatgagtc ttctcccagg at 32<210>7<211>45<212>DNA<213>人工序列<400>7ggctacttgg tggacgaggt ggccaaggag atggatgccg gctgc45<210>8<211>45<212>DNA<213>人工序列<400>8gcagccggca tccatctcct tggccacctc gtccaccaag tagcc4權(quán)利要求
1.由下式代表的可選為N-氧化的化合物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；?，R2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或?；?，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，或其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是由下式代表的化合物 其中n代表0或1，其他符號(hào)是如權(quán)利要求1所定義的，或其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3的化合物，其中R1代表(i)氫原子，(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，這些基團(tuán)可以具有選自下組的取代基(取代基A)氧代、鹵原子、C1-3亞烷二氧基、硝基、氰基、可選被鹵代的C1-6烷基、可選被鹵代的C2-6烯基、羧基C2-6烯基、可選被鹵代的C2-6炔基、可選被鹵代的C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基、可選被鹵代的C1-8烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、羥基、C6-14芳氧基、C7-16芳烷氧基、巰基、可選被鹵代的C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C7-16芳烷硫基、氨基、一-C1-6烷基氨基、一-C6-14芳基氨基、二-C1-6烷基氨基、二-C6-14芳基氨基、甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基、C3-6環(huán)烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-14芳基羰基、C7-16芳烷基羰基、C6-14芳氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基、5或6元雜環(huán)羰基、氨基甲?；⒘虼被柞；?、一-C1-6烷基氨基甲?；⒍?C1-6烷基氨基甲?；6-14芳基氨基甲?；?、5或6元雜環(huán)氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺?；?、C1-6烷基亞磺酰基、C6-14芳基亞磺酰基、甲酰氨基、C1-6烷基羰基氨基、C6-14芳基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C6-14芳基磺酰氨基、C1-6烷基羰基氧基、C6-14芳基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氧基、一-C1-6烷基氨甲酰氧基、二-C1-6烷基氨甲酰氧基、C6-14芳基氨甲酰氧基、煙酰氧基、可選地除了一個(gè)氮原子和各碳原子以外還具有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至7元飽和環(huán)狀氨基(該環(huán)狀氨基可以具有選自下組的取代基C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷基羰基、5至10元芳族雜環(huán)基和氧代)、除了含有碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至10元芳族雜環(huán)基、磺基、氨磺?；?、氨亞磺酰基和氨次磺?；?，(iii)除了含有碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基，可選具有選自取代基A的取代基，(iv)由下式代表的?；?(C＝O)-R5、-(C＝O)-OR5、-(C＝O)-NR5R6、-(C＝S)-NHR5或-SO2-R7，其中R5代表①氫原子，②可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，或③除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基，可選具有選自取代基A的取代基，R6代表氫原子或C1-6烷基，R7代表①可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，或②除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基，可選具有選自取代基A的取代基，(v)氨基，該氨基可以具有選自下組的取代基①可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，②除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基，可選具有選自取代基A的取代基，③如(iv)中所定義的?；廷芸蛇x具有選自取代基A的取代基的C1-61，1-亞烷基，或(vi)可選地除了一個(gè)氮原子和各碳原子以外還可選含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至7元非芳族環(huán)狀氨基，該環(huán)狀氨基可以具有選自下組的取代基C1-6烷基、C6-14芳基、C1-6烷基羰基、5至10元芳族雜環(huán)基和氧代；R2代表①可選具有選自取代基A的取代基的C6-14單環(huán)或稠合多環(huán)芳族烴基，或②除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環(huán)基，可選具有選自取代基A的取代基；R3代表①氫原子，②可選具有選自取代基A的取代基的吡啶基，或③可選具有選自取代基A的取代基的C6-14單環(huán)或稠合多環(huán)芳族烴基；X代表O、S、SO或SO2；Y代表一條鍵、O、S、SO、SO2或由下式代表的基團(tuán)NR4，其中R4代表①氫原子，②可選具有選自取代基A的取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基或C7-16芳烷基，或③如(iv)中所定義的?；?；Z代表一條鍵、可選具有選自取代基A的取代基的C1-15亞烷基、C2-16亞烯基或C2-16亞炔基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是可選具有取代基的氨基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是(i)C1-6烷基，(ii)可選被選自C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基和鹵原子的取代基取代的C6-14芳基，或(iii)可選具有1或2個(gè)由下式代表的?；陌被?(C＝O)-R5，其中R5，代表①C1-6烷基，②C6-14芳基，或③除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是可選具有1或2個(gè)由-(C＝O)-R5″代表的酰基的氨基，其中R5″代表①C6-14芳基，或②除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是可選具有取代基的C6-14芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是可選被鹵原子或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環(huán)基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是可選具有取代基的C6-14芳基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是可選被一或兩個(gè)C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是可選被氧化的硫原子。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是硫原子。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是氧原子或由下式代表的基團(tuán)NR4，其中R4是如(1)中所定義的。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4′，其中R4′代表C1-6烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是O、NH或S。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是可選具有取代基的低級(jí)亞烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是一條鍵或可選具有氧代的C1-6亞烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是(i)C1-6烷基，(ii)可選被選自C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；望u原子的取代基取代的C6-14芳基，或(iii)可選具有1或2個(gè)由下式代表的?；陌被?(C＝O)-R5＇，其中R5′代表①C1-6烷基，②C6-14芳基，或③除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基；R2是可選被鹵原子或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環(huán)基；R3是可選被一或兩個(gè)C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基；X是硫原子；Y是氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4，(其中R4，代表C1-6烷基)；Z是可選具有氧代或C1-6烷基的C1-6亞烷基或一條鍵。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是可選具有1或2個(gè)由-(C＝O)-R5″代表的酰基的氨基，其中R5″代表①C6-14芳基，或②除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元雜環(huán)基；R2是C6-14芳基，或除了碳原子以外還含有1至4個(gè)一或兩種選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子的5至14元芳族雜環(huán)基；R3是可選被一或兩個(gè)C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C6-14芳基；X是硫原子；Y是O、NH或S；Z是一條鍵或可選具有氧代的C1-6亞烷基。
22.N-[5-(2-苯甲酰氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，N-[5-(2-芐氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-4-苯基丁酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，N-芐基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺，N-芐基-N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，N-[4-[2-丁基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯乙酰胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺，N-芐基-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯基丙基)胺，N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯基乙基)胺，N-(4-氟芐基)-N-[4-[4-(3-甲基苯基)-2-(4-甲磺?；交?-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺，或其鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的前體藥物。
24.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法包括(i)使由下式代表的化合物或其鹽 其中Hal代表鹵原子，其他符號(hào)是如權(quán)利要求1所定義的，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)，R1-CSNH2(VIII)其中R1是如權(quán)利要求1所定義的，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號(hào)是如權(quán)利要求1所定義的，或者(ii)使由下式代表的化合物或其鹽 其中Hal代表鹵原子，其他符號(hào)是如權(quán)利要求1所定義的，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)R2-Z-YH (XI)其中各符號(hào)是如權(quán)利要求1所定義的，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號(hào)是如權(quán)利要求1所定義的，或者(iii)使由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號(hào)是如權(quán)利要求1所定義的，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)R2-ZL (XVIII)其中L代表離去基團(tuán)，其他符號(hào)是如權(quán)利要求1所定義的，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號(hào)是如權(quán)利要求1所定義的，或者(iv)使由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號(hào)是如權(quán)利要求1所定義的，與過(guò)氧酸、過(guò)氧化氫或烷基氫過(guò)氧化物反應(yīng)，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中各符號(hào)是如權(quán)利要求1所定義的。
25.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其前體藥物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，它是腺苷A3受體拮抗劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，它是用于預(yù)防或治療與腺苷A3受體有關(guān)的疾病的藥物。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，它是用于預(yù)防或治療哮喘或變應(yīng)性疾病的藥物。
29.根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，它是用于預(yù)防或治療腦水腫、腦血管疾病或頭部創(chuàng)傷的藥物。
30.根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，它是用于抑制p38 MAP激酶的藥物。
31.根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，它是TNF-α產(chǎn)生的抑制劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，它是用于預(yù)防或治療由細(xì)胞活素介導(dǎo)的疾病的藥物。
33.根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，它是用于預(yù)防或治療炎癥、阿狄森氏病、自體免疫性溶血性貧血、克羅恩氏病、牛皮癬、風(fēng)濕病、脊柱創(chuàng)傷、腦水腫、多發(fā)性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、毒血癥、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉樣瘤病、肺結(jié)核、惡病質(zhì)、動(dòng)脈硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特應(yīng)性皮炎、全身性紅斑狼瘡、AIDS腦病、腦膜炎、絞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血壓或播散性血管內(nèi)凝血的藥物。
34.用于拮抗腺苷A3受體的方法，包括給哺乳動(dòng)物服用有效量的由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；琑2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或?；?，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基。
35.用于抑制p38 MAP激酶的方法，包括給哺乳動(dòng)物服用有效量的由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；琑2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4(其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基或?；?，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基。
36.用于抑制TNF-α產(chǎn)生的方法，包括給哺乳動(dòng)物服用有效量的由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；?，R2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或?；?，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基。
37.用于預(yù)防或治療哮喘、變應(yīng)性疾病、炎癥、阿狄森氏病、自體免疫性溶血性貧血、克羅恩氏病、牛皮癬、風(fēng)濕病、脊柱創(chuàng)傷、腦水腫、多發(fā)性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、毒血癥、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉樣瘤病、肺結(jié)核、惡病質(zhì)、動(dòng)脈硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特應(yīng)性皮炎、全身性紅斑狼瘡、AIDS腦病、腦膜炎、絞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血壓或播散性血管內(nèi)凝血的方法，包括給哺乳動(dòng)物服用有效量的由下式代表的可選為N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；琑2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或?；?，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基。
38.由下式代表的可選N-氧化的化合物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；?，R2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或?；琙代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，或其鹽或其前體藥物用于制備藥物的用途，該藥物用于拮抗腺苷A3受體。
39.由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或酰基，R2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或?；?，Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，用于制備藥物的用途，該藥物用于抑制p38 MAP激酶。
40.由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；琑2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基或?；琙代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，用于制備藥物的用途，該藥物用于抑制TNF-α的產(chǎn)生。
41.由下式代表的可選N-氧化的化合物或其鹽或其前體藥物 其中R1代表氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的氨基、或?；?，R2代表可選具有取代基的芳族基團(tuán)，R3代表氫原子、可選具有取代基的吡啶基或可選具有取代基的芳族烴基，X代表氧原子或可選被氧化的硫原子，Y代表一條鍵、氧原子、可選被氧化的硫原子或由下式代表的基團(tuán)NR4，其中R4代表氫原子、可選具有取代基的烴基、或?；?，和Z代表一條鍵或可選具有取代基的二價(jià)無(wú)環(huán)烴基，用于制備藥物的用途，該藥物用于預(yù)防或治療哮喘、變應(yīng)性疾病、炎癥、阿狄森氏病、自體免疫性溶血性貧血、克羅恩氏病、牛皮癬、風(fēng)濕病、脊柱創(chuàng)傷、腦水腫、多發(fā)性硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、毒血癥、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性肺炎、硅肺、肺肉樣瘤病、肺結(jié)核、惡病質(zhì)、動(dòng)脈硬化、Creutzfeldt-Jakob病、病毒感染、特應(yīng)性皮炎、全身性紅斑狼瘡、AIDS腦病、腦膜炎、絞痛、心肌梗塞形成、充血性心力衰竭、肝炎、移植、透析低血壓或播散性血管內(nèi)凝血。
全文摘要
由通式(I)代表的可選N－氧化的化合物或其鹽,由于具有優(yōu)異的腺苷A
文檔編號(hào)A61P29/00GK1353710SQ00808549
公開日2002年6月12日 申請(qǐng)日期2000年4月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月23日
發(fā)明者大川滋紀(jì), 神崎直之, 見渡誠(chéng)司 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社