專利名稱：用于含中性和酸性基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物的注塑工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及借助注塑法生產(chǎn)模制體的工藝，模制體本身及其用于制藥目的的用途。
現(xiàn)有技術(shù)US5644011涉及含有由10-25wt％甲基丙烯酸、40-60wt％丙烯酸甲酯和20-40wt％甲基丙烯酸甲酯形成的共聚物的藥物劑型用腸液可溶性涂層劑和粘合劑。以水分散體或有機溶液使用。
EP 0 704 207 A2描述了一種用于腸液可溶的藥物包衣的熱塑性塑料。它是由16-40wt％丙烯酸或甲基丙烯酸、30-80wt％丙烯酸甲酯和0-40wt％丙烯酸和/或甲基丙烯酸的其它烷基酯形成的共聚合物。
在實施例中，在160℃熔融相應(yīng)的共聚合物并在加入6wt％甘油單硬脂酸酯后混合。打碎混合物并磨成粉末。粉末填入壓鑄模具的前室，在170℃和150bar壓力下通過一個0.5mm寬的孔注射到模型空腔中。冷卻后得到無氣泡、稍不透明的薄壁藥物膠囊。未公開就在注塑加工前除去低沸點成分的特殊措施。
目的和方案本發(fā)明的目的是，提供一種相對于EP0704207A2進一步發(fā)展的工藝，它可以這樣以注塑法對中性或陰離子性(甲基)丙烯酸酯共聚物加工，使得盡可能不出現(xiàn)注塑模具的污染，同時可以得到高收率而廢品率很低的沒有破裂和擦痕的模制體。應(yīng)能得到滿足高力學(xué)要求的模制體，尺寸穩(wěn)定以便能夠與其它模制體簡單連接和具有無孔、無凹溝的光滑致密表面，因此適合作為制藥活性物質(zhì)的載體或容器，例如作為膠囊(插式膠囊)或組件。
該目的通過注塑法生產(chǎn)模制體的工藝解決，該工藝包括下列步驟
A) 熔融下列物質(zhì)的混合物a)(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由40-100wt％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和0-60wt％烷基中有一個陰離子性基團的(甲基)丙烯酸酯單體組成，共聚物含有b)0.1-3wt％的分離劑，和任選地在混合物中可含有c)0-50wt％的干燥調(diào)節(jié)劑，d)0-30wt％增塑劑e)0-100wt％的添加劑或助劑f)0-100wt％的制藥活性物質(zhì)g)0-20wt％的其它聚合物或共聚物，其中組分b)-g)的用量數(shù)值是基于(甲基)丙烯酸酯共聚物a)，混合物在熔融前含有超過0.5wt％量的在120℃時蒸汽壓至少1.9bar的低沸點成分，B)在熱塑性狀態(tài)于至少120℃溫度對混合物脫氣，從而使120℃時蒸汽壓至少1.9bar的低沸點成分的含量降低到最高0.5wt％，C)將熔融并經(jīng)脫氣的混合物注射到注塑模具的模型空腔中，其中模型空腔的溫度是低于(甲基)丙烯酸酯共聚物玻璃化溫度至少10℃，冷卻熔融混合物并從模型中脫出得到的模制體。
以本發(fā)明的工藝可得到一種新的注塑模制體，它可滿足有關(guān)高機械強度和高的熱穩(wěn)定性的要求，形狀穩(wěn)定以便可以與其它模制體簡單連接。
本發(fā)明實施方案借助注塑法生產(chǎn)模制體的本發(fā)明工藝分成步驟A)、B)和C)。
工藝步驟A)熔融下列物質(zhì)的混合物a)(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由40-100wt％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和0-60wt％烷基中有一個陰離子性基團的(甲基)丙烯酸酯單體組成，共聚物含有b)0.1-3wt％的分離劑，
和任選地在混合物中可含有c)0-50wt％的干燥調(diào)節(jié)劑，d)0-30wt％增塑劑e)0-100wt％的添加劑或助劑f)0-100wt％的制藥活性物質(zhì)g)0-20wt％的其它聚合物或共聚物，其中組分b)-g)的用量數(shù)值是基于(甲基)丙烯酸酯共聚物a)，混合物在熔融前含有超過0.5wt％量的在120℃時蒸汽壓至少1.9bar的低沸點成分。
顆粒形式或粉末形式共聚物的熔融優(yōu)選在擠出機中于120℃-250℃溫度下進行。
混合物混合物由組份a)和b)及任選的c)-g)組成。
(甲基)丙烯酸酯其聚物a)(甲基)丙烯酸酯共聚物中40-100wt％、優(yōu)選45-99wt％、尤其是85-95wt％由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯組成和可含有0-60wt％，優(yōu)選1-55wt％、尤其是5-15wt％烷基中帶一個陰離子性基團的(甲基)丙烯酸酯單體。
丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯尤其是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
一種烷基上帶一個陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體例如是丙烯酸，但優(yōu)選甲基丙烯酸。
合適的例如是由20-40wt％丙烯酸乙酯和60-80wt％甲基丙烯酸甲酯構(gòu)成的中性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITNE型)另外合適的還有由40-60wt％甲基丙烯酸和60-40wt％甲基丙烯酸甲酯或60-40wt％丙烯酸乙酯形成的陰離子性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITL或EUDRAGITL100-55型)。
同樣合適的有由20-40wt％甲基丙烯酸和80-60wt％甲基丙烯酸甲酯形成的陰離子性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIFS)特別合適的是由10-30wt％甲基丙烯酸甲酯、50-70wt％丙烯酸酯和5-15wt％甲基丙烯酸組成的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITFS型)。
該共聚物通過自由基的本體、溶液、珠?；蛉橐壕酆戏磻?yīng)以本身已知的方式獲得。加工前必須經(jīng)由合適的研磨、干燥或噴霧工藝形成按本發(fā)明的粒度范圍。這可經(jīng)由簡單地打碎擠出并經(jīng)冷卻的粒料股或熱粉碎(Hei β abschlag)而實施。
特別是在與其它的粉末或液體混合時，使用粉末可能是有利的。生產(chǎn)粉末時的合適器具是專業(yè)人員熟知的，例如空氣噴射磨、圓錐磨、扇形磨。必要時可以插入一個相應(yīng)的篩分步驟。工業(yè)大規(guī)模用的合適磨例如一種逆流噴射磨(Multi Nr.4200)，以大約6bar的過壓操作。
分離劑(脫模劑)b)混合物含有0.1-3wt％，優(yōu)選0.2-1wt％的脫模劑，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物計。
與干燥調(diào)節(jié)劑相反，脫模劑的性質(zhì)是降低模制件和生產(chǎn)模制件的模具表面之間的粘結(jié)力。因此，可以生產(chǎn)出脫模時不會破碎和幾何形狀不變形的模制件。脫模劑大部分與它在其中特別有效的聚合物部分相容或不相容。由于這種部分相容性或不相容性，在熔體注射到模型空腔時會發(fā)生進入模具壁和模制件之間過渡區(qū)界面的遷移。
為了使脫模劑能特別有利地遷移，脫模劑的熔點必須在聚合物加工溫度以下的20-100℃。
分離劑(脫模劑)的例子有脂肪酸的酯或脂肪酸酰胺、脂族長鏈羧酸、脂肪醇及其酯、褐煤蠟或石蠟和金屬皂，特別應(yīng)提到單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、山萮酸甘油酯、十六烷醇、棕櫚酸、kanauba蠟、蜂蠟等。
干燥調(diào)節(jié)劑c)混合物可以含有0-50wt％，優(yōu)選10-30wt％的干燥調(diào)節(jié)劑，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物計。
干燥調(diào)節(jié)劑有下列性能它提供大的比表面積、化學(xué)惰性、有良好流動性和細分散。由于這些性能，允許它有利地均勻分布在熔體中并降低含有強極性共聚單體作為官能團的聚合物的粘性。
干燥調(diào)節(jié)劑的例子是氧化鋁、氧化鎂、高嶺土、滑石、硅酸(Aerosile)、硫酸鋇、炭黑和纖維素。
增塑劑d)混合物可以含有0-30wt％，優(yōu)選0.5-15wt％的增塑劑，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物計。
增塑劑的添加起到降低模制體脆性的作用。從而脫模后破碎模制體的比例減少。若不加增塑劑，對于大部分混合物來說完好脫模的模制體的比例一般為約85％。添加增塑劑時脫模破碎的概率降低，從而收率總體上通常可上升到95-100％。
適合作為增塑劑的物質(zhì)一般其分子量為100-20,000，每分子含有一個或多個親水基團，例如羥基、酯基或氨基。合適的有檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸酯、蓖麻油。合適增塑劑的例子是檸檬酸烷基酯、甘油酯、鄰苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、山梨醇酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇400-20,000g/mol。
優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰基三乙酯、癸二酸二丁酯和癸二酸二乙酯。
添加劑或助劑e)混合物可含有0-100wt％的制藥常用的添加劑或助劑，基于(甲基)丙烯酯共聚物計。
這里應(yīng)提到例如穩(wěn)定劑、染料、抗氧劑、潤濕劑、顏料、光潔劑等。
制藥活性物質(zhì)f)混合物可以含有一種或多種制藥活性物質(zhì)，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物計。
其中應(yīng)使用在加工溫度下不分解的那些制藥活性物質(zhì)。
本發(fā)明意義中使用的藥物(制藥活性物質(zhì))可確定地用于人或動物體的體內(nèi)外，用于1.治療、減輕、預(yù)防或診斷疾病、痛苦、身體損傷或身體不適。
2.識別身體的狀況、狀態(tài)或功能或精神狀態(tài)。
3.代替由人體或動物體產(chǎn)生的活性物質(zhì)或體液。
4.抵抗、清除病原體、寄生蟲或體外物質(zhì)或使之無害化，或者5.影響身體的狀況、狀態(tài)或功能或者精神狀態(tài)。
常用的藥物可從參考書中得到，例如Roten Liste或Merck Index。
按本發(fā)明，可以使用滿足上述定義意義上的所需治療效果和有足夠穩(wěn)定性以及皮膚滲透能力的所有活性物質(zhì)。
重要的例子(組和單個物質(zhì))如下，而不要求完整性。
鎮(zhèn)痛藥、抗變應(yīng)藥、抗心律失常藥、抗生素、化療劑、抗糖尿病藥、解毒藥、抗癲癇藥、抗高血壓藥、抗低血壓藥、抗凝血藥、抗真菌藥、消炎藥、β-受體阻滯劑、鈣拮抗藥和ACE抑制劑、支氣管抗張藥/平喘藥、膽鹼能藥物、皮質(zhì)激素類(內(nèi)源性)、皮膚用藥、利尿藥、酶抑制劑、酶制劑和運載蛋白、祛痰藥、老人健身藥、痛風(fēng)藥、流行性感冒藥、激素和其抑制劑、安眠藥/鎮(zhèn)靜藥、強心藥、降脂藥、甲狀旁腺激素/鈣交換調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)病藥、性激素和其抑制劑、解痙藥、抗交感神經(jīng)藥、擬交感神經(jīng)藥、維生素、創(chuàng)口處理藥、細胞抑制藥。
適合用于填充到模制體(膠囊)或也適于引入到模制體中的活性物質(zhì)的例子是雷尼替丁、昔伐司丁、依那普利、氟西汀、氨氯地平、阿莫西林、舍曲林、硝苯地平、環(huán)丙沙星、無環(huán)鳥苷、洛伐他汀、重組人紅細胞生成素、帕羅西汀、卡托普利、萘丁美酮、格拉司瓊、西咪替丁、替卡西林、氨苯蝶啶、二氫氯噻嗪、維拉帕米、醋氨酚、嗎啡衍生物、Topotecan或藥用鹽。
其它聚合物或共聚物g)混合物可以含有0-20wt％的其它聚合物或共聚物，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物。
為了控制活性物質(zhì)釋放，個別情況下可以有利地混入其它聚合物。
但這類其它聚合物在混合物中的比例不超過20wt％，優(yōu)選最高10wt％，特別是0-5wt％，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物計。
這類其它聚合物的例子有聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯的陽離子性(甲基)丙酸酯共聚物(EUDRAGITE100)，羧甲基纖維素鹽、羥丙基纖維素(HPMC)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酸的中性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITNE30D干燥物質(zhì))、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物(PLASTOIDB)或含季銨基團的(甲基)丙烯酸酯共聚物，它含有甲基丙烯酸三甲氨基乙酯氯化物單體(EUDRAGITRL或EUDRAGITRS)。
低沸點組分本身已知的(甲基)丙烯酸酯共聚物在其銷售形式中實際上總是含有超過0.5wt％量的在120℃時蒸汽壓至少1.9bar的低沸點組分。這些組分的常見量為0.7-2.0wt％。這種低沸點組分主要是從空氣濕度中吸收的或從聚合物的制備工藝中帶入的水。
工藝步驟B)在至少120℃、優(yōu)選至少150℃和最高250℃的溫度下使混合物脫氣，從而在120℃時蒸汽壓至少1.9bar的低沸點組分的含量下降到最高0.5wt％，優(yōu)選最高0.2wt％，特別優(yōu)選最高0.1wt％。因此可以避免在工藝步驟C)的注塑過程中引起所不希望的突然噴氣，噴氣會在生成的模制體內(nèi)部導(dǎo)致形成氣泡或發(fā)泡，于是這種模制體就不能使用了。
由于列舉的(甲基)丙烯酸酯共聚物或者有較低的玻璃化溫度和因此在較低的溫度就已發(fā)粘或者是熱不穩(wěn)定，低沸點組分一般不能通過在較高溫度下簡單地干燥而除去。
因此，脫氣步驟B)優(yōu)選通過擠出干燥法借助帶有脫氣區(qū)的擠出機或者借助注塑模具上游有脫氣孔的注塑設(shè)備來實現(xiàn)。
為有效地操作脫氣步驟，也能夠在擠出機或注塑機器的脫氣孔上安裝一個真空生成泵(例如水射流泵)。由此可產(chǎn)生的負(fù)壓從熔體中基本上除去了低沸點成分，例如潮氣?？捎纱诉_到的負(fù)壓能夠為800mbar-10mbar。
經(jīng)在帶有脫氣區(qū)的擠出機中的擠出干燥得到的、經(jīng)脫氣的擠出物可以無需用于除去低沸點組分的其它工藝步驟而直接加到注塑機中并直接加工成模制體。
在注塑料筒中存在脫氣孔的注塑設(shè)備上脫氣時，在將塑料熔體壓入注塑模型之前借助注塑料筒中所提到的脫氣孔進行脫氣。
工藝步驟C)將熔融并經(jīng)脫氣的混合物注射到注塑模具的模型空腔中，其中模型空腔的溫度低于(甲基)丙烯酸酯共聚物玻璃化溫度至少10℃，優(yōu)選至少12℃，特別優(yōu)選至少15℃，尤其至少25℃或甚至至少35℃，冷卻熔體混合物并從模具中取出得到的模制體。
熱塑性的加工是以本身已知的方式借助注塑機在溫度80-220℃，特別是120℃-160℃和壓力60-400bar下實施。
在所用(甲基)丙烯酸酯共聚物的玻璃化溫度為例如40℃-80℃情況下，模具溫度適當(dāng)?shù)馗停缱罡?0℃或最高20℃，這樣，共聚物在注塑過程之后的很短時間后就已在模具中硬化，將制好的模制體取出或脫模。
模制體可從注塑模具的模腔中無斷裂地脫模，具有均勻的、致密而完美的表面。模制體的特點是其機械應(yīng)力性或彈性和斷裂強度。
它特別具有根據(jù)ISO 179對試樣測定的沖擊韌性至少5KJ/m2，優(yōu)選至少10KJ/m2，特別優(yōu)選至少15KJ/m2。
根據(jù)ISO 306對試樣測定的熱形狀穩(wěn)定性VST(A10)大約在30℃-60℃。
按本發(fā)明得到的模制體例如有膠囊形狀、部分膠囊，例如半膠囊，或插式膠囊，它們作為制藥活性物質(zhì)的容器。例如可以將活性物質(zhì)填充到丸粒模具中，然后將兩半部分膠囊通過用激光、超聲波或微波進行粘結(jié)、焊接或借助鎖定結(jié)合而結(jié)合在一起。
根據(jù)這種方法，按本發(fā)明也可以將由不同材料(例如明膠、無水化淀粉、HPMC或其它甲基丙烯酸酯)制成的膠囊相互結(jié)合。因而，模制體也可以是部分劑量單位。
其它的形狀，如片劑幾何形狀或扁平狀也可以。在此，用于注塑的配混料中也可以已經(jīng)含有制藥學(xué)活性物質(zhì)。在最終的模型中，活性物質(zhì)是盡可能均勻地分布并以結(jié)晶(固體分散體)或溶解形式(固體溶液)存在。
實施例實施例1腸液可溶的模制體在30L不銹鋼質(zhì)混合容器中，加入顆粒形狀的10kg(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由比例為25∶65∶10的甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸組成，并稱入12.5g硬脂醇(0.25wt％)，接著在傾斜轉(zhuǎn)鼓混合器上混合5分鐘。制得的混合物加入雙螺桿擠出機LeistritzLMS30.34中，制備本發(fā)明的混配料。調(diào)節(jié)的熔融溫度為180℃，螺桿轉(zhuǎn)數(shù)為120轉(zhuǎn)/分。
在雙螺桿擠出機總長度的50％長度之后于筒壁上開一開孔，由此借助薄膜泵將基于聚合物量計1wt％的檸檬酸三乙酯泵入。在用于混合物均化的混合區(qū)后面在螺桿料筒上開一脫氣口，有一被包圍的開孔?？梢钥吹?，從脫氣區(qū)有蒸汽出來。
用噴嘴從擠出機成型出四根料股，經(jīng)一冷卻過的金屬片拉伸，并切成粒子。測定所得粒子的濕含量(根據(jù)K.Fischer測定)為0.08％。檢測未擠出的起始粒子有1.2％水。
注塑加工所得到的顆粒如此得到的經(jīng)脫氣并造粒的混合物加到注塑機(Arburg公司制Allrounder250-125)的漏斗中，注塑成膠囊。
使用一種帶冷卻槽澆注系統(tǒng)的四位型注塑模具。膠囊的長度為16mm，平均外直徑6.8mm，向封閉端逐漸變細為4mm，壁厚0.6mm。
對注塑機調(diào)整到下列溫度區(qū)1(加料區(qū))70℃；區(qū)2160℃；區(qū)3160℃；區(qū)4160℃和區(qū)5(噴嘴)130℃。注射壓力60bar，保壓(Nachdruck)50bar，背壓(Staudruck)3bar。模具溫度17℃。
熔體注射和6秒的保壓時間后，冷卻18秒后打開模具，膠囊脫模。模制件可無斷裂地從模具中脫出。得到了機械性能穩(wěn)定的，可用于進一步試驗的透明膠囊。
注塑300次后，中斷循環(huán)，以檢測模具表面?？纱_定沒有結(jié)垢。磨光的模具表面是金屬光亮且是高光澤性的。
實施例2(對比例)按EP0704207A2的實施例制備混合物。代替其中所述的共聚物，而使用一種顆粒形狀的(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由比例為25∶65∶10的甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸組成，并按EP0704207A2與6wt％的甘油單硬脂酸酯混合。
為此，經(jīng)重力計量裝置，向雙螺桿擠出機的加料區(qū)連續(xù)計量加入10kg(甲基)丙烯酸酯共聚物和600g甘油單硬脂酸酯。
用120轉(zhuǎn)/分的螺桿轉(zhuǎn)數(shù)和160℃的熔融溫度，在擠出機中將各組分均勻混入熔體中。
顆粒如同實施例1加入到注塑機中并保持設(shè)定的參數(shù)而加工。14個注塑周期后可確定在制成膠囊的表面上有暗淡磨毛處。中斷注塑循環(huán)并檢查注塑模具。在模具組件的高光澤拋光的表面上發(fā)現(xiàn)有結(jié)垢。結(jié)垢用浸有丙酮的棉絮擦去并分析?？勺C明有甘油單硬脂酸酯。
實施例3(對比例)按照實施例1，在雙螺桿擠出機上制備混合物(混配料)，其中擠出機末端的脫氣孔被封住。
按K.Fischer法檢測所得顆粒的濕含量，為1.2％水。
得到的顆粒如實施例1所述加入注塑機并加工。得到的膠囊顯示出表面缺餡，如擦痕、凹溝和不平整性，無法滿足要求。
權(quán)利要求
1.以注塑法生產(chǎn)模制體的工藝，包括下列工藝步驟A)熔融下列物質(zhì)的混合物a)(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由40-100wt％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和0-60wt％烷基中有一個陰離子性基團的(甲基)丙烯酸酯單體組成，共聚物含有b)0.1-3wt％的分離劑，和任選地在混合物中可含有c)0-50wt％的干燥調(diào)節(jié)劑，d)0-30wt％增塑劑e)0-100wt％的添加劑或助劑f)0-100wt％的制藥活性物質(zhì)g)0-20wt％的其它聚合物或共聚物，其中組分b)-g)的用量數(shù)值是基于(甲基)丙烯酸酯共聚物a)，混合物在熔融前含有超過0.5wt％量的在120℃時蒸汽壓至少1.9bar的低沸點成分，B)在熱塑性狀態(tài)于至少120℃溫度對混合物脫氣，從而使120℃時蒸汽壓至少1.9bar的低沸點成分的含量降低到最高0.5wt％，C)將熔融并經(jīng)脫氣的混合物注射到注塑模具的模型空腔中，其中模型空腔的溫度是低于(甲基)丙烯酸酯共聚物玻璃化溫度至少10℃，冷卻熔融混合物并從模型中脫出得到的模制體。
2.如權(quán)利要求1的工藝，其特征是，脫氣步驟B)通過擠出干燥法借助帶有脫氣區(qū)的擠出機或者借助注塑料筒的注塑模具上游有脫氣孔的注塑設(shè)備來實現(xiàn)。
3.如權(quán)利要求1或2的工藝，其特征是，(甲基)丙烯酸酯共聚物含有1-50wt％甲基丙烯酸作為在烷基中含有一個陰離子性基團的(甲基)丙烯酸酯單體。
4.如權(quán)利要求1-3之一或多項的工藝，其特征是，混合物含有0.5-25wt％的增塑劑。
5.可按權(quán)利要求1-4之一或多項的工藝生產(chǎn)的注塑模制體。
6.如權(quán)利要求5的模制體，其特征是，其按ISO179的沖擊韌性至少為5KJ/m2。
7.如權(quán)利要求5或6的模制體，其特征是，它是一個脫囊，膠囊一部分或部分劑量單位。
8.如權(quán)利要求5或6的模制體，其特征是，它含有制藥活性物質(zhì)。
9.如權(quán)利要求5-8之一項或多項的模制體的用途，用作制藥活性物質(zhì)的容器或載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及以注塑法生產(chǎn)模制體的工藝,包括下列工藝步驟:A)熔融下列物質(zhì)的混合物:a)(甲基)丙烯酸酯共聚物,它由40－100wt%自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C
文檔編號A61K9/20GK1378499SQ00803850
公開日2002年11月6日 申請日期2000年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月17日
發(fā)明者H－U·匹特瑞特, T·拜克特, M·阿思穆斯, W·豪斯, W·弗啻斯, H·施寇思凱 申請人:羅姆兩合公司