專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療癌癥的泰素帝和重組人源化her2單克隆抗體的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療癌癥的新穎的治療和協(xié)同抗腫瘤藥劑組合物。
背景技術(shù)：
更具體而言，本發(fā)明涉及治療癌癥的泰素帝(docetaxel)與重組人源化抗HER2單克隆抗體(即rhuMAb HER2)。
所選擇術(shù)語(yǔ)的定義如下“泰素帝”指TAXOTERE的活性成分或者TAXOTERE本身；“rhuMAb HER2”，或者茶斯土魯馬布(trastuzumab)，是HERCEPTIN的活性成分或HERCEPTIN本身；“HER2”是人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子2，一個(gè)185kD的跨膜糖蛋白受體(p185HER2)；以及“藥物”(drug or drugs)是上述活性成分或藥劑或含有它們的藥物制劑。
先前的研究者已提出，泰素帝(TAXOTERE)及其衍生物(如TAXOL，紫杉酚)能用于惡性腫瘤的治療，如實(shí)體瘤(solid tumour)和其他惡性腫瘤。歐洲專(zhuān)利EP0253738和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO92/09589描述了一種制備泰素帝的方法。一般情況下，給藥的劑量依患者而變，其包含60-400mg/m2之間的泰素帝。通常，每3周在1小時(shí)內(nèi)經(jīng)由靜脈途徑給予60-100mg/m2的泰素帝〔Textbook of MedicalOncology，F(xiàn)ranco Cavelli等人，Martin Dunitz Ltd.，p.4623(1997)〕。
許多臨床研究已確定了泰素帝治療許多類(lèi)型的癌癥特別是乳腺癌的療效。泰素帝的作用表現(xiàn)在第一線治療方案和第二線治療方案(line therapies)中。泰素帝作用機(jī)制是經(jīng)細(xì)胞水平的微管組裝(assembly)的提高和微管蛋白解聚的抑制而實(shí)現(xiàn)。
也已發(fā)現(xiàn)人源化重組單克隆抗體rhuMAb HER2(Trastuzumab，HERCEPTIN，Genentech)在表達(dá)HER2的癌癥治療中起作用。已知neu或c-erbB-2這樣的基因編碼人表皮生長(zhǎng)因子受體2如HER2。HER2是一個(gè)跨膜受體酪氨酸激酶，它與表皮生長(zhǎng)因子受體部分同源，這兩個(gè)受體都屬于1型的酪氨酸激酶受體超家族。大約30％的人乳腺腫瘤超表達(dá)HER2。這些超表達(dá)與預(yù)后差有關(guān)。rhuMAb HER2抑制了超表達(dá)HER2的乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，當(dāng)作單獨(dú)藥物使用時(shí)具有一些臨床活性。
還已描述rhuMAb HER2提高了抗HER2/neu超表達(dá)人類(lèi)乳腺癌異種移植物的化療劑的抗腫瘤活性(Baselga等人，Cancer Research，58，2825-2831，1998年7月1日)，但是這個(gè)結(jié)果僅是以臨床前的動(dòng)物標(biāo)本為基礎(chǔ)的。
而且，單獨(dú)用紫杉特樂(lè)(taxotere)和HER2兩種方法治療會(huì)產(chǎn)生副作用。所有基于紫杉類(lèi)(taxoid)衍生物(包括泰素帝)的治療表現(xiàn)出嚴(yán)重的和麻煩的毒性，例如骨髓抑制、中性白細(xì)胞減少、過(guò)敏、外周神經(jīng)病和液體潴留以及其他的毒性〔Fumoleau等人，Bull.Cancer，(82)8629-636(1995)〕。由于中性白細(xì)胞減少、脫發(fā)癥和粘膜炎很少是由rhuMAb HER2治療引起，表明藥物和心臟機(jī)能障礙有關(guān)。當(dāng)這些毒性出現(xiàn)時(shí)，藥物劑量必須限制在有效治療量的界限內(nèi)。
所以，本領(lǐng)域中提高泰素帝和rhuMAb HER2的活性而不增加給藥劑量和有害的副作用的治療癌癥的藥物制劑和方法未得到滿足要求。
發(fā)明概述本發(fā)明治療癌癥的具體方法包括以有效量泰素帝和rhuMAb HER2給藥，以在需要的患者體內(nèi)產(chǎn)生協(xié)同作用。在本發(fā)明較佳特征中，一定比例泰素帝和rhuMAb HER2的組合物提供了治療的協(xié)同作用。所產(chǎn)生的治療協(xié)同作用的確定證明了該組合物改進(jìn)的療效。這些治療協(xié)同作用是通過(guò)展現(xiàn)該組合物在治療中優(yōu)于一種或其他以最優(yōu)化劑量給藥的組分而得到證明的〔T.H.Corbett等人，CancerTreatment Reports，661187(1982)〕。為證明組合物的療效，有必要比較所述每一個(gè)分離組分的最大耐受劑量。
還已發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)給受染腫瘤的哺乳動(dòng)物單用每種化合物所做的預(yù)測(cè)相比，泰素帝和rhuMAb HER2的組合物顯著地減少了腫瘤體積的發(fā)展。
本發(fā)明另一方面包括新的藥劑盒和包含泰素帝和rhuMAb HER2組合的治療癌癥的藥劑。
本發(fā)明又一方面涉及治療癌癥的泰素帝和rhuMAb HER2的新給藥時(shí)間表，其中，rhuMAb HER2是每周一次給藥，泰素帝是每周或每三周一次給藥。
較佳實(shí)施例的描述本發(fā)明者經(jīng)由臨床試驗(yàn)證明，在腫瘤疾病，具體是乳腺癌，更具體是HER2/原癌基因超表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中，特殊劑量的泰素帝和rhuMAb HER2的組合物具有意想不到的和強(qiáng)大的協(xié)同治療作用。通常情況下，根據(jù)本發(fā)明，泰素帝給藥劑量大約為20-100mg/m2，rhuMAb HER2為2-10mg/kg。在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，泰素帝給藥的劑量是每三周一次，每劑大約75mg/m2，rhuMAb HER2開(kāi)始以4mg/kg的劑量給藥，然后以每周一次2mg/kg的劑量給藥。在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，泰素帝每周一次給藥劑量為35mg/m2，rhuMAb HER2開(kāi)始以大約4mg/kg的劑量給藥，接著每周一次給藥劑量為2mg/kg。在這兩個(gè)實(shí)施例中，該組合物具有治療協(xié)同作用。
這些治療協(xié)同作用是通過(guò)展現(xiàn)該組合物在治療中優(yōu)于一種或其他以最優(yōu)化劑量給藥的組分而得到證明的〔T.H.Corbett等人，Cancer Treatments Reports，661187(1982)〕。因此，必須先考慮單個(gè)組分的應(yīng)答比率。
在近來(lái)兩個(gè)已公開(kāi)的臨床研究中，單獨(dú)給藥rhuMAb HER2得到癥狀總緩解和部分緩解的數(shù)據(jù)，從中算出所產(chǎn)生的客觀的應(yīng)答比率。第一個(gè)研究報(bào)道了11.6％的總真實(shí)應(yīng)答比率(J.Baselga等人，Oncology，1997年3月，增刊243-48)。第二個(gè)研究是個(gè)跨國(guó)的研究，它報(bào)道了兩個(gè)大的臨床試驗(yàn)，在這兩個(gè)臨床試驗(yàn)中，給患者使用4mg/kg的負(fù)荷劑量抗體，接著每周以2mg/kg的劑量給藥(這個(gè)劑量和給藥是用在緊急的情況中)。在這個(gè)大型的研究中，得到8個(gè)總應(yīng)答(4％)和26個(gè)部分應(yīng)答(11％)，占了總真實(shí)應(yīng)答比率的15％〔M.A.Cobleigh，C.L.Vogel等人，J.Clin.Oncology，172639-2648(1999)〕。
在幾個(gè)機(jī)構(gòu)內(nèi)部的專(zhuān)利研究中，泰素帝得到的總應(yīng)簽比率為40-43％(第二線治療方案的劑量是100mg/m2)、48％(第一線治療方案的劑量為75mg/m2)和61％(第一線治療方案的劑量為100mg/m2)。
比較下面的實(shí)施例1和實(shí)施例2，相對(duì)于任一組分單獨(dú)給藥，具有更低因而更少毒性的泰素帝與rhuMAb HER2給藥劑量獲得了意想不到的更好的總應(yīng)答比率。特別是，在第二線治療方案的研究中，rhuMAb HER2開(kāi)始的負(fù)荷劑量是4mg/kg，接著每周一次2mg/kg，而泰素帝每21天以75mg/m2的劑量給藥。迄今為止，在這初步的研究中總應(yīng)答比率是44％，這實(shí)際上優(yōu)于先前單獨(dú)使用泰素帝的第二線治療方案的該比中(40-43％)，這是因?yàn)榻M合物中泰素帝的劑量要求是25mg/m2，少于單獨(dú)治療時(shí)的100mg/m2。另外，44％的總應(yīng)答比率還是顯著地優(yōu)于rhuMAb HER2單獨(dú)給藥時(shí)15％的總應(yīng)答比率。因此，這個(gè)結(jié)果證明了治療協(xié)同作用。
同樣，在實(shí)施例3中，相對(duì)于任一組分單獨(dú)給藥，較少劑量的泰素帝與rhuMAbHER2的組合給藥獲得意想不到更好的總應(yīng)答比率。特別是，在有HER2超表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的第一線治療方案中，每周以35mg/m2劑量的泰素帝和開(kāi)始負(fù)荷劑量4mg/kg接著每周2mg/kg劑量的rhuMAb HER2給藥。該總應(yīng)答比率是54％。這個(gè)結(jié)果優(yōu)于第一線治療方案中泰素帝以75mg/m2劑量單獨(dú)給藥所得的48％的總應(yīng)答比率，也優(yōu)于rhuMAb HER2以相同的量和方式給藥所得的15％的總應(yīng)答比率。換句話說(shuō)，當(dāng)使用組合物治療時(shí)，較少劑量的泰素帝和同樣量的rhuMAbHER2獲得54％的總應(yīng)答比率，優(yōu)于任一藥物單獨(dú)給藥的情況。因此，這個(gè)泰素帝/rhuMAb HER2組合物是治療協(xié)同性的。
泰素帝的新使用不限于分開(kāi)給藥的組合物，還包括通過(guò)泰素帝和rhuMAbHER2的物理(physical)聯(lián)系獲得的組合物，然而，無(wú)論在那種情況下都能獲得協(xié)同治療作用。
還已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明泰素帝的新用途可避免或延遲多效抗藥性或“多種抗藥性”現(xiàn)象或者其他抗藥性機(jī)制。如下面的實(shí)施例1和實(shí)施例2所述，許多成功地用本發(fā)明組合物進(jìn)行第二線治療方案治療的臨床患者已對(duì)其他形式的化療不再作出應(yīng)答，這表明該新穎組合物對(duì)癌癥的多種抗藥性或其他形式的抗藥性是有效的。
泰素帝可以每周給藥一次或每三周一次?？梢栽?小時(shí)內(nèi)完成給藥，或者在一個(gè)較短時(shí)間內(nèi)如30分鐘完成給藥，或者在30分鐘和1小時(shí)之間。泰素帝給藥的劑量、給藥的時(shí)間間隔和方式依要治療的癌的性質(zhì)而改變。較佳劑量通常是每三周100mg/m2或75mg/m2?？扇芜x地，給藥劑量可以少于每三周100mg/m2，包括劑量在20mg/m2到100mg/m2之間。例如，以每周計(jì)，合適的劑量為20-50mg/m2，擇優(yōu)為40mg/m2。
單克隆抗體rhuMAb HER2通常每周給藥一次。rhuMAb HER2可以適當(dāng)?shù)卦诖蠹s30到120分鐘之內(nèi)給藥，較佳的是在90分鐘之內(nèi)。每一劑量的rhuMAb HER2可以在2-20mg/kg范圍內(nèi)。在最佳實(shí)施例中，單克隆抗體開(kāi)始以4mg/kg的劑量給藥，接著以每周2mg/kg的劑量給藥。
泰素帝和rhuMAb HER2都可以腸道外給藥，但較佳的是通過(guò)靜脈途徑(IV)給藥。在局部區(qū)域的治療病例中，該藥物還可以腹膜內(nèi)給藥。兩種藥物可以同時(shí)、分開(kāi)給藥，或者隔開(kāi)一段時(shí)間給藥以使該組合物獲得最大的療效。可以在快速總給藥(total adminstration)和連續(xù)輸注期間改變每次給藥。
靜脈給藥的藥物一般是藥物可接受的無(wú)菌溶液或懸浮夜，可任選地在需要時(shí)制備或在需要之前制備?？梢允褂梅撬芤夯驊腋∫埂⑻烊恢参镉?如橄欖油或芝麻油)、液體凡士林或可注射的有機(jī)酯(如油酸乙酯)的制劑。該無(wú)菌水溶液能由該產(chǎn)品的水溶液組成。水溶液適合于靜脈給藥，它具有適當(dāng)調(diào)整的pH，并被制成等滲的溶液，例如，具有足量的氯化鈉或葡萄糖。通過(guò)加熱或其他不對(duì)組合物有害的任何方法進(jìn)行消毒。該藥物還可以是脂質(zhì)體的形式，或者是與環(huán)糊精、聚乙二醇或聚山梨酯聯(lián)合的形式?？诜蚋鼓?nèi)給藥的組合物較佳是水懸浮液或水溶液。
使用本發(fā)明泰素帝的組合物包括該藥物和一種或多種合適的用于接受的賦形劑。泰素帝合適的藥用處方可以由含有0.59ml或2.36ml的40mg/ml的泰素帝的聚山梨酯溶液的20mg或80mg小瓶提供。然后用相應(yīng)的由含有1.83ml或7.33ml的13％稀釋于水的乙醇溶液的附加提供溶劑的小瓶將上述小瓶(溶液)稀釋。最后獲得的溶液中泰素帝的濃度是10mg/ml。
抗體rhuMAb HER2作為冷凍干燥制劑以每瓶400mg的標(biāo)稱(chēng)含量腸道外給藥。它可以是組氨酸、海藻糖和聚山梨酯20中任何一種或其組合物制劑。每個(gè)小瓶由每個(gè)小瓶提供的20ml注射用的美國(guó)藥典(USP)抑菌水(含有1.1％苯甲醇)重新配制。該重新配制的溶液含有22mg/ml的rhuMAb HER2，并可以加到250ml的0.9注射用的USP氯化鈉。這種制劑可以設(shè)計(jì)為多用途試劑，但必須在重新配制后28天內(nèi)使用。
根據(jù)本發(fā)明，有利的是，泰素帝的量大約占組合物重量的10-90％。這個(gè)含量可以根據(jù)相關(guān)物質(zhì)的性質(zhì)、所尋求的療效和將治療的癌癥的性質(zhì)而改變，并可由醫(yī)師決定。
根據(jù)本發(fā)明，泰素帝的新用途對(duì)所有類(lèi)型癌癥的治療都非常有利，較佳是治療乳腺、卵巢、肺、頭和頸、前列腺和胃部的癌癥，或者治療卡波各氏(Kaposi)肉瘤；更佳的是，泰素帝的新用途特別適用于乳腺癌的治療。
下面的實(shí)施例闡明了本發(fā)明泰素帝的新用途，但不是對(duì)它的限制。
實(shí)施例1根據(jù)下面的方案檢測(cè)給患者使用泰素帝和rhuMAb HER2的組合物的安全性和療效符合該研究的患者，如果他們患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌，2+或3+HER2超表達(dá)，那么他們已難于適應(yīng)一種先前含有非紫杉烷(nontaxane)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療法，或者可能已接受另外任何的輔助化療或在輔助的或轉(zhuǎn)移性的背景下接受激素治療?；颊呖赡芑加袃删S可測(cè)量或可評(píng)估的疾病。
組合物治療可在門(mén)診患者靜脈給藥，先給藥rhuMAb HER2，接著在同一天給藥泰素帝。急性的rhuMAb HER2毒性在泰素帝給藥前被解決。
在第零天，患者靜脈注射接受負(fù)荷劑量4mg/kg的rhuMAb HER2，接著每周給藥2mg/kg，直到疾病進(jìn)展或者產(chǎn)生意想不到的副作用。
rhuMAb HER2的開(kāi)始劑量在90分鐘內(nèi)給藥。如果這第一個(gè)劑量被很好的耐受，接下來(lái)的輸注期有時(shí)縮短到30分鐘。如果開(kāi)始的或接下來(lái)的劑量不能被很好耐受(如患者出現(xiàn)發(fā)熱或寒戰(zhàn))，接下來(lái)的輸注縮短到僅當(dāng)一個(gè)劑量能被有很好的耐受。
在開(kāi)始劑量的rhuMAb HER2給藥結(jié)束后1小時(shí)患者處醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)下。如果在第一次輸注期間沒(méi)有不利的事情發(fā)生，第二次輸注的輸注后觀察期可任選地縮短到30分鐘，或者任選地在接下來(lái)的輸注時(shí)完全取消。
在開(kāi)始的rhuMAb HER2給藥結(jié)束以及一個(gè)適當(dāng)?shù)挠^察期后給門(mén)診患者使用泰素帝。接受泰素帝的患者進(jìn)行術(shù)前用藥(如地塞米松，在每一次輸注泰素帝前24小時(shí)開(kāi)始，每12小時(shí)口服8mg，連續(xù)服用總計(jì)3天)。靜脈輸注結(jié)束以及在確保生命體征的穩(wěn)定的足夠長(zhǎng)的觀察期之后，患者可望被放出。
給藥rhuMAb HER2開(kāi)始劑量3周之后，在1小時(shí)內(nèi)給患者靜脈輸注一劑75mg/m2的泰素帝。該劑量的泰素帝每21天給藥一次，共6劑，或者直到疾病進(jìn)展或產(chǎn)生意想不到的副作用時(shí)。
如果患者需要G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)作為第二預(yù)防劑，那么根據(jù)制造者推薦的給藥劑量和時(shí)間表在每個(gè)治療循環(huán)的第2-5天進(jìn)行皮下注射。
主要的終點(diǎn)(endpoint)包括應(yīng)答比率、應(yīng)答間期、治療失敗的時(shí)間、安全性和可耐性。
可評(píng)估損害的X線照相(radiographic)研究在第9、18、27周進(jìn)行，之后每3個(gè)月進(jìn)行，直到疾病進(jìn)展。在這試驗(yàn)中，患者最多接受1年的治療。如果通過(guò)X線照相或臨床評(píng)估發(fā)現(xiàn)目標(biāo)疾病進(jìn)展，則患者應(yīng)果斷地離開(kāi)此研究并試圖要其他的治療選擇。對(duì)所有的疾病進(jìn)展的患者進(jìn)行每?jī)蓚€(gè)月的生存情況跟蹤，直到該研究的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束。
應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)如下完全應(yīng)答(CR)所有的放射照片上和/或視覺(jué)可見(jiàn)的明顯的腫瘤的消失時(shí)間最少為4周；部分應(yīng)答(PR)最少在4周的時(shí)間里，所有可測(cè)量的損害的垂直直徑的乘積之和至少有50％的減少；較小響應(yīng)答(MR)在所有可測(cè)量損害的垂直直徑的乘積之和減少25-49％；穩(wěn)定型疾病可測(cè)量損害的面積變化沒(méi)有超過(guò)25％；進(jìn)展性疾病在任何可測(cè)量損害有25％或更多的增加的客觀證據(jù)；以及疾病進(jìn)展的時(shí)間、無(wú)進(jìn)展(progression-free)的時(shí)間、治療失敗的時(shí)間和成活率。
13個(gè)符合條件的患者接受上述方案的治療。有2個(gè)確定為部分應(yīng)答，3個(gè)是較小應(yīng)答，沒(méi)有患者因疾病進(jìn)展而被撤除治療。也沒(méi)有嚴(yán)重毒性的報(bào)道。因而，在HER2超表達(dá)乳腺癌患者的化療中加入rhuMAb HER2不僅能改善應(yīng)答比率和腫瘤進(jìn)展的時(shí)間，還改善了成活率。
實(shí)施例2繼續(xù)進(jìn)行實(shí)施例1的開(kāi)始階段II的試驗(yàn)，以確定患有可測(cè)量轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者用rhuMAb HER2和泰素帝組合物的療效以及安全范圍。
在這個(gè)試驗(yàn)中，第一天rhuMAb HER2以4mg/kg的負(fù)荷劑量給藥，接著每周2mg/kg，直到疾病進(jìn)展。在每個(gè)循環(huán)rhuMAb HER2給藥后的第一天，泰素帝以每3周75mg/m2的劑量給藥。一個(gè)循環(huán)是3周的治療，泰素帝在第一天和第22天給藥。
21個(gè)患者接受了108+循環(huán)的泰素帝和300+劑量的rhuMAb HER2。在這些患者當(dāng)中，年齡中位數(shù)是54歲，在36歲到72歲的范圍內(nèi)。所有患者的腫瘤標(biāo)本被送到中心實(shí)驗(yàn)室，用DAKO試劑盒(免疫組織化學(xué))測(cè)定HER2的表達(dá)。14個(gè)患者是3+超表達(dá)，7個(gè)病人是2+超表達(dá)；16個(gè)先前已用化療治療。獲得了每個(gè)患者6個(gè)循環(huán)的中位數(shù)，該研究的時(shí)間中位數(shù)大約為200天。
一例發(fā)熱的中性白細(xì)胞減少患者的毒性最小，3例伴隨著≥2級(jí)的皮炎。沒(méi)有觀察到臨床顯著的心臟毒性〔沒(méi)有左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降≤40％，沒(méi)有LVEF下降≥20％，也沒(méi)有癥狀〕。
可評(píng)估的16個(gè)患者中(3個(gè)患者評(píng)估得太早，2個(gè)患者沒(méi)有評(píng)估應(yīng)答情況)，1個(gè)是CR，6個(gè)是PR，3個(gè)是MR，總響應(yīng)答比例為44％。7個(gè)主要應(yīng)答者中的6個(gè)患者是3+超表達(dá)患者。僅有1個(gè)患者有進(jìn)展性疾病，盡管她是最好的響應(yīng)。進(jìn)展的時(shí)間中位數(shù)超過(guò)6個(gè)月。
通過(guò)客觀的腫瘤響應(yīng)答和進(jìn)展的時(shí)間，以及最小毒性，證明了這種組合物療法產(chǎn)生了有效的抗腫瘤活性。
實(shí)施例3在這個(gè)實(shí)施例中，給HER2超表達(dá)(2+或3+)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(“MBC”)患者每周用泰素帝組合每周用rhuMAb HER2作為第一線治療方案。接受不超過(guò)1次先前化療方案以及以前沒(méi)接受紫杉烷(taxane)治療的MBC患者是符合條件的患者。
治療方法如下。8周中有6周以35mg/m2的劑量靜脈輸注泰素帝，同時(shí)，rhuMAb HER2在開(kāi)始以4mg/kg的負(fù)荷劑量給藥后在同一天以2mg/kg的劑量每周與泰素帝共同給藥。有14個(gè)符合條件的患者得到初步的毒性和應(yīng)答，并完成26個(gè)治療循環(huán)。集中再檢查所有腫瘤并測(cè)定HER2的超表達(dá)(10個(gè)患者是HER2 3+，4個(gè)是HER2 2+)?；颊吣挲g中位數(shù)是53歲，年齡范圍是36-73歲。疾病位置的中位數(shù)是2，在1-4范圍內(nèi)。臨床結(jié)果如下。
一個(gè)患者具有3級(jí)的惡心、4級(jí)的中性白細(xì)胞減少和第一循環(huán)的中性白細(xì)胞減少發(fā)熱。在任何其他患者中沒(méi)有觀察到其他的3或4級(jí)毒性。最常報(bào)道的非血液學(xué)毒性是疲勞(3個(gè)患者是2級(jí)，8個(gè)是1級(jí))、消化不良(2個(gè)患者是2級(jí)，4個(gè)是1級(jí))、腹瀉(1個(gè)患者是2級(jí)，5個(gè)是1級(jí))和惡心(1個(gè)患者是3級(jí)，2個(gè)是2級(jí)，3個(gè)是1級(jí))。每8周后在基線(baseline)進(jìn)行MUGA掃描。通過(guò)射血分?jǐn)?shù)(EF)的下降測(cè)量心臟機(jī)能障礙。沒(méi)有任何患者有EF下降的癥狀。僅有1個(gè)患者在第2循環(huán)的治療后從68％的基線下降到52％有EF癥狀，并且在沒(méi)有藥物干涉的情況下，EF返回到基線(65％)。
在13個(gè)可評(píng)估患者中，有1個(gè)患者是CR，6個(gè)為PR，占總應(yīng)答比率的54％。雖然這只是初步的，但是該應(yīng)答比率顯著地高于上述報(bào)道的單獨(dú)給藥rhuMAb HER2或泰素帝的應(yīng)答比率?；谶@些初步的數(shù)據(jù)，每周的泰素帝和rhuMAb HER2的組合具有很好的耐受并產(chǎn)生了顯著的抗腫瘤活性。
在沒(méi)有偏離其精神和基本特征情況下，本發(fā)明可以以其他特殊的形式實(shí)施。所述的實(shí)施例可以認(rèn)為是僅僅對(duì)本發(fā)明所作的全方位的說(shuō)明而不是限制。因此，本發(fā)明的范圍由下面的權(quán)利要求書(shū)表示，而不是前面的說(shuō)明書(shū)。所有來(lái)自與該權(quán)利要求等價(jià)的含意和范圍的變化都包含于其中。
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥的方法，所述方法包括將泰素帝和rhuMAb HER2給藥于需要的患者，其特征在于，與將泰素帝或rhuMAb HER2單獨(dú)給藥相比，泰素帝和rhuMAb HER2具有協(xié)同治療作用。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述泰素帝和rhuMAb HER2同時(shí)或分開(kāi)給藥。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述癌癥是轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，在所述乳腺癌中HER2/原癌基因被超表達(dá)。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，泰素帝和rhuMAb HER2經(jīng)靜脈給藥。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，用1小時(shí)將泰素帝給藥。
7.如權(quán)利要求6所述治療癌癥的方法，其中，用30分鐘到1小時(shí)將泰素帝給藥。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，泰素帝的給藥劑量大約是20-100mg/m2。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述泰素帝的給藥劑量大約是75mg/m2。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述泰素帝的給藥劑量大約是35mg/m2。
11.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，泰素帝每三周給藥一次。
12.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，泰素帝每周給藥一次。
13.一種治療用藥學(xué)組合物，它包含泰素帝和rhuMAb HER2。
14.如權(quán)利要求13所述的藥學(xué)組合物，它含有劑量約20-100mg/m2的泰素帝和約2-10mg/kg的rhuMAb HER2。
15.如權(quán)利要求14所述的藥學(xué)組合物，它含有約75mg/m2的泰素帝。
16.如權(quán)利要求14所述的藥學(xué)組合物，它含有約4mg/kg的rhuMAb HER2。
17.如權(quán)利要求2所述的方法，它還包括給所需患者使用G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療癌癥的方法,所述方法包括將泰素帝和rhuMAb HER2給藥需要的患者,其中,當(dāng)與單獨(dú)給藥泰素帝或rhuMAb HER2相比時(shí),所述劑量具有協(xié)同治療作用。
文檔編號(hào)A61P35/04GK1350464SQ00806088
公開(kāi)日2002年5月22日 申請(qǐng)日期2000年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月9日
發(fā)明者查爾斯·L·佛吉爾, R·E·貝萊 申請(qǐng)人:阿芳蒂制藥股份有限公司, 查爾斯·L·佛吉爾