專(zhuān)利名稱：高度選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑及其使用方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療患病個(gè)體多種疾病狀態(tài)的方法，在所述疾病狀態(tài)中抑制去甲腎上腺素的再攝取會(huì)帶來(lái)益處。確切地，本發(fā)明涉及包括將化合物、例如(S，S)-瑞波西汀對(duì)個(gè)體給藥的治療方法，其中該化合物關(guān)于去甲腎上腺素再攝取部位的藥理選擇性高于血清素再攝取部位。本發(fā)明還涉及含有該化合物的組合物和含有該組合物的藥物制備。
有關(guān)技術(shù)的簡(jiǎn)要說(shuō)明很多類(lèi)型的抑郁、精神、行為與神經(jīng)病學(xué)上的障礙都發(fā)源于腦回路紊亂，所述腦回路利用某些單胺神經(jīng)遞質(zhì)傳達(dá)信號(hào)。單胺神經(jīng)遞質(zhì)例如包括去甲腎上腺素(降腎上腺素)、血清素(5-HT)和多巴胺。低于正常水平的去甲腎上腺素與各種癥狀有關(guān)，包括能量、動(dòng)機(jī)和生活興趣的缺乏。因而，正常水平的去甲腎上腺素是維持有益的驅(qū)動(dòng)力和能力的要素。
這些神經(jīng)遞質(zhì)從神經(jīng)元末端越過(guò)小的裂隙(即突觸間隙)，與第二個(gè)神經(jīng)元表面上的受體分子結(jié)合。這種結(jié)合作用引起細(xì)胞內(nèi)改變，這些改變引發(fā)或激活突觸后神經(jīng)元的應(yīng)答或改變。失活主要發(fā)生在神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)(即再攝取)回到突觸前神經(jīng)元之時(shí)。降腎上腺素能傳遞異常導(dǎo)致各種類(lèi)型的抑郁、精神、行為與神經(jīng)病學(xué)上的障礙，歸屬于包括能量、動(dòng)機(jī)和生活興趣的缺乏在內(nèi)的各種癥狀。一般參見(jiàn)R.J.Baldessarini“精神病學(xué)障礙的藥物與治療抑郁和躁狂”《Goodman與Gilman治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(“Durgs and the Treatment ofPsychiatric DisordersDepression and Mania”，Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics)，McGraw-Hill，NY，NY，pp.432-439(1996)。
瑞波西汀(即2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]嗎啉)例如通過(guò)防止去甲腎上腺素的再攝取而升高生理學(xué)活性去甲腎上腺素的濃度。瑞波西汀是一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑，已經(jīng)顯示對(duì)抑郁的短期(即少于八周)與長(zhǎng)期治療有效。事實(shí)上，瑞波西汀已經(jīng)顯示對(duì)成人和老年患者都具有類(lèi)似于公認(rèn)抗抑郁劑氟西汀、丙米嗪和地昔帕明的功效。參見(jiàn)S.A.Montgomery“瑞波西汀對(duì)抑郁患者的額外益處”《精神藥理學(xué)》(ReboxetineAdditional Benefits to theDepressed Patient，Psychopharmocol)(Oxf)114 Suppl.，S9-15(摘要)(1997)。
抗抑郁藥有時(shí)分為若干“代”。第一代包括單胺氧化酶抑制劑(例如異卡波肼和苯肼)和三環(huán)類(lèi)藥物(例如丙咪嗪)。第二代抗抑郁藥包括諸如米安色林和曲唑酮等化合物。第三代包括稱為選擇性再攝取抑制劑的藥物(例如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀和瑞波西汀)。這類(lèi)藥物的特征在于對(duì)被認(rèn)為與抑郁有關(guān)的三種主要的單胺系統(tǒng)(即5-HT(血清素)、降腎上腺素(去甲腎上腺素)和多巴胺)之唯一一種的相對(duì)選擇性作用?！禔PP精神藥理學(xué)教科書(shū)》(APP Textbook ofPsychopharmacology)(A.F.Schatzberg and C.B.Nemeroff)，American Psychiatric Press，2d.ed.，(1998)；《精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)科學(xué)辭典》(Lexicon of Psychiary，Neurology and theNeurosciences) (F.J.Ayd，Jr.)Williams and Wilkins(1995)。證明瑞波西汀抗抑郁療效的是它預(yù)防resperine誘發(fā)小鼠瞼痙攣與低體溫、β-腎上腺素能受體減量調(diào)節(jié)和降腎上腺素-偶聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶脫敏的能力。參見(jiàn)M.Brunello和G.Racagni“降腎上腺素再攝取抑制劑發(fā)展原理”《人類(lèi)精神藥理學(xué)》(“Rationale for the Developmentof Noradrenaline Reuptake Inhibitors”，HumanPsychopharmacology)，vol.13，S-13-519，Supp.13-519(1998)。
根據(jù)Brian E.Leonard的調(diào)查，地昔帕明、馬普替林和洛非帕明是療效可靠的相對(duì)選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。這些藥物增加腦降腎上腺素，從而能夠減輕抑郁。米安色林和米氮平借助于阻滯突觸前α2-腎上腺受體，提高降腎上腺素的可利用性，也顯示抗抑郁樣作用。進(jìn)而，羥丙替林、非唑拉明和托莫西汀是有效的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，它們?nèi)狈ι窠?jīng)遞質(zhì)受體相互作用，因而不會(huì)導(dǎo)致經(jīng)典三環(huán)抗抑郁劑所特有的很多副作用。參見(jiàn)Brian E.Leonard“降腎上腺素在抑郁中的角色評(píng)論”《精神藥理學(xué)雜志》(“The Roleof Noradrenaline in DepressionA Review”，Journal ofPsychopharmacology)，vol.11，no.4(Suppl.)，pp.S39-S47(1997)。
瑞波西汀也是一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，產(chǎn)生較少與經(jīng)典三環(huán)抗抑郁劑給藥有關(guān)的副作用。證明瑞波西汀抗抑郁療效的是它預(yù)防resperine誘發(fā)小鼠瞼痙攣與低體溫、β-腎上腺素能受體減量調(diào)節(jié)和降腎上腺素-偶聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶脫敏的能力。參見(jiàn)M.Brunello和G.Racagni“降腎上腺素再攝取抑制劑發(fā)展原理”《人類(lèi)精神藥理學(xué)》(“Rationale for the Development ofNoradrenaline Reuptake Inhibitors”，HumanPsychopharmacology)，vol.13(Supp.)13-519(1998)。
瑞波西汀一般描述在Mellon i等美國(guó)專(zhuān)利Nos.4,229,449、5,068,433與5,391,735和GB2,167,407中，其公開(kāi)內(nèi)容引用在此作為參考文獻(xiàn)。在化學(xué)上，瑞波西汀具有兩個(gè)手性中心，因此存在非對(duì)映異構(gòu)體的兩種對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，如下異構(gòu)體(I)至(IV)所示 (R，R)2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]嗎啉
(S，S)2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]嗎啉 (R，S)2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]嗎啉 (S，R)2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]嗎啉很多有機(jī)化合物存在旋光活性形式，也就是它們具有旋轉(zhuǎn)平面偏振光平面的能力。在描述旋光活性化合物時(shí)，前綴R和S用來(lái)表示分子關(guān)于其手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴D和L或(+)和(-)指定化合物平面偏振光的旋轉(zhuǎn)符號(hào)，L或(-)說(shuō)明該化合物是左旋的。相反，帶有前綴D或(+)的化合物是右旋的。關(guān)于絕對(duì)立體化學(xué)與對(duì)映異構(gòu)體旋轉(zhuǎn)的命名法之間沒(méi)有相互關(guān)系。因而，D-乳酸與(-)-乳酸相同，L-乳酸與(+)-乳酸相同。關(guān)于給定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，每對(duì)對(duì)映異構(gòu)體都是等同的，但是它們是彼此的非重疊鏡像。特定的立體異構(gòu)體也可能被稱為對(duì)映異構(gòu)體，這類(lèi)異構(gòu)體的混合物經(jīng)常稱為對(duì)映異構(gòu)的或外消旋的混合物。
立體化學(xué)純度在藥學(xué)領(lǐng)域中具有重要意義，很多最常用的藥物都存在手性。例如，β-腎上腺能阻滯劑普萘洛爾的L-對(duì)映異構(gòu)體的效力已知比其D-對(duì)映異構(gòu)體強(qiáng)100倍。另外，光學(xué)純度在藥物領(lǐng)域具有重要意義，因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)某些異構(gòu)體帶來(lái)有害作用，而不是有利或惰性作用。例如，在用于控制妊娠期間孕婦惡心時(shí)，沙利度胺的D-對(duì)映異構(gòu)體據(jù)信是安全有效的鎮(zhèn)靜劑，而其對(duì)應(yīng)的L-對(duì)映異構(gòu)體據(jù)信具有有力的致畸作用。
當(dāng)一個(gè)分子內(nèi)存在兩個(gè)手性中心時(shí)，存在四種可能的立體異構(gòu)體(R，R)、(S，S)、(R，S)和(S，R)。其中，(R，R)和(S，S)是一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體(彼此互為鏡像)的實(shí)例，它們通常共享化學(xué)性質(zhì)和熔點(diǎn)，正象任意其他對(duì)映異構(gòu)體對(duì)一樣。不過(guò)，(R，R)和(S，S)的鏡像不可重疊在(R，S)和(S，R)之上。這種關(guān)系稱為非對(duì)映異構(gòu)的，(S，S)分子是(R，S)分子的非對(duì)映異構(gòu)體，而(R，R)分子是(S，R)分子的非對(duì)映異構(gòu)體。
目前，瑞波西汀在商業(yè)上僅可得到對(duì)映異構(gòu)體(R，R)和(S，S)的1∶1外消旋混合，本文涉及的通用名稱“瑞波西汀”指的是這種對(duì)映異構(gòu)的或外消旋的混合物。瑞波西汀的市售商品有EDRONAXTM、PROLIFTTM、VESTRATM和NOREBOXTM。如上所述，瑞波西汀已經(jīng)顯示可用于人抑郁的治療?？诜o藥的瑞波西汀易于吸收，每日給藥要求一或兩次。優(yōu)選的成人每日劑量在約8至約10毫克(mg)范圍內(nèi)。瑞波西汀對(duì)兒童的有效每日劑量較小，通常在約4至約5mg范圍內(nèi)。不過(guò)，關(guān)于每名患者的最優(yōu)每日劑量必須由主治醫(yī)師在考慮患者體重、患者可能采取的其他藥物治療、特定障礙的特性與嚴(yán)重性和患者所有其他狀況之后加以確定。
不過(guò)，瑞波西汀的給藥可能導(dǎo)致與藥物-藥物相互作用有關(guān)的所不需要的副作用和其他所不需要的作用，例如頭昏、失眠、頭暈、血壓改變、出汗、胃腸紊亂、男性性功能障礙、某些抗膽堿能樣作用(例如心動(dòng)過(guò)速和尿潴留)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)發(fā)生這類(lèi)副作用的原因部分在于瑞波西汀對(duì)抑制去甲腎上腺素再攝取缺乏足夠高的選擇性。換句話說(shuō)，瑞波西汀阻滯其他單胺的再攝取，象血清素和多巴胺，其程度足以引起所不需要的副作用。
據(jù)報(bào)道其他抗抑郁劑對(duì)抑制去甲腎上腺素再攝取具有較高的藥理選擇性。例如，羥丙替林關(guān)于抑制去甲腎上腺素再攝取具有藥理選擇性，與血清素再攝取相比的Ki值之比為約4166。相應(yīng)的藥理選擇性關(guān)于地昔帕明為約377，關(guān)于馬普替林為約446。參見(jiàn)Elliott Richelson和Michael Pfenning“抗抑郁劑與有關(guān)化合物阻滯大鼠腦突觸體的生物胺攝取大多數(shù)抗抑郁劑選擇性阻滯去甲腎上腺素?cái)z取”《歐洲藥理學(xué)雜志》(“Blockade by Antidepressants and Related Compoundsof Biogenic Amine Uptake in Rat Brain SynaptosomesMostAntidepressants Selectively Block Norepinephrine Uptake”，European Journal of Pharmacology)，vol.14，pp.277-286(1984)。盡管羥丙替林、地昔帕明和馬普替林具有相對(duì)高的選擇性，不過(guò)這些與其他已知藥物不可取地阻滯其他神經(jīng)遞質(zhì)受體，其程度足以也引起不利的副作用。
因此，本領(lǐng)域需要治療患病個(gè)體多種疾病狀態(tài)的方法，在所述疾病狀態(tài)中抑制去甲腎上腺素的再攝取會(huì)帶來(lái)益處，同時(shí)減少或消除與常規(guī)去甲腎上腺素再攝取抑制劑有關(guān)的不利的副作用。還需要選擇性抑制去甲腎上腺素、而非其他神經(jīng)遞質(zhì)、象血清素和多巴胺的再攝取的方法。具體來(lái)說(shuō)，本領(lǐng)域需要高度選擇性的(在一個(gè)再攝取部位)、特異性的(對(duì)其他受體沒(méi)有活性)和有效的去甲腎上腺素再攝取抑制劑。此外，還需要含有高度選擇性的和有效的去甲腎上腺素再攝取抑制劑的藥物組合物。進(jìn)而，需要含有這類(lèi)藥物組合物的藥物，和這類(lèi)組合物在這類(lèi)藥物制造中的用途。
發(fā)明概述本發(fā)明一般涉及治療或預(yù)防各種人病癥的組合物和方法，在所述病癥中對(duì)去甲腎上腺素再攝取的抑制作用會(huì)帶來(lái)益處，更具體來(lái)說(shuō)，其中對(duì)去甲腎上腺素的選擇性、特異性與有效抑制作用會(huì)帶來(lái)益處。更確切地說(shuō)，本發(fā)明涉及這類(lèi)病癥的有效治療或預(yù)防，包括將諸如瑞波西汀或其光學(xué)純的(S，S)立體異構(gòu)體等化合物對(duì)人給藥。
因此，本發(fā)明的一種實(shí)施方式涉及選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取的方法，該方法包括將治療學(xué)上有效量的組合物對(duì)個(gè)體給藥的步驟，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，優(yōu)選為至少約10,000，更優(yōu)選為至少約12,000。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式涉及治療患有病癥的人或預(yù)防所述病癥的方法，其中抑制去甲腎上腺素的再攝取會(huì)帶來(lái)益處，該方法包括將治療學(xué)上有效量的組合物給藥的步驟，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，優(yōu)選為至少約10,000，更優(yōu)選為至少約12,000。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式涉及從組合物制備藥物，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，優(yōu)選為至少約10,000，更優(yōu)選為至少約12,000，該藥物用于治療或預(yù)防至少一種選自下組的神經(jīng)系統(tǒng)障礙成癮性障礙(包括由酒精、煙堿和其他對(duì)精神起作用的物質(zhì)引起)與脫癮綜合征、適應(yīng)性障礙(包括抑郁性心境、焦慮、混合型焦慮與抑郁性心境、行為失調(diào)和混合型行為與心境失調(diào))、與衰老有關(guān)的學(xué)習(xí)與精神障礙(包括阿耳茨海默氏病)、神經(jīng)性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫(yī)藥條件引起注意渙散(或其他認(rèn)知)障礙、注意渙散多動(dòng)癥(ADHD)、雙極性精神障礙、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、行為障礙、循環(huán)情感性障礙、抑郁(包括青春期抑郁和未成年抑郁)、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙(包括軀體癥狀化障礙、轉(zhuǎn)換性障礙、疼痛癥、疑病癥、身體變形性精神障礙、無(wú)差別的軀體病樣精神障礙和軀體病樣NOS)、泛化性焦慮癥(GAD)、失禁(即壓迫性失禁、真性壓迫性失禁和混合型失禁)、吸入障礙、中毒癥(酒精成癮)、躁狂、偏頭痛、肥胖(也就是減少肥胖或超重患者的體重)、強(qiáng)迫觀念與行為障礙與有關(guān)的系列障礙、對(duì)抗性障礙、驚恐性障礙、外周神經(jīng)病、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前焦慮癥(即經(jīng)前綜合征和晚黃體期焦慮癥)、精神病(包括精神分裂癥、分裂情感性精神障礙和精神分裂癥樣精神障礙)、社會(huì)恐怖癥(包括社會(huì)焦慮癥)、特定的發(fā)育障礙、選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)“疲倦”綜合征(也就是在最初令人滿意的對(duì)SSRI療法的響應(yīng)階段之后，患者不能維持令人滿意的響應(yīng))和TIC癥(即圖雷特氏病)。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式涉及組合物在藥物制造中的用途，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，優(yōu)選為至少約10,000，更優(yōu)選為至少約12,000，該藥物用于治療或預(yù)防至少一種上述神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000的化合物實(shí)例是光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀，基本上不合其(R，R)立體異構(gòu)體。用光學(xué)純(S，S)瑞波西汀治療的個(gè)體不會(huì)經(jīng)歷與(R，R)與(S，S)瑞波西汀的外消旋混合物給藥有關(guān)的不利副作用。本發(fā)明因此包括將光學(xué)純(S，S)瑞波西汀對(duì)人給藥，以選擇性抑制去甲腎上腺素的再攝取，從而控制、減少或消除由瑞波西汀外消旋物給藥所導(dǎo)致的不利作用。
更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的另一種實(shí)施方式涉及治療或預(yù)防人病癥的方法，其中抑制去甲腎上腺素的再攝取會(huì)帶來(lái)益處。該方法包括將治療量、通常為約0.5至約10mg/天的光學(xué)純(S，S)瑞波西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥的步驟。光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀基本上不含(R，R)瑞波西汀。
光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀優(yōu)于以前采用(R，R)與(S，S)瑞波西汀外消旋混合物的治療或預(yù)防方法。確切地說(shuō)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用含有光學(xué)純(S，S)瑞波西汀的組合物抑制去甲腎上腺素再攝取的效果比含有(R，R)與(S，S)瑞波西汀外消旋混合物的組合物高約5至約8.5倍。因此，利用更低的劑量可以實(shí)現(xiàn)再攝取的阻滯作用。因此，由于光學(xué)純(S，S)瑞波西汀的使用，本發(fā)明可以大大減少外消旋混合物(即商業(yè)上可得到的瑞波西汀)的慣用每日劑量達(dá)約50％至約80％。另外，采用光學(xué)純(S，S)瑞波西汀的治療可以導(dǎo)致更少的所不需要的與治療有關(guān)的不利副作用，因?yàn)?S，S)瑞波西汀關(guān)于抑制去甲腎上腺素再攝取的選擇性和效力都較高。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式涉及治療或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，包括將治療學(xué)上有效劑量的外消旋瑞波西汀對(duì)個(gè)體給藥的步驟，其中該障礙是至少一種適應(yīng)性障礙、與衰老有關(guān)的學(xué)習(xí)與精神障礙、神經(jīng)性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫(yī)藥條件引起注意渙散障礙、雙極性精神障礙、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、循環(huán)情感性障礙、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙、失禁、躁狂、偏頭痛、肥胖、外周神經(jīng)病、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前焦慮癥、精神病、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、特定的發(fā)育障礙、SSRI“疲倦”綜合征和TIC癥。本發(fā)明的其他實(shí)施方式涉及從包含瑞波西汀的組合物制備藥物和瑞波西汀在藥物制造中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防至少一種上述神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
借助下列詳細(xì)說(shuō)明結(jié)合實(shí)施例和所附權(quán)利要求，本發(fā)明另外的益處和特征對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是顯而易見(jiàn)的。不過(guò)應(yīng)當(dāng)注意，盡管本發(fā)明允許存在各種形式的實(shí)施方式，不過(guò)下文所述為本發(fā)明具體優(yōu)選的實(shí)施方式，并且不言而喻的是本文公開(kāi)的內(nèi)容僅供例證，本發(fā)明并不局限于這里所述的具體實(shí)施方式
。
優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)說(shuō)明瑞波西汀是一種已知的化合物，它對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有活性，已經(jīng)作為抗抑郁劑使用。迄今，瑞波西汀的用途僅限于抑郁、對(duì)抗性障礙、注意渙散/多動(dòng)癥和行為障礙的治療。這些所建議的治療公開(kāi)在國(guó)際專(zhuān)利公報(bào)Nos.WO 99/15163、WO 95/15176和WO 99/15177中。這些治療方法僅限于(S，S)與(R，R)瑞波西汀立體異構(gòu)體的外消旋混合物的給藥。
瑞波西汀并不象大多數(shù)抗抑郁劑那樣發(fā)揮作用。與三環(huán)抗抑郁劑不同，甚至與選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)也不同，瑞波西汀在8-OH-DPAT低體溫試驗(yàn)中是無(wú)效的，表明瑞波西汀不是SSRI。Brian E.Leonard“基本抑郁模型中的降腎上腺素”《歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)》(“Noradrenaline in basic models of depression”，European-Neuropsychopharmacol)，7 Suppl. 1 pp.S11-6和S71-3(1997.4.)。瑞波西汀是一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，僅具有最低限度的血清素再攝取抑制活性，沒(méi)有多巴胺再攝取抑制活性。瑞波西汀在不同動(dòng)物模型中顯示沒(méi)有抗膽堿能結(jié)合活性，并且基本上缺乏單胺氧化酶(MAO)抑制活性。外消旋瑞波西汀所表現(xiàn)的血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為約80。Ki值在下文中有詳細(xì)討論。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包括選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取的方法，該方法包括將治療學(xué)上有效量的組合物對(duì)個(gè)體給藥的步驟，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，優(yōu)選為至少約10,000，更優(yōu)選為至少約12,000。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式涉及組合物，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，優(yōu)選為至少約10,000，更優(yōu)選為至少約12,000。本發(fā)明的組合物可用于疾病、障礙和病癥(下文有詳細(xì)描述)的治療或預(yù)防，其中去甲腎上腺素再攝取的抑制作用是有益的。這樣一種化合物的實(shí)例是瑞波西汀的光學(xué)純(S，S)立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上有效的鹽。
為了測(cè)定化合物與去甲腎上腺素再攝取部位結(jié)合的選擇性程度，將該化合物關(guān)于血清素再攝取部位的抑制常數(shù)(或Ki值)除以關(guān)于去甲腎上腺素再攝取部位的Ki值。關(guān)于去甲腎上腺素再攝取的Ki值越低，表明對(duì)去甲腎上腺素受體的結(jié)合親合性越高。血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)之比越高，表明關(guān)于結(jié)合去甲腎上腺素受體的選擇性越高。因此，本發(fā)明涉及組合物，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，優(yōu)選為至少約10,000，更優(yōu)選為至少約12,000，如上所述。此外，可以想象，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)12,000的選擇性值也是有益的，例如25,000、50,000、75,000、甚至100,000或更高。
本發(fā)明組合物當(dāng)按照本發(fā)明使用其有效量時(shí)，關(guān)于去甲腎上腺素再攝取部位是選擇性的，但是不會(huì)導(dǎo)致顯著的與不可取的副作用有關(guān)的受體阻滯，例如血清素和多巴胺的受體。換句話說(shuō)，本發(fā)明組合物能夠抑制去甲腎上腺素再攝取的劑量對(duì)引起其他神經(jīng)遞質(zhì)受體阻滯基本上是無(wú)效的。按照Y.C.Cheng和W.H.Prusoff“酶反應(yīng)的抑制常數(shù)(Ki)與導(dǎo)致50％抑制的抑制劑濃度(IC50)之間的關(guān)系”《生化藥理學(xué)》(“Relationship Between the Inhibitory Constant(Ki)andthe Concentration of Inhibitor Which Cause 50％Inhibition(IC50) of an Enzymatic Reaction”，Biochemical Pharmacology)，vol.22，pp.3099-3108(1973)所述方法，從IC50值計(jì)算抑制常數(shù)(Ki值)，通常以納摩爾單位(nM)表示。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式涉及使用瑞波西汀的光學(xué)純(S，S)立體異構(gòu)體治療或預(yù)防病癥的有效方法，其中去甲腎上腺素再攝取的抑制作用是有益的。(S，S)瑞波西汀是一種有效的、去甲腎上腺素再攝取的選擇性抑制劑，因此與外消旋的瑞波西汀相比基本上可以降低劑量水平。另外，用光學(xué)純(S，S)瑞波西汀治療的個(gè)體不會(huì)經(jīng)歷某些與(R，R)與(S，S)瑞波西汀的外消旋混合物給藥有關(guān)的不利副作用。因此，本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包括將治療量的光學(xué)純(S，S)瑞波西汀對(duì)人給藥，以抑制去甲腎上腺素的再攝取，控制、減少或消除與外消旋瑞波西汀給藥有關(guān)的不利作用。
本發(fā)明的另外一種實(shí)施方式涉及治療或預(yù)防人病癥的方法，其中抑制去甲腎上腺素的再攝取會(huì)帶來(lái)益處。該方法包括將總劑量為約0.1mg/天至約10mg/天、更優(yōu)選為約0.5至約10mg/天的光學(xué)純(S，S)瑞波西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)個(gè)體給藥、優(yōu)選為口服給藥的步驟。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“瑞波西汀”指的是瑞波西汀的(R，R)與(S，S)對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。相形之下，術(shù)語(yǔ)“(S，S)瑞波西汀”僅指(S，S)立體異構(gòu)體。類(lèi)似地，術(shù)語(yǔ)“(R，R)瑞波西汀”僅指(R，R)立體異構(gòu)體。
本文所用的短語(yǔ)“光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀”和“基本上不含其(R，R)立體異構(gòu)體”表示相對(duì)(R，R)瑞波西汀而言，組合物含有更大比例的(S，S)瑞波西汀。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，這些短語(yǔ)表示組合物含有至少90重量百分比(wt.％)的(S，S)瑞波西汀和10wt.％或以下的(R，R)瑞波西汀。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，這些短語(yǔ)表示組合物含有至少97wt.％的(S，S)瑞波西汀和3wt.％或以下的(R，R)瑞波西汀。在進(jìn)而更優(yōu)選的實(shí)施方式中，這些短語(yǔ)表示組合物含有至少99wt.％的(S，S)瑞波西汀和1wt.％或以下的(R，R)瑞波西汀。在最優(yōu)選的實(shí)施方式，本文所用的短語(yǔ)“光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀”和“基本上不合其(R，R)立體異構(gòu)體”表示組合物含有大于99wt.％的(S，S)瑞波西汀。上述百分比是基于組合物中存在的瑞波西汀總量而言的。短語(yǔ)“基本上不含(R，R)瑞波西汀”、“瑞波西汀的基本上光學(xué)純的(S，S)立體異構(gòu)體”、“基本上光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀”、“瑞波西汀的光學(xué)純的(S，S)立體異構(gòu)體”和“光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀”也被上述量所涵蓋。
短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”或“其藥學(xué)上可接受的鹽”指的是從藥學(xué)上可接受的酸或堿所制備的鹽，包括有機(jī)和無(wú)機(jī)的酸和堿。因?yàn)橛迷诒景l(fā)明中的活性化合物(即(S，S)瑞波西汀)是堿性的，所以可以從藥學(xué)上可接受的酸制備鹽。適合的藥學(xué)上可接受的酸包括乙酸、苯磺酸(苯磺酸鹽)、苯甲酸、對(duì)-溴苯磺酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸(甲磺酸鹽)、粘酸、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)-甲苯磺酸等。(S，S)瑞波西汀的這類(lèi)藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例因而包括但不限于乙酸鹽、苯甲酸鹽、β-羥基丁酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁炔-1，4-二酸鹽、己酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、草酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、磷酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、丙磺酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、癸二酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、二甲苯磺酸鹽等。優(yōu)選的(S，S)瑞波西汀藥物鹽是甲磺酸鹽，它是用甲磺酸制備的。
涉及瑞波西汀的短語(yǔ)“副作用”、“不利作用”和“不利的副作用”包括但不限于頭昏、失眠、頭暈、血壓改變、胃腸紊亂、男性性功能障礙、錐體束外副作用、某些抗膽堿能樣作用(例如心動(dòng)過(guò)速、視覺(jué)模糊)和與藥物-藥物相互作用有關(guān)的所不需要的副作用。
本文所用的動(dòng)詞“治療”和名詞“治療”指的是(a)預(yù)防人疾病、障礙或病癥的發(fā)生，該人可能預(yù)先患有該疾病、障礙和/或病癥的傾向，但是還沒(méi)有被診斷為患??；(b)抑制該疾病、障礙或病癥，也就是阻止其發(fā)展；和(c)減輕該疾病、障礙或病癥，也就是導(dǎo)致該疾病、障礙和/或病癥的消退。換句話說(shuō)，動(dòng)詞“治療”和名詞“治療”延伸到預(yù)防，換言之動(dòng)詞“預(yù)防”和名詞“預(yù)防”以及既定病癥的治療。因此，動(dòng)詞“預(yù)防”和名詞“預(yù)防”的使用將是藥物組合物對(duì)這樣一種人給藥，他過(guò)去曾經(jīng)患有上述病癥、例如偏頭痛，但是在組合物給藥的此時(shí)此刻沒(méi)有患有這些病癥。為簡(jiǎn)便起見(jiàn)，下文所用的術(shù)語(yǔ)“病癥”涵蓋病癥、疾病和障礙。
本發(fā)明的方法和組合物可用于治療人的病癥，其中抑制去甲腎上腺素的再攝取會(huì)帶來(lái)益處。該方法包括將足量的本發(fā)明化合物對(duì)個(gè)體給藥、優(yōu)選為口服給藥的步驟，以提供總劑量為約0.1至約10mg/天的選擇性化合物。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明組合物(例如含有光學(xué)純(S，S)瑞波西汀的組合物)的給藥對(duì)治療各種人的病癥是有效的，包括但不限于成癮性障礙(包括由酒精、煙堿和其他對(duì)精神起作用的物質(zhì)引起)與脫癮綜合征、適應(yīng)性障礙(包括抑郁性心境、焦慮、混合型焦慮與抑郁性心境、行為失調(diào)和混合型行為與心境失調(diào))、與衰老有關(guān)的學(xué)習(xí)與精神障礙(包括阿耳茨海默氏病)、神經(jīng)性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫(yī)藥條件引起注意渙散(或其他認(rèn)知)障礙、注意渙散多動(dòng)癥(ADHD)、雙極性精神障礙、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、行為障礙、循環(huán)情感性障礙、抑郁(包括青春期抑郁和未成年抑郁)、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙(包括軀體癥狀化障礙、轉(zhuǎn)換性障礙、疼痛癥、疑病癥、身體變形性精神障礙、無(wú)差別的軀體病樣精神障礙和軀體病樣NOS)、泛化性焦慮癥(GAD)、失禁(即壓迫性失禁、真性壓迫性失禁和混合型失禁)、吸入障礙、中毒癥(酒精成癮)、躁狂、偏頭痛、肥胖(也就是減少肥胖或超重患者的體重)、強(qiáng)迫觀念與行為障礙與有關(guān)的系列障礙、對(duì)抗性障礙、驚恐性障礙、外周神經(jīng)病、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前焦慮癥(即經(jīng)前綜合征和晚黃體期焦慮癥)、精神病(包括精神分裂癥、分裂情感性精神障礙和精神分裂癥樣精神障礙)、社會(huì)恐怖癥(包括社會(huì)焦慮癥)、特定的發(fā)育障礙、選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)“疲倦”綜合征(也就是在最初令人滿意的對(duì)SSRI療法的響應(yīng)階段之后，患者不能維持令人滿意的響應(yīng))和TIC癥(即圖雷特氏病)。
本發(fā)明組合物的給藥對(duì)下列病癥的治療是非常有效的成癮性障礙與脫癮綜合征、適應(yīng)性障礙、情感淡漠、注意渙散多動(dòng)癥、由醫(yī)藥條件引起注意渙散障礙、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、抑郁、精神抑郁癥、泛化性焦慮癥(GAD)、煙堿成癮、恐慌癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前焦慮癥、分裂情感性精神障礙和SSRI“疲倦”綜合征。此外，(S，S)瑞波西汀的給藥對(duì)下列病癥的治療或預(yù)防是尤其有效的成癮性障礙與脫癮綜合征、情感淡漠、注意渙散多動(dòng)癥、由醫(yī)藥條件引起注意渙散障礙、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、精神抑郁癥、抑郁、煙堿成癮、肥胖、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和SSRI“疲倦”綜合征。
本文關(guān)于“煙堿成癮”的治療也包括戒煙的治療。很多上述人的病癥一般描述在美國(guó)精神病學(xué)會(huì)的出版物中，題目是《精神障礙的診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(“Diagnostc and Statistical Manual of MentalDisorders”)第4版(Washington D.C.1994)，其公開(kāi)內(nèi)容引用在此作為參考文獻(xiàn)。包括涉及中毒癥和吸入劑與煙堿成癮的障礙在內(nèi)的成癮性障礙的一般說(shuō)明可以在很多標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中找到，例如R.E.Hales等《美國(guó)精神病學(xué)版精神病學(xué)教科書(shū)》(“The AmericanPsychiatric Press Textbook of Psychiatry”)第3版(1999)，其公開(kāi)內(nèi)容引用在此作為參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明的組合物也可以用于治療偏頭痛。此外，本發(fā)明的組合物可以用于治療偏頭痛患者或患有偏頭痛的人的頭痛，包括現(xiàn)有頭痛癥狀的治療，預(yù)防頭痛發(fā)生、強(qiáng)化與持續(xù)的治療，預(yù)防或減少偏頭痛的發(fā)生率或持續(xù)時(shí)間的預(yù)防性使用，作為佐劑促進(jìn)頓挫藥物治療或與其他藥物治療(包括頓挫藥物治療)共同給藥的功效、以減少這些藥物治療所需的劑量(和副作用)。
本發(fā)明組合物的優(yōu)選實(shí)施方式包括(S，S)瑞波西汀。已知商業(yè)上可得到的瑞波西汀是2-[(2-乙氧基苯氧基)(苯基)甲基]嗎啉的(R，R)與(S，S)對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)關(guān)于抑制去甲腎上腺素的再攝取，(S，S)立體異構(gòu)體是最具活性和最具選擇性的立體異構(gòu)體。另外，當(dāng)以光學(xué)純的形式(也就是基本上不存在其(R，R)非對(duì)映異構(gòu)體)在本文所述的劑量下對(duì)個(gè)體給藥時(shí)，個(gè)體不會(huì)經(jīng)歷很多與商業(yè)上可得到的瑞波西汀給藥有關(guān)的不利副作用。此外，已經(jīng)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，相對(duì)血清素神經(jīng)遞質(zhì)而言，(S，S)與(R，R)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)具有相反的活性，光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀在抑制去甲腎上腺素再攝取上比(R，R)對(duì)映異構(gòu)體或(S，S)與(R，R)對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物都更加有效得多。
具體來(lái)說(shuō)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有光學(xué)純(S，S)瑞波西汀的組合物在抑制去甲腎上腺素再攝取上的效果比含有(R，R)與(S，S)立體異構(gòu)體的外消旋混合物的組合物高約5至約8.5倍。因此，當(dāng)使用光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀時(shí)，外消旋混合物(即商業(yè)上可得到的瑞波西汀)的典型每日劑量可以減少約50％至約80％。劑量的減少不會(huì)引起療效的降低，但是觀察到各種不利的副作用減少或消除了。
確切地說(shuō)，因?yàn)榕c血清素的再攝取相比，光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀選擇性地抑制去甲腎上腺素的再攝取，減少或消除了與血清素再攝取有關(guān)的不利副作用。這類(lèi)不利的副作用包括但不限于胃腸紊亂、焦慮、性功能障礙和與藥物-藥物相互作用有關(guān)的所不需要的副作用。
瑞波西汀的外消旋混合物的合成公開(kāi)在Melloni等美國(guó)專(zhuān)利No.4,229,449中。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體外消旋混合物的拆分，可以得到瑞波西汀的各種立體異構(gòu)體。這樣的方法包括但不限于通過(guò)簡(jiǎn)單的結(jié)晶和色譜工藝進(jìn)行拆分，例如GB2,167,407所述。
盡管有可能將高度選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑直接給藥而無(wú)需任何制劑，不過(guò)組合物優(yōu)選地以包含選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑的藥劑形式給藥。本發(fā)明的組合物可以以口服單位劑型給藥，例如片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑或顆粒劑。使用藥學(xué)領(lǐng)域已知的劑型，本發(fā)明的組合物還可以通過(guò)腸胃外方式給藥(例如皮下、靜脈內(nèi)或肌內(nèi))。本發(fā)明的組合物進(jìn)一步可以通過(guò)直腸或陰道方式給藥，劑型例如栓劑或桿劑。本發(fā)明的組合物還可以通過(guò)局部或透皮方式給藥，利用借助含有活性成分的“貼劑”。透皮釋放貼劑可以用于以受控制的量提供本發(fā)明組合物的連續(xù)式、脈沖式或請(qǐng)求式輸入。透皮釋放貼劑的構(gòu)造和使用是藥學(xué)領(lǐng)域熟知的，例如美國(guó)專(zhuān)利Nos.3,742,951、3,742,951、3,797,494、3,996,934、4,031,894和5,023,252所述。
可能可取或必要的是，向腦中直接或間接引入本發(fā)明組合物或含有選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑的藥物組合物。直接的工藝通常涉及將適合的藥物釋放導(dǎo)管放置在腦室系統(tǒng)內(nèi)，以繞過(guò)血腦屏障。美國(guó)專(zhuān)利No.5,011,472描述了一種這樣的適合的釋放系統(tǒng)，用于將生物因子轉(zhuǎn)運(yùn)到身體的特定解剖部位，其公開(kāi)內(nèi)容引用在此作為參考文獻(xiàn)。
一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明組合物的優(yōu)選給藥途徑為口服，每日給藥一次或兩次。本發(fā)明組合物用于治療患者的給藥方案和劑量根據(jù)各種因素加以選擇，例如包括患者的類(lèi)型、年齡、體重、性別與身體狀況、病癥的嚴(yán)重性、給藥途徑和所采用的特定化合物，是外消旋物還是純的對(duì)映異構(gòu)體。普通的醫(yī)師或精神病學(xué)家能夠容易地確定和指定化合物的有效(即治療)量，以防止或阻止病癥的進(jìn)展。在此過(guò)程中，醫(yī)師或精神病學(xué)家可以首先采用相對(duì)低的劑量，隨后增加劑量，直至獲得最大響應(yīng)。
適合口服給藥的藥物組合物可以是任意方便的劑型，例如扁囊劑、片劑、膠囊劑、丸劑或氣霧劑，各自含有預(yù)定量的活性化合物粉末或顆粒，或者含有在水性液體、非水性液體中的溶液或懸液或者水包油型乳劑或油包水型乳劑。這樣的組合物可以按照任意方法制備，包括使活性化合物與載體緊密締合的步驟，載體構(gòu)成一種或多種必要的或可取的成分。一般來(lái)說(shuō)，組合物是這樣制備的，將活性成分與液體載體或微細(xì)粉碎的固體載體或這兩種載體均勻而緊密地混合，然后如果必要的話，使產(chǎn)物成型為所需的劑型。
例如，通過(guò)壓制或模制工藝，可選地使用一種或多種輔助成分，可以制備片劑。通過(guò)在適合的機(jī)械中將活性成分壓制成自由流動(dòng)的形式，例如粉末或顆粒，可以制備壓制片。之后，經(jīng)過(guò)壓制的自由流動(dòng)形式可選地可以與粘合劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、泡騰劑、染料、甜味劑、濕潤(rùn)劑和無(wú)毒的無(wú)藥理活性的物質(zhì)混合，它們是通常存在于藥物組合物中的。通過(guò)在適合的機(jī)械中模制用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)過(guò)的粉末狀化合物的混合物，可以制備模制片。
適合用在藥物制劑中的粘合劑例如包括淀粉、明膠、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃芪膠和聚乙烯吡咯烷酮。適合用在藥物制劑中的稀釋劑例如包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇和纖維素。適合用在藥物制劑中的潤(rùn)滑劑例如包括二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣和/或聚乙二醇。適合用在藥物制劑中的崩解劑例如包括淀粉、藻酸和藻酸鹽。適合用在藥物制劑中的濕潤(rùn)劑例如包括卵磷脂、多乙氧基醚和月桂基硫酸鹽。一般來(lái)說(shuō)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意泡騰劑、染料和/或甜味劑都可以用在藥物組合物制劑中。
可取地，組合物(例如片劑、扁囊劑或膠囊劑)的每日劑量含有約0.1至約10mg光學(xué)純(S，S)瑞波西汀，基本上不含其(R，R)立體異構(gòu)體。更優(yōu)選地，每劑復(fù)方含有約0.5至約8mg活性成分光學(xué)純(S，S)瑞波西汀，基本上不含其(R，R)立體異構(gòu)體。不過(guò)進(jìn)而更優(yōu)選地，每劑含有約0.5至約5mg活性成分，例如光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀，基本上不含其(R，R)立體異構(gòu)體。這種劑型在一次或兩次口服給藥中提供足夠的每日劑量，為約0.5至約2.5mg。這將允許片劑含有0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5mg的光學(xué)純(S，S)瑞波西汀。
在另一種實(shí)施方式中，組合物(例如片劑、扁囊劑或膠囊劑)的優(yōu)選每日劑量含有約0.1至約0.9mg光學(xué)純(S，S)瑞波西汀，基本上不含其(R，R)立體異構(gòu)體。更優(yōu)選地，每劑組合物含有約0.5至約0.8mg活性成分光學(xué)純(S，S)瑞波西汀，基本上不含其(R，R)立體異構(gòu)體。不過(guò)進(jìn)而更優(yōu)選地，每劑含有約0.5至約0.75mg活性成分光學(xué)純(S，S)瑞波西汀，基本上不含其(R，R)立體異構(gòu)體。這種劑型在一次口服給藥中提供足夠的每日劑量，為約0.5至約0.9mg。
患有抑郁、煙堿成癮、行為障礙、對(duì)抗性障礙和/或注意渙散多動(dòng)癥的患者將受益于本發(fā)明組合物的給藥，具體為含有光學(xué)純(S，S)瑞波西汀的組合物，而與這些或其他共同致病的病癥無(wú)關(guān)。關(guān)于這些障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)一般由美國(guó)精神病學(xué)會(huì)提供，參見(jiàn)它們的《精神障礙的診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(“Diagnostc and Statistical Manual of MentalDisorders”)第4版(Washington D.C.1994)，和國(guó)際專(zhuān)利公報(bào)Nos.WO 99/15177、WO 99/15176與WO 99/15163，其公開(kāi)內(nèi)容引用在此作為參考文獻(xiàn)。
此外，患有成癮性障礙與脫癮綜合征、適應(yīng)性障礙、情感淡漠、注意渙散多動(dòng)癥、由醫(yī)藥條件引起注意渙散障礙、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、抑郁、精神抑郁癥、泛化性焦慮癥(GAD)、煙堿成癮、恐慌癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前焦慮癥、分裂情感性精神障礙和SSRI“疲倦”綜合征的患者將受益于本發(fā)明組合物的給藥，具體為含有光學(xué)純(S，S)瑞波西汀的組合物。
這些障礙在兒童、青少年和成人中的表現(xiàn)方式相似。由此，本發(fā)明的方法對(duì)兒童、青少年和成人患者的治療有效。出于本發(fā)明的目的，兒童被認(rèn)為是年齡低于青春期的人，青少年被認(rèn)為是年齡在青春期與約18歲之間的人，成人一般是年齡至少約18歲的人。如前文所述，關(guān)于每名患者的最優(yōu)每日劑量必須由主治醫(yī)師在考慮每名患者的體重、患者可能采取的其他藥物治療、特定障礙的特性與嚴(yán)重性和患者所有其他狀況之后加以確定。
如上所述，瑞波西汀充當(dāng)一種抗抑郁劑。不過(guò)，瑞波西汀并不象大多數(shù)抗抑郁劑那樣發(fā)揮作用。與三環(huán)抗抑郁劑不同，甚至與選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)也不同，瑞波西汀在8-OH-DPAT低體溫試驗(yàn)中是無(wú)效的，表明瑞波西汀不是選擇性血清素再攝取抑制劑。相反，瑞波西汀對(duì)降腎上腺素能系統(tǒng)具有選擇性。瑞波西汀不是SSRI，而是一種新穎的選擇性降腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)。B.Leonard“基本抑郁模型中的降腎上腺素”《歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)》(“Noradrenaline in basic models of depression”，European-Neuropsychopharmacol)，7 Suppl. 1 pp.S11-6和S71-3(1997)。與大多數(shù)前代藥物不同，瑞波西汀是一種高度選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，僅具有最低限度的血清素再攝取抑制活性，沒(méi)有多巴胺再攝取抑制活性。瑞波西汀在不同動(dòng)物模型中顯示沒(méi)有抗膽堿能結(jié)合活性，并且缺乏單胺氧化酶(MAO)抑制活性。
瑞波西汀也是一種高度有力的藥理學(xué)特異性速效藥物。研究表明，瑞波西汀具有有力的抗利血平活性，結(jié)合了經(jīng)典三環(huán)抗抑郁劑對(duì)降腎上腺素再攝取的抑制性質(zhì)與脫敏β-腎上腺素能受體功能的能力，對(duì)毒蕈堿、膽堿能、組胺能和α-腎上腺素能受體不顯示任何可感知的阻滯作用。而且，瑞波西汀比三環(huán)抗抑郁劑顯示更少的迷走神經(jīng)松弛活性，并且沒(méi)有心臟毒性的證據(jù)。
因此，在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，外消旋的瑞波西汀可以用于治療或預(yù)防大量精神與神經(jīng)病學(xué)障礙。具體來(lái)說(shuō)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)瑞波西汀特別可用于治療各種精神病學(xué)癥狀或障礙或者增強(qiáng)其治療或預(yù)防效果，與用已知藥物治療相比，療效更高，副作用更少。此外，瑞波西汀還可以用于治療其他特定的精神病學(xué)癥狀或障礙或者增強(qiáng)其治療或預(yù)防效果。
可以通過(guò)治療學(xué)上有效量的外消旋瑞波西汀(或其衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽)的給藥加以治療或預(yù)防的精神與神經(jīng)病學(xué)障礙包括但不限于適應(yīng)性障礙(包括抑郁性心境、焦慮、混合型焦慮與抑郁性心境、行為失調(diào)和混合型行為與心境失調(diào))、與衰老有關(guān)的學(xué)習(xí)與精神障礙(包括阿耳茨海默氏病)、神經(jīng)性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫(yī)藥條件引起注意渙散(或其他認(rèn)知)障礙、雙極性精神障礙、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、循環(huán)情感性障礙、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙(包括軀體癥狀化障礙、轉(zhuǎn)換性障礙、疼痛癥、疑病癥、身體變形性精神障礙、無(wú)差別的軀體病樣精神障礙和軀體病樣NOS)、失禁(即壓迫性失禁、真性壓迫性失禁和混合型失禁)、躁狂、偏頭痛、肥胖(也就是減少肥胖或超重患者的體重)、外周神經(jīng)病、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前焦慮癥(即經(jīng)前綜合征和晚黃體期焦慮癥)、精神病(包括精神分裂癥、分裂情感性精神障礙和精神分裂癥樣精神障礙)、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙(例如嗜眠癥和遺尿)、特定的發(fā)育障礙、選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)“疲倦”綜合征和TIC癥(即圖雷特氏病)。
與(S，S)瑞波西汀相似，外消旋瑞波西汀也可以用于治療患有偏頭痛的人，特別是減少頻率、持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)度和/或偏頭痛所致并發(fā)癥。此外，外消旋瑞波西汀可以用于預(yù)防偏頭痛。
另外，外消旋瑞波西汀可以用于治療失禁(即壓迫性失禁、真性壓迫性失禁和混合型失禁)。壓迫性尿失禁是這樣一種癥狀，在進(jìn)行任何升高腹內(nèi)壓力的活動(dòng)時(shí)，例如咳嗽或打噴嚏，尿的不隨意遺失。壓迫性失禁也是一種臨床體征，可由護(hù)理人員觀察到當(dāng)患者咳嗽或努力時(shí)尿從尿道口(開(kāi)口)噴射而出。通過(guò)尿動(dòng)力試驗(yàn)，真性壓迫性失禁是尿道括約肌機(jī)能不全的病理學(xué)診斷?；旌闲褪Ы菈浩刃允Ыc尿急性失禁的組合。后者是活動(dòng)過(guò)度性膀胱綜合征的一部分。潴留的原因可能是流出梗阻(例如尿道壓力高)、逼肌(膀胱肌)收縮力差或缺乏逼肌收縮與尿道松弛之間的協(xié)調(diào)。
瑞波西汀的外消旋形式可被充分耐受，具有廣泛的安全性范圍。外消旋瑞波西汀對(duì)個(gè)體的給藥量可以在約2至約20毫克每人每天(mg/天)的范圍內(nèi)，優(yōu)選為約4至約10mg/天，更優(yōu)選為約6至約10mg/天。根據(jù)制劑和個(gè)體所患障礙，總的每日劑量可以分少量每日給藥多達(dá)兩次。瑞波西汀通常是口服給藥的，例如以片劑的形式，但是也可以通過(guò)腸胃外、透皮、直腸或陰道方式給藥。
外消旋瑞波西汀的優(yōu)選給藥方法是每日口服給藥一次或兩次。還可以按約2、4、6、8、10或12mg/天或其部分的劑量給藥。例如，適合的給藥可以是早上約4mg，下午或晚上約2或約4mg。對(duì)有些患者，理想的給藥將是早上約3至約5mg，下午約3至約5mg。熟練的醫(yī)師或精神病學(xué)家能夠確定精確的給藥水平。理想的給藥在習(xí)慣上是根據(jù)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)和特定患者需要而確定的。
按照本發(fā)明，外消旋瑞波西汀還可以作為游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥。短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”或“其藥學(xué)上可接受的鹽”指的是從藥學(xué)上可接受的酸或堿所制備的鹽，包括有機(jī)和無(wú)機(jī)的酸和堿，如上關(guān)于光學(xué)純(S，S)瑞波西汀的鹽所述。優(yōu)選的瑞波西汀藥物鹽是甲磺酸鹽，它是用甲磺酸制備的。
上述障礙的治療或預(yù)防涉及瑞波西汀按一定方式和劑型給藥，減少疾病或障礙的癥狀。通常，由兒童、青少年和成人所表現(xiàn)出來(lái)的癥狀是彼此相似的。由此，如上所述，本發(fā)明的方法對(duì)兒童、青少年和成人患者的治療都是有效的。
實(shí)施例本例證明根據(jù)本發(fā)明的組合物具有優(yōu)越的藥理選擇性和效力。更具體來(lái)說(shuō)，本例證明(S，S)瑞波西汀與其(R，R)立體異構(gòu)體和外消旋瑞波西汀相比，具有優(yōu)越的藥理選擇性和效力。
將重約250至約300克(g)的Sprague-Dawley大鼠斬首，立即取出腦皮質(zhì)組織。利用旋轉(zhuǎn)杵，將腦皮質(zhì)在各自含有0.32摩爾(M)蔗糖的介質(zhì)中勻化。在約4℃下，將所得勻漿在約1,000xg下離心約10分鐘。收集上清液，在約4℃的溫度下進(jìn)一步在約20,000xg下離心約20分鐘。將離心步驟所得蛋白粒再次懸浮在Kreb’s-Hepes緩沖液中，得到蛋白質(zhì)濃度為約2mg/ml緩沖液。緩沖液的pH保持在約7.0，并且其中含有20mM Hepes、4.16mM NaHCO3、0.44mM KH2PO4、0.63mMNaH2PO4、127mM NaCl、5.36mM KCl、1.26mM CaCl2和0.98mM MgCl2。
將蛋白質(zhì)/緩沖液懸液加入到166支測(cè)定試管內(nèi)，向166支測(cè)定試管內(nèi)各加入約30μg(10-6克)至約150μg蛋白質(zhì)(也就是80支/每項(xiàng)轉(zhuǎn)運(yùn)測(cè)定)。如下測(cè)定與血清素和去甲腎上腺素再攝取部位的結(jié)合。如下測(cè)定3H-去甲腎上腺素的突觸體攝取。使用約1.4納摩爾[3H]順鉑和約1.9nM[3H]尼索西汀，分別標(biāo)記血清素和去甲腎上腺素再攝取部位。非特異性結(jié)合是由100微摩爾(μM)氟西汀(關(guān)于血清素)和10μM地昔帕明(關(guān)于去甲腎上腺素)所定義的?？倻y(cè)定體積為約500微升(μl)，進(jìn)行恒溫約60分鐘(關(guān)于血清素)和120分鐘(關(guān)于去甲腎上腺素)。兩種恒溫都在約25℃下進(jìn)行，結(jié)束時(shí)迅速通過(guò)GFB濾器(預(yù)先浸漬約0.5PEI達(dá)約4小時(shí))過(guò)濾到48-孔細(xì)胞收獲器內(nèi)，用3×5ml冰冷的200mM tris-HCl，pH7.0洗滌。將彈射濾器(Punched-outfilters)放置在7ml小瓶?jī)?nèi)，通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定放射性。
使用兩種放射配體[3H]順鉑和[3H]尼索西汀，在結(jié)合測(cè)定中評(píng)價(jià)瑞波西汀(即(R，R)與(S，S)瑞波西汀的外消旋混合物)、(R，R)瑞波西汀和(S，S)瑞波西汀與去甲腎上腺素和血清素再攝取部位結(jié)合的能力。通過(guò)非線性最小平方回歸分析，測(cè)定抑制兩種再攝取部位上的特異性結(jié)合達(dá)50％所需供試化合物濃度(IC50值)。利用下列Cheng-Prassoff方程進(jìn)行IC50值向Ki值的轉(zhuǎn)換Ki＝IC50/(1+([L]/[L的Kd]))其中[L]是放射配體濃度，以nM表示，Kd是L的結(jié)合親合性，以nM表示。參見(jiàn)Y.C.Cheng和W.H.Prusoff“酶反應(yīng)的抑制常數(shù)(Ki)與導(dǎo)致50％抑制的抑制劑濃度(IC50)之間的關(guān)系”《生化藥理學(xué)》(“Relationship Between the Inhibitory Constant(Ki) and theConcentration of Inhibitor Which Cause 50％Inhibition(IC50)of an Enzymatic Reaction”，Biochemical Pharmacology)，vol.22，pp.3099-3108(1973)。
下表提供根據(jù)Cheng-Prassoff方程計(jì)算的Ki值表化合物去甲腎上腺素再攝取 血清素再攝取 血清素/去甲腎上腺素的(Ki，nM)(Ki，nM) Ki選擇性(S，S)瑞波西汀 0.23±0.06 2937±246 12,770(R，R)瑞波西汀 7.0±1.7 104±43 15瑞波西汀1.6±0.6 129±13 81數(shù)據(jù)顯示，(S，S)瑞波西汀抑制去甲腎上腺素再攝取的效果比瑞波西汀外消旋物強(qiáng)約五至約八倍。另外，外消旋瑞波西汀對(duì)去甲腎上腺素再攝取抑制作用的選擇性比對(duì)血清素再攝取抑制作用高81倍。意外地是，(S，S)與(R，R)瑞波西汀立體異構(gòu)體關(guān)于抑制去甲腎上腺素和血清素再攝取的對(duì)映異構(gòu)選擇性是相當(dāng)不同的。(S，S)對(duì)映異構(gòu)體關(guān)于抑制血清素再攝取是非常差的(即Ki高)，因此對(duì)去甲腎上腺素再攝取部位具有高得驚人的選擇性。確切地說(shuō)，血清素-去甲腎上腺素的選擇性從81(關(guān)于外消旋物)增加到12,770(關(guān)于光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀)。因此，治療劑量的(S，S)瑞波西汀給藥有效地抑制去甲腎上腺素再攝取，而血清素再攝取基本上不受影響。同樣，對(duì)去甲腎上腺素再攝取部位與其他受體的作用之間的獨(dú)立性也有進(jìn)一步增加。其結(jié)果是，沒(méi)有表現(xiàn)出與抑制血清素再攝取和阻滯其他受體有關(guān)的不利副作用。
驚人的是，用(R，R)瑞波西汀沒(méi)有觀察到這種效果，而是正好相反。關(guān)于去甲腎上腺素的再攝取，(R，R)瑞波西汀是比(S，S)瑞波西汀更弱的抑制劑，也就是說(shuō)，關(guān)于(R，R)瑞波西汀的親合性(Ki)為7nM，而關(guān)于(S，S)瑞波西汀的Ki為0.23nM。另外，(R，R)瑞波西汀在抑制血清素再攝取上比(S，S)瑞波西汀有效得多，也就是說(shuō)，關(guān)于(R，R)瑞波西汀的Ki為104nM，而關(guān)于(S，S)瑞波西汀的Ki為2937nM。因此，(R，R)瑞波西汀對(duì)去甲腎上腺素再攝取抑制作用-血清素再攝取抑制作用具有低選擇性。
(S，S)對(duì)映異構(gòu)體比外消旋瑞波西汀和(R，R)瑞波西汀高得驚人的效力為主治醫(yī)師提供指定去甲腎上腺素再攝取抑制劑、即(S，S)瑞波西汀的有效劑量的能力，僅需目前的瑞波西汀(外消旋物)每日劑量的約10％至約20％即可實(shí)現(xiàn)相同的對(duì)去甲腎上腺素部位的再攝取抑制作用。另外，光學(xué)純(S，S)瑞波西汀高得驚人的抑制作用選擇性基本上限于對(duì)去甲腎上腺素再攝取的抑制作用，從而減少與抑制血清素再攝取部位和阻滯其他受體有關(guān)的不利副作用。
上述說(shuō)明僅供便于理解，從中應(yīng)當(dāng)認(rèn)為沒(méi)有不必要的限制，因?yàn)樵诎l(fā)明范圍內(nèi)進(jìn)行修改對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
權(quán)利要求
1.選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取的方法，該方法包括將治療學(xué)上有效量的組合物對(duì)個(gè)體給藥的步驟，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物是以約0.1至約10mg/天的劑量給藥的。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述組合物是以約0.5至約8mg/天的劑量給藥的。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述組合物是以約0.5至約5mg/天的劑量給藥的。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述組合物是以約0.5至約2.5mg/天的劑量給藥的。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述組合物是以約0.5至約0.9mg/天的劑量給藥的。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述組合物是以約0.5至約0.8mg/天的劑量給藥的。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述組合物是以約0.5至約0.75mg/天的劑量給藥的。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物是通過(guò)口服、局部、腸胃外、透皮、直腸或陰道方式給藥的。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述組合物是通過(guò)口服給藥的，并且進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體，選自由粘合劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、泡騰劑、染料、甜味劑、濕潤(rùn)劑及其混合物組成的組。
11.權(quán)利要求10的方法，其中該口服給藥是通過(guò)扁囊劑、膠囊劑、片劑或氣霧劑進(jìn)行的。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述組合物是通過(guò)皮下、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)方式腸胃外給藥的。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物包含光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物基本上不含(R，R)瑞波西汀。
14.權(quán)利要求13的方法，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是甲磺酸鹽。
15.權(quán)利要求13的方法，其中該光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽包含至少約90wt.％的(S，S)瑞波西汀和少于約10wt.％的(R，R)瑞波西汀，基于所存在的(S，S)與(R，R)瑞波西汀的總重量而言。
16.權(quán)利要求15的方法，其中該光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽包含至少約97wt.％的(S，S)瑞波西汀和少于約3wt.％的(R，R)瑞波西汀，基于所存在的(S，S)與(R，R)瑞波西汀的總重量而言。
17.權(quán)利要求16的方法，其中該光學(xué)純的(S，S)瑞波西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽包含至少約99wt.％的(S，S)瑞波西汀和少于約1wt.％的(R，R)瑞波西汀，基于所存在的(S，S)與(R，R)瑞波西汀的總重量而言。
18.權(quán)利要求1的方法，其中所述病癥選自至少一種成癮性障礙與脫癮綜合征、適應(yīng)性障礙、與衰老有關(guān)的學(xué)習(xí)與精神障礙、神經(jīng)性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫(yī)藥條件引起注意渙散障礙、注意渙散多動(dòng)癥、雙極性精神障礙、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、行為障礙、循環(huán)情感性障礙、抑郁、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙、泛化性焦慮癥、失禁、吸入障礙、中毒癥、躁狂、偏頭痛、肥胖、強(qiáng)迫觀念與行為障礙與有關(guān)的系列障礙、對(duì)抗性障礙、驚恐性障礙、外周神經(jīng)病、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前焦慮癥、精神病、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、社會(huì)恐怖癥、特定的發(fā)育障礙、選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)“疲倦”綜合征和TIC癥。
19.權(quán)利要求18的方法，其中該成癮性障礙包含對(duì)至少一種酒精、煙堿和其他對(duì)精神起作用的物質(zhì)成癮。
20.權(quán)利要求18的方法，其中該適應(yīng)性障礙包含抑郁性心境、焦慮、混合型焦慮與抑郁性心境、行為失調(diào)或混合型行為與心境失調(diào)。
21.權(quán)利要求18的方法，其中該與衰老有關(guān)的學(xué)習(xí)與精神障礙包含阿耳茨海默氏病。
22.權(quán)利要求18的方法，其中該抑郁包含青春期抑郁和未成年抑郁。
23.權(quán)利要求18的方法，其中該經(jīng)前焦慮癥包含經(jīng)前綜合征或晚黃體期焦慮癥。
24.權(quán)利要求18的方法，其中該精神病包含精神分裂癥、分裂情感性精神障礙或精神分裂癥樣精神障礙。
25.權(quán)利要求18的方法，其中該社會(huì)恐怖癥包含社會(huì)焦慮癥。
26.權(quán)利要求18的方法，其中該睡眠障礙包含嗜眠癥或遺尿。
27.權(quán)利要求18的方法，其中該軀體病樣精神障礙包含軀體癥狀化障礙、轉(zhuǎn)換性障礙、疼痛癥、疑病癥、身體變形性精神障礙、無(wú)差別的軀體病樣精神障礙或軀體病樣NOS。
28.權(quán)利要求18的方法，其中該失禁包含壓迫性失禁、真性壓迫性失禁或混合型失禁。
29.權(quán)利要求18的方法，其中該TIC癥包含圖雷特氏病。
30.權(quán)利要求18的方法，其中所述病癥選自至少一種適應(yīng)性障礙、與衰老有關(guān)的學(xué)習(xí)或精神障礙、情感淡漠、注意渙散多動(dòng)癥、由醫(yī)藥條件所致注意渙散障礙、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、循環(huán)情感性障礙、抑郁、精神抑郁癥、泛化性焦慮癥、煙堿成癮、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前焦慮癥、精神病和SSRI“疲倦”綜合征。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述病癥選自至少一種情感淡漠、注意渙散多動(dòng)癥、由醫(yī)藥條件所致注意渙散障礙、慢性疲勞、循環(huán)情感性障礙、抑郁、煙堿成癮、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和SSRI“疲倦”綜合征。
32.權(quán)利要求1的方法，其中該化合物的血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約10,000。
33.權(quán)利要求32的方法，其中該化合物的血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約12,000。
34.權(quán)利要求33的方法，其中該化合物的血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約25,000。
35.權(quán)利要求34的方法，其中該化合物的血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約50,000。
36.權(quán)利要求35的方法，其中該化合物的血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約75,000。
37.權(quán)利要求36的方法，其中該化合物的血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約100,000。
38.治療患有病癥的人或者預(yù)防所述病癥的方法，其中抑制去甲腎上腺素的再攝取會(huì)帶來(lái)益處，該方法包括將治療學(xué)上有效量的組合物給藥的步驟，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000。
39.治療患有病癥的人或者預(yù)防所述病癥的方法，其中抑制去甲腎上腺素的再攝取會(huì)帶來(lái)益處，同時(shí)減少不利的副作用，該方法包括將總劑量為約0.1至約10mg/天的光學(xué)純(S，S)瑞波西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)個(gè)體給藥的步驟，所述光學(xué)純(S，S)瑞波西汀基本上不含(R，R)瑞波西汀。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述不利的副作用包含頭昏、失眠、頭暈、血壓改變、出汗、胃腸紊亂、男性性功能障礙、抗膽堿能樣作用和與藥物-藥物相互作用有關(guān)的副作用。
41.治療或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，包括將治療學(xué)上有效劑量的外消旋瑞波西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)個(gè)體給藥的步驟，其中所述障礙選自至少一種適應(yīng)性障礙、與衰老有關(guān)的學(xué)習(xí)與精神障礙、神經(jīng)性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫(yī)藥條件引起注意渙散障礙、雙極性精神障礙、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、循環(huán)情感性障礙、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙、失禁、躁狂、偏頭痛、肥胖、外周神經(jīng)病、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前焦慮癥、精神病、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、特定的發(fā)育障礙、SSRI“疲倦”綜合征和TIC癥。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述障礙選自至少一種適應(yīng)性障礙、與衰老有關(guān)的學(xué)習(xí)或精神障礙、情感淡漠、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、循環(huán)情感性障礙、精神抑郁癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前焦慮癥、精神病和SSRI“疲倦”綜合征。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述障礙選自至少一種情感淡漠、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、循環(huán)情感性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和SSRI“疲倦”綜合征。
44.權(quán)利要求41的方法，其中瑞波西汀是以約2至約20mg/天的劑量對(duì)個(gè)體給藥的。
45.權(quán)利要求44的方法，其中瑞波西汀是以約4至約10mg/天的劑量對(duì)個(gè)體給藥的。
46.權(quán)利要求45的方法，其中瑞波西汀是以約6至約10mg/天的劑量對(duì)個(gè)體給藥的。
47.權(quán)利要求41的方法，其中所述瑞波西汀是通過(guò)口服、腸胃外、局部、透皮、直腸或陰道方式給藥的。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述瑞波西汀是與藥學(xué)上可接受的載體口服給藥的，載體包含至少一種粘合劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、泡騰劑、染料、甜味劑和濕潤(rùn)劑。
49.權(quán)利要求48的方法，其中該口服給藥是通過(guò)扁囊劑、膠囊劑、片劑或氣霧劑進(jìn)行的。
50.權(quán)利要求47的方法，其中所述瑞波西汀是通過(guò)皮下、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)方式腸胃外給藥的。
51.權(quán)利要求41的方法，其中該藥學(xué)上可接受的鹽是甲磺酸鹽。
52.從組合物制備的藥物制劑，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，該藥物用于治療或預(yù)防至少一種神經(jīng)系統(tǒng)病癥，選自成癮性障礙與脫癮綜合征、適應(yīng)性障礙、與衰老有關(guān)的學(xué)習(xí)與精神障礙、神經(jīng)性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫(yī)藥條件引起注意渙散障礙、注意渙散多動(dòng)癥、雙極性精神障礙、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、行為障礙、循環(huán)情感性障礙、抑郁、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙、泛化性焦慮癥、失禁、吸入障礙、中毒癥、躁狂、偏頭痛、肥胖、強(qiáng)迫觀念與行為障礙與有關(guān)的系列障礙、對(duì)抗性障礙、驚恐性障礙、外周神經(jīng)病、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前焦慮癥、精神病、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、社會(huì)恐怖癥、特定的發(fā)育障礙、選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)“疲倦”綜合征和TIC癥。
53.從組合物制備的藥物制劑，該組合物包含外消旋瑞波西汀，該藥物用于治療或預(yù)防至少一種神經(jīng)系統(tǒng)障礙，選自適應(yīng)性障礙、與衰老有關(guān)的學(xué)習(xí)與精神障礙、神經(jīng)性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫(yī)藥條件引起注意渙散障礙、雙極性精神障礙、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、循環(huán)情感性障礙、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙、失禁、躁狂、偏頭痛、肥胖、外周神經(jīng)病、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前焦慮癥、精神病、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、特定的發(fā)育障礙、SSRI“疲倦”綜合征和TIC癥。
54.組合物在藥物制備中的用途，該組合物包含這樣一種化合物，其血清素(Ki)/去甲腎上腺素(Ki)的藥理選擇性為至少約5,000，該藥物用于治療或預(yù)防至少一種神經(jīng)系統(tǒng)病癥，選自成癮性障礙與脫癮綜合征、適應(yīng)性障礙、與衰老有關(guān)的學(xué)習(xí)與精神障礙、神經(jīng)性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫(yī)藥條件引起注意渙散障礙、注意渙散多動(dòng)癥、雙極性精神障礙、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、行為障礙、循環(huán)情感性障礙、抑郁、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙、泛化性焦慮癥、失禁、吸入障礙、中毒癥、躁狂、偏頭痛、肥胖、強(qiáng)迫觀念與行為障礙與有關(guān)的系列障礙、對(duì)抗性障礙、驚恐性障礙、外周神經(jīng)病、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前焦慮癥、精神病、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、社會(huì)恐怖癥、特定的發(fā)育障礙、選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)“疲倦”綜合征和TIC癥。
55.外消旋瑞波西汀在藥物制備中的用途，該藥物用于治療或預(yù)防至少一種神經(jīng)系統(tǒng)障礙，選自適應(yīng)性障礙、與衰老有關(guān)的學(xué)習(xí)與精神障礙、神經(jīng)性食欲缺乏、情感淡漠、由一般醫(yī)藥條件引起注意渙散障礙、雙極性精神障礙、神經(jīng)性食欲過(guò)盛、慢性疲勞綜合征、慢性或急性精神緊張、慢性疼痛、循環(huán)情感性障礙、精神抑郁癥、纖維性肌痛與其他軀體病樣精神障礙、失禁、躁狂、偏頭痛、肥胖、外周神經(jīng)病、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、經(jīng)前焦慮癥、精神病、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、特定的發(fā)育障礙、SSRI“疲倦”綜合征和TIC癥。
全文摘要
公開(kāi)了用于治療患有生理學(xué)或精神病學(xué)疾病、障礙或病癥的人或者預(yù)防人患病的方法和組合物,其中抑制去甲腎上腺素的再攝取是有益的。該組合物包含這樣一種化合物,其血清素(K
文檔編號(hào)A61P25/28GK1379672SQ00808485
公開(kāi)日2002年11月13日 申請(qǐng)日期2000年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月1日
發(fā)明者E·H·F·翁, S·阿莫德, R·C·馬歇爾, R·麥克阿瑟, D·P·泰勒, L·伯格森, P·塞特拉 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司