專利名稱：含二氟亞甲基基團的c-芳基葡糖苷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT-幻抑制劑、其制備方法以及其在制備治療與SGLT-2相關(guān)疾病藥物、特別是治療糖尿病，肥胖癥，糖尿病并發(fā)癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
II型糖尿病是一種常見的以高血糖為特征的慢性疾病，它的發(fā)生伴隨著外周組織中的胰島素抵抗、體內(nèi)胰島素分泌相對減少以及肝臟糖異生作用的增加[Exp. Opin. Ther. Patents, 2003,13 (4) :499-510]。現(xiàn)有的藥物包括雙胍類、磺酰脲類、胰島素增敏劑(列酮類)、列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑以及最近上市的DPPIV抑制劑西他列汀等。然而，所有這些抗糖尿病藥物均具有各自的局限性。例如雙胍類會引起乳酸中毒，磺酰脲類會引起嚴重的低血糖，胰島素增敏劑會造成水腫、心臟衰竭和增加體重，α -葡萄糖苷酶抑制劑會造成腹部脹氣和下痢，DPPIV抑制劑需要和二甲雙胍合用才能達到理想的降糖效果。全球有數(shù)億糖尿病患者，因此迫切需要開發(fā)具有新型作用機制、更安全且更有效的抗糖尿病藥物。 其中，以鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT-2)為靶點的藥物成為研究重點。健康人體超過99%血糖通過腎小球過濾后重新吸收回血液，不到的血糖被排泄到尿中，此過程是借助鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運體(SGLTl/幻完成的。高親和力、低轉(zhuǎn)運能力的SGLTl主要分布在胃、心臟和腎臟(完成10 %尿糖重吸收)，而低親和力、高轉(zhuǎn)運能力的 SGLT2(完成90%尿糖重吸收)，主要分布在腎臟[J. Med. Chem. 2008，51，1145-1149]。選擇性SGLT2抑制劑阻止腎小球血糖重新吸收，使多余的血糖排泄在尿中，從而降低糖尿病人或動物的血糖，大大緩解高血糖狀態(tài)下對靶器官的損害?，F(xiàn)有研究表明，SGLT2抑制劑降糖的同時，不增加體重、不會引發(fā)低血糖(不影響正常的血糖吸收過程)[Expert Opin. Pharmacother, 2009，10 (15)，2527-2535]。此外， 通過觀察長期給予SGLT-2抑制劑的糖尿病動物，發(fā)現(xiàn)明顯改善其胰島素分泌應(yīng)答和胰島素敏感性，而不會造成任何對動物腎臟不良影響或是血漿電解質(zhì)濃度不平衡[Journal of Medicinal Chemistry, 1999,42 :5311-5324 ；British Journal of Pharmacology, 2001, 132 :578-586]。因此選擇性SGLT2抑制劑有可能成為理想的抗糖尿病藥物?，F(xiàn)有文獻和專利公開了許多SGLT-2抑制劑的結(jié)構(gòu)[Expert Opin. Ther. Patents, 2009,19(11) :1485-1499 ；Current Opinion in I nvestigationalDrugs,2007,8(4), 285-292 Journal of Medicinal Chemistry，2009，52(7)，1792-1794.]。然而，現(xiàn)有技術(shù)中這些化合物對SLGT-2的抑制活性還不夠令人滿意，靶點酶選擇性不太理想，一些0-葡萄糖苷化合物[EP7732^-A1 ； JP209107947]易于被體內(nèi)β -葡萄糖苷酶水解而失活。因此本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、活性和選擇性更高，且體內(nèi)對酶穩(wěn)定的新型SLGT-2抑制劑，以便治療與SLGT相關(guān)的各種疾病
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的含有二氟亞甲基基團的SLGT-2抑制劑抑制劑、其制備方法及其用途。本發(fā)明的第一方面，提供了一種式(I)所示的化合物，或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的共結(jié)晶復(fù)合物、水合物或溶劑合物、或其前藥
權(quán)利要求
1. 一種式(I)所示的化合物，或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的共結(jié)晶復(fù)合物、水合物或溶劑合物其中，η為1或2 ；而R3選自CV4烷基； R2選自(1)三氟甲基，2，2，2_三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2_三氟乙氧基；(2)未取代的或具有1-3個取代基的Cp6烷氧基，C3_6環(huán)烷氧基，Cp6烷氧基乙氧基，C3_6 環(huán)烷氧基乙氧基，其中所述的取代基選自羥基、商素、氰基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R1選自羥基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R2選自甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，環(huán)戊氧基，異丙基氧基，甲氧乙氧基，乙氧乙氧基，環(huán)丙基氧基乙氧基，正丁氧基乙氧基，三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R2選自以下基團
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述共結(jié)晶復(fù)合物是所述化合物與氨基酸、水和/或其他溶劑形成的共結(jié)晶復(fù)合物。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是表1中所示的化合物 1-22。
7.—種藥物組合物，其特征在于，它含有藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，以及作為活性成分的權(quán)利要求1所述的化合物、或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的共結(jié)晶復(fù)合物、水合物或溶劑合物。
8.—種權(quán)利要求1所述的化合物、或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的共結(jié)晶復(fù)合物、水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用于制備預(yù)防或治療高血糖相關(guān)疾病的組
9.一種權(quán)利要求1所述的化合物、或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的共結(jié)晶復(fù)合物、水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用于制備鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT-2) 的抑制劑。
10.一種制備式nb所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟(a)在惰性的極性非質(zhì)子溶劑中，使化合物Ii與醇R2OH反應(yīng)，生成式IIa所示化合物， 隨后在堿的存在下脫除保護基得到化合物IIb
全文摘要
本發(fā)明涉及含二氟亞甲基基團的C-芳基葡糖苷衍生物。具體地，本發(fā)明提供了一類新型鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT-2)抑制劑、其制備方法以及其在制備治療與SGLT-2相關(guān)疾病藥物，特別是治療糖尿病，肥胖癥，糖尿病并發(fā)癥中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物對鈉依賴性葡糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT-2)有更強的抑制活性和更高的選擇性，對于動物的尿糖排放具有明顯的促進作用。
文檔編號C07D309/10GK102234260SQ20101016202
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月28日
發(fā)明者劉亦斌, 盧鵬, 申朝輝, 趙傳生, 辛婷 申請人:上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司