專利名稱：姜黃素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及姜黃素制劑，該制劑包含新的晶體改型的姜黃素，和涉及其制備方法和用途。
姜黃素是天然存在的色素，特別是姜黃植物中存在的色素，姜黃素經(jīng)常地用于食品領(lǐng)域，作為合成染料的代替物，特別用于染色的焙烤食品、腌制食品、奶酪、湯、色拉調(diào)料和調(diào)味品中。
除了用作色素以外，姜黃素還具有引人觀注的藥理活性，該藥理活性已經(jīng)在動物實(shí)驗(yàn)和人體中得到證明。這些活性包括，例如，促膽囊排空活性(刺激膽囊肌)；抗高血脂活性(降低血漿膽固醇)；抗腫瘤活性[其內(nèi)容參見R.Hansel,K.Keller,H.Rimpler和G.Schneider(編者)Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis[Hager藥物實(shí)踐手冊]，Springer出版社，第4卷，藥物A-D,5版，1084-1102頁]。
姜黃素的化學(xué)合成特別描述于雜環(huán)(1977),7,241-246；Liebig年度化學(xué)(Liebig Ann.Chem.)(1985),1557-1569和國際有機(jī)制備方法(Org.Prep.Proced.Int.)(1994),26,674-677。
H.Tonnesen等人的Acta Chem.Scand.B 36(1982),7,475-479，描述了從乙醇/水再結(jié)晶的姜黃素晶體結(jié)構(gòu)。
WO91/06292描述了在水解膠體存在的情況下，研磨姜黃素的方法。
然而，姜黃素分散體或抗腫瘤油樹脂具有這樣的缺點(diǎn)，這就是在空氣中它們很快就會有些褪色。由于其穩(wěn)定性不夠和對水的不溶性，姜黃素的使用在食品工業(yè)和藥物制劑中被高度限制。另外，姜黃素的生物可利用率目前還不能滿意。
因此，本發(fā)明的目的是提供新的和穩(wěn)定的姜黃素制劑，該制劑不具有上述缺點(diǎn)。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過包含A型姜黃素的姜黃素制劑可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，該A型姜黃素其X-射線衍射圖顯示出新的線強(qiáng)度分布。本發(fā)明制劑在X-射線衍射圖中具有最大強(qiáng)度的反射線，線的范圍是2Θ=13°至2Θ=15°，優(yōu)選范圍從2Θ=13.5°至2Θ=14.5°。該制劑在這種情況下，使用CuKα-輻射[X-射線衍射儀(2Θ)]進(jìn)行X-射線衍射分析。
在該范圍中最大強(qiáng)度的反射線是在最大值中具有最高計(jì)數(shù)率的那些線。
本發(fā)明制劑的X-射線衍射圖中出現(xiàn)的反射線的情況下，在2Θ=17°的反射線強(qiáng)度與2Θ=13°至2Θ=15°范圍的反射線強(qiáng)度的比率小于1，優(yōu)選小于0.5，特別優(yōu)選小于0.05，極特別優(yōu)選小于0.01。
該新型姜黃素制劑其區(qū)別特征還在于，它包括具有結(jié)晶度范圍大于3％，優(yōu)選大于10％，特別優(yōu)選的范圍是20-95％，極特別優(yōu)選的范圍是30-80％的A型姜黃素。在這里，結(jié)晶度也可以通過X-射線衍射測量來確定。
為了本發(fā)明目的，姜黃素制劑，特別是水分散體或水懸浮液，其中的A型姜黃素形成分散相，由此制備的干粉或其它乳液，例如油/水/油(O/W/O)乳液。優(yōu)選的制劑是干粉和水分散體。
本發(fā)明制劑中A型姜黃素的含量是0.1至50％wt.，優(yōu)選2至30％wt.，特別優(yōu)選5至20％wt.，極特別優(yōu)選是8至15％wt.，基于制劑的干重量。
根據(jù)配制方法的類型，水分散體中的，還有干粉中被細(xì)分的A型姜黃素的平均粒徑小于10μm，優(yōu)選小于5μm，特別優(yōu)選是0.01至2μm，極特別優(yōu)選是0.05至2μm。
為了提高上述姜黃素制劑的穩(wěn)定性，除了活性化合物以外，優(yōu)選將保護(hù)膠體、軟化劑和/或穩(wěn)定劑混合到制劑中。
合適的保護(hù)膠體不僅是帶電的聚合物(聚合電解質(zhì))，也可以是中性聚合物。典型的例子特別是，明膠例如牛明膠、豬明膠或魚明膠、淀粉、糊精、可以被水解的植物蛋白如大豆蛋白、果膠、瓜爾豆膠、黃原膠、阿拉伯樹膠、酪蛋白、酪蛋白酸鹽或其混合物。然而，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、蟲膠和藻酸鹽也可以被使用。對此的詳細(xì)說明參見R.A.Morton，脂溶性維生素，國際食品和營養(yǎng)百科全書，第9卷，Pergamon出版社(1970),128-131頁。
優(yōu)選的保護(hù)膠體選自由明膠例如牛明膠、豬明膠和魚明膠、植物蛋白、果膠、酪蛋白、酪蛋白酸鹽、阿拉伯樹膠和蟲膠組成的組的化合物。保護(hù)膠體特別優(yōu)選使用明膠、酪蛋白、酪蛋白酸鹽、阿拉伯樹膠和/或魚明膠的水溶液。
為了提高終產(chǎn)品的機(jī)械穩(wěn)定性，權(quán)宜之計(jì)是將軟化劑加入膠體，軟化劑例如是糖或糖醇，例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、轉(zhuǎn)化糖、山梨糖醇、甘露糖醇或甘油，但也包括聚合物，例如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。軟化劑優(yōu)選使用蔗糖、山梨糖醇和乳糖。
在姜黃素中保護(hù)膠體和軟化劑的比率一般選擇為使獲得的終產(chǎn)品包括0.1至50％wt.的A型姜黃素，10至50％wt.、優(yōu)選15至35％wt.的保護(hù)膠體，20至70％wt.、優(yōu)選30至60％wt.的軟化劑，所有百分含量基于制劑的干重量，且各成分百分含量總和是100％.
為了提高活性化合物的穩(wěn)定性，以防止氧化降解，適于加入0至10％wt.，優(yōu)選0.5至7.5％wt.的一種或多種穩(wěn)定劑，基于制劑的干重量，穩(wěn)定劑例如是α-生育酚、丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、抗壞血酸或乙氧喹。
另外，可以使用乳化劑，例如抗壞血酸基棕櫚酸酯、聚甘油脂肪酯、山梨糖醇脂肪酯、丙二醇脂肪酯或卵磷脂，其濃度是0至200％wt.，優(yōu)選5至150％wt.，特別優(yōu)選10至80％wt.，基于使用的A型姜黃素。
在某些環(huán)境中，也可適宜另外使用生理上可接受的油，例如芝麻油、玉米油、棉子油、大豆油或花生油或中鏈植物脂肪酸酯，其濃度是0至500％wt.，優(yōu)選10至300％wt.，特別優(yōu)選20至100％wt.，基于A型姜黃素。
除了A型姜黃素以外，該制劑還包括0.1至25％wt.，優(yōu)選2至20％wt.，特別優(yōu)選5至10％wt.的B型姜黃素，基于該制劑的干重量。該B型姜黃素最大強(qiáng)度反射線在X-射線衍射圖中的范圍是2Θ=16°至2Θ=18°或2Θ=25°至2Θ=26°。
本發(fā)明還涉及用于制備最初所述的姜黃素制劑的方法，該制劑包含A型姜黃素，其最大強(qiáng)度反射線在X-射線衍射圖中的范圍是2Θ=13°至2Θ=15°，該方法包括a)制備在水可混合的有機(jī)溶劑中或水和水可混合的有機(jī)溶劑的混合物中的姜黃素分子分散體和b)向該溶液添加保護(hù)膠體的水溶液，所形成的姜黃素的疏水相為毫微(納米)分散相。
對于制備干粉，在方法步驟b)獲得的分散體通過另外的步驟c)將溶劑和水分離，在有或沒有涂料的情況下干燥。
適合于進(jìn)行本發(fā)明方法步驟a)的溶劑，優(yōu)選是水可混合的，熱穩(wěn)定的，只含碳、氫和氧的揮發(fā)性溶劑，例如醇、醚、酯、酮和縮醛。通常適宜使用至少10％水可混合的那些溶劑，其沸點(diǎn)低于200℃和/或具有少于10個(gè)碳。優(yōu)選使用乙醇、正丙醇、異丙醇、1、2-丁二醇1-甲基醚、1、2-丙二醇1-正-丙基醚或丙酮。
該方法的另一個(gè)特征是可以將選自由乳化劑、聚合物，特別是蟲膠和食用油組成的組的其它添加劑加入進(jìn)步驟a)和/或步驟b)的姜黃素溶液。該水性的保護(hù)膠體溶液還至少包括一種軟化劑。但是，也可以向保護(hù)膠體溶液添加一種或多種乳化劑。參見在開始處用于描述這些添加劑所作的解釋。
在該方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟a)中在高于30℃，優(yōu)選50至240℃的范圍，特別優(yōu)選140至180℃下制備姜黃素分子分散體，之后，即刻進(jìn)行步驟b)，添加保護(hù)膠體水溶液，混合物溫度是約為35至80℃，特別優(yōu)選固定為55℃至70℃。
由于高溫作用可以導(dǎo)致活性化合物姜黃素的不必要損失，姜黃素應(yīng)盡可能快地溶解，例如在數(shù)秒鐘內(nèi)，例如0.1至10秒，特別優(yōu)選少于1秒。對于分子分散體的快速制備，采用加壓手段，例如20bar至100bar，優(yōu)選30至80bar是有益的。
根據(jù)使用的保護(hù)膠體的種類和數(shù)量，在步驟b)之后，獲得A型姜黃素毫微粒分散體的深色水分散體。
為了制備干粉，去除溶劑，例如用水可混合溶劑進(jìn)行提取，或根據(jù)沸點(diǎn)，以本領(lǐng)域公知的方式去除溶劑，例如通過蒸餾，可以在減壓下進(jìn)行。在這種情況下，已經(jīng)證實(shí)當(dāng)使用異丙醇時(shí)，直接使用獲得的共沸混合物作為溶劑而勿需去除水是方便和可行的。但優(yōu)選通過噴霧干燥或噴霧制粒，溶劑和水被一起去除。
如果需要，在有涂料的情況下，水性姜黃素分散體也可以轉(zhuǎn)化成干粉。合適的涂料首先是玉米淀粉、硅石或磷酸三鈣。
依賴于干燥方法， 含姜黃素干粉具有的平均粒徑是100至1000μm，優(yōu)選200至800μm，特別優(yōu)選250至600μm。
EP-A-0065193在此處被直接引入作為參考，用以更詳細(xì)地了解方法和設(shè)備。
其中A型姜黃素是分散相的水性分散體，也可以被乳化成另外的油相，類似于EP-A-0845503，這樣使得它們在O/W/O乳液形式中形成雙分散體系統(tǒng)。這種類型的制劑依次具有的優(yōu)點(diǎn)是易于與油混合和由此可以適用于親油系統(tǒng)中的相應(yīng)應(yīng)用。
根據(jù)上述方法制備的姜黃素制劑，其特征在于具有非常高的顏色穩(wěn)定性和提高的生物可利用率。本發(fā)明干粉與結(jié)晶的姜黃素相比還具有在熱水和冷水中非常高的可再分散性。
本發(fā)明的姜黃素制劑優(yōu)選適合于用作食品和動物飼料的添加劑，作為制備藥物和化妝品和制備人和動物的食品添加劑的組合物。
在食品領(lǐng)域中的典型應(yīng)用領(lǐng)域是例如用作飲料、乳品例如奶酪、酸奶、增香乳飲料或牛奶冰淇淋，或用作布丁粉、芥末、蛋品、色拉調(diào)料、焙烤混合物、調(diào)味品和甜食的色素。
在飼料領(lǐng)域中，例如姜黃素制劑在有或沒有胡蘿卜素類的情況下，可以用于在家禽飼養(yǎng)業(yè)中對蛋黃和童子雞皮染色。
在化妝品領(lǐng)域中，本發(fā)明的姜黃素制劑可以用于例如，美體養(yǎng)護(hù)制劑的色素。
本發(fā)明還涉及食品添加劑、動物飼料、食品和藥品和化妝品，它們包含上述姜黃素制劑。
包含本發(fā)明姜黃素制劑的食品添加劑和藥劑優(yōu)選是片劑、糖衣片劑和硬的和軟的明膠膠囊。
食品例如飲料、乳品例如奶酪、酸奶、增香乳飲料或牛奶冰淇淋和布丁粉、芥末、蛋品、色拉調(diào)料、焙烤混合物、調(diào)味品和甜食包含上述姜黃素制劑。
可包含本發(fā)明姜黃素制劑的化妝品是例如，局部涂敷的制劑，特別是美體養(yǎng)護(hù)組合物，例如口紅、霜類、洗液類、粉類或作為胭脂的其它形式的面部化妝品。
所述的藥劑適合于傷口處理，作為利膽劑和用于預(yù)防或治療膽固醇過高。
在下文的實(shí)施例中，對本發(fā)明姜黃素制劑的制備進(jìn)行了更詳細(xì)地說明。實(shí)施例中使用的設(shè)備的細(xì)節(jié)在EP-B-0065193可以找到。
實(shí)施例1制備10％wt.濃度的姜黃素干粉，其中含有作為保護(hù)膠體的酪蛋白酸鈉和明膠。
作為活性化合物懸浮液，首先將47g姜黃素在343g的異丙醇和水的共沸混合物中攪拌。作為保護(hù)膠體水溶液，將71.7g明膠B200Bloom、36g酪蛋白酸鈉、137g蔗糖和4.65g的由2.15g苯甲酸鈉、1.43g山梨酸、0.75g對羥基苯甲酸甲酯和0.32g對羥基苯甲酸丙酯組成的防腐劑系統(tǒng)溶于10820g的水中。通過加入13ml 1M的NaOH將保護(hù)膠體溶液的PH值調(diào)節(jié)至6.4。
將活性化合物懸浮液加熱至96℃，且以2.0kg/h的流速連續(xù)地與已經(jīng)是217℃、流速是2.7kg/h的異丙醇/水共沸混合物混合。在此期間，姜黃素以分子方式溶解。該姜黃素溶液與流速為54.8kg/h的上述保護(hù)膠體水溶液混合。在此期間，姜黃素作為水溶膠以核/殼粒子的形式被沉淀。
姜黃素粒子的粒徑是194nm，具有41％的方差。在水溶膠中的姜黃素含量在E1/1值為83下是0.32％。該水溶膠接著在薄膜蒸發(fā)器中被濃縮至接近38％的固形物含量，再通過雙乳化作用制成干粉。干粉中姜黃素的含量為10.4％wt.。
實(shí)施例2制備10％wt.濃度的姜黃素干粉，其中采用明膠混合物作為保護(hù)膠體。
如實(shí)施例1制備活性化合物懸浮液和保護(hù)膠體溶液，但用36g的低分子量明膠Gelita Sol P代替36g的酪蛋白酸鈉溶于保護(hù)膠體溶液。通過加入18ml 1M的NaOH將保護(hù)膠體溶液的PH值調(diào)節(jié)至6.4。
溶解和沉淀?xiàng)l件與實(shí)施例1一致。
姜黃素粒子的粒徑是275nm，具有42％的方差。在水溶膠中的姜黃素含量在E1/1值為64下是0.32％。該水溶膠接著在薄膜蒸發(fā)器(Sambay)中被濃縮至37％的固形物含量，再通過雙乳化作用被制成干粉。干粉中姜黃素的含量為10.7％wt.。
實(shí)施例3制備12％wt.濃度的姜黃素干粉，其中采用酪蛋白酸鈉作為保護(hù)膠體。
以實(shí)施例1類似的方法制備活性化合物懸浮液。作為保護(hù)膠體水溶液，將36g的酪蛋白酸鈉、137g的蔗糖和4.65g的實(shí)施例1的防腐劑系統(tǒng)溶于10820g的水中。通過加入10ml 1M的NaOH將保護(hù)膠體溶液的PH值調(diào)節(jié)至6.5。
溶解和沉淀?xiàng)l件如下97℃的活性化合物懸浮液，流速是2.1kg/h,220℃的異丙醇/水共沸混合物，流速是2.4kg/h和保護(hù)膠體溶液的流速是55.3kg/h。在此期間，姜黃素作為如實(shí)施例1的水溶膠以核/殼粒子的形式被沉淀。
姜黃素粒子的粒徑是219nm，具有46％的方差。在水溶膠中的姜黃素含量在E1/1值為67下是0.31％。該水溶膠接著在薄膜蒸發(fā)器(Sambay)中被濃縮至45％的固形物含量，用19.3g的明膠B200bloom涂敷，再通過雙乳化作用制成干粉。干粉中姜黃素的含量是12.3％wt.。
實(shí)施例4制備12％wt.濃度的姜黃素干粉，其中采用酪蛋白酸鈉作為保護(hù)膠體和采用抗壞血酸基棕櫚酸酯。
如實(shí)施例1制備活性化合物懸浮液。作為保護(hù)膠體水溶液，將39g的酪蛋白酸鈉和1.1g的抗壞血酸基棕櫚酸酯溶于10820g的水中。保護(hù)膠體溶液的PH值是6.9，不用添加NaOH。
溶解和沉淀?xiàng)l件如下95℃的活性化合物懸浮液，流速是2.1kg/h,219℃的異丙醇/水共沸混合物，流速是2.5kg/h和保護(hù)膠體溶液的流速是55.4kg/h。姜黃素作為如實(shí)施例1的水溶膠以核/殼粒子的形式被沉淀。該水溶膠接著用19.7g的明膠B 200 bloom涂敷，且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中被濃縮至27％的固形物含量，再通過雙乳化作用制成干粉。干粉中姜黃素的含量是11.8％wt.。
實(shí)施例5制備接近12％wt.濃度的姜黃素干粉，其中采用酪蛋白酸鈉作為保護(hù)膠體和采用抗壞血酸基棕櫚酸酯。
作為活性化合物懸浮液，將47g姜黃素和141g的玉米油在686g的異丙醇中攪拌。作為保護(hù)膠體水溶液，將368的酪蛋白酸鈉和1.1g的抗壞血酸基棕櫚酸酯溶于10820g的水中。保護(hù)膠體溶液本身的PH值是6.8。
溶解和沉淀?xiàng)l件如下95℃的活性化合物懸浮液，流速是2.1kg/h，219℃的異丙醇/水共沸混合物，流速是2.2kg/h和保護(hù)膠體溶液的流速是55.2kg/h。在此期間，將姜黃素與玉米油作為如實(shí)施例1的水溶膠以核/殼粒子的形式被沉淀，該粒子核含姜黃素和所述油。
粒子的粒徑是389nm，具有72％的方差。在水溶膠中的姜黃素含量在E1/1值為25下是0.17％。該水溶膠接著在薄膜蒸發(fā)器(Sambay)中被濃縮至48％的固形物含量，用10g的明膠B 200 bloom涂敷，再通過雙乳化作用制成干粉。干粉中姜黃素的含量是11.6％wt.。
實(shí)施例6姜黃素和蟲膠作為水溶膠的制備，采用抗壞血酸基棕櫚酸酯和酪蛋白酸鈉。
作為活性化合物懸浮液，首先將47g姜黃素和47g蟲膠在343g異丙醇中攪拌。作為保護(hù)膠體水溶液，將36g酪蛋白酸鈉和1.1g抗壞血酸基棕櫚酸酯溶于10820g水中。在此期間PH值是6.9。
將活性化合物懸浮液加熱至95℃，且以1.1kg/h的流速連續(xù)地與已經(jīng)是218℃、流速是0.8kg/h的異丙醇/水共沸混合物混合。在此期間，姜黃素和蟲膠以分子形式溶解。該溶液與流速為54.8kg/h的上述保護(hù)膠體水溶液混合。在此期間，姜黃素和蟲膠作為基質(zhì)粒子被沉淀，該基質(zhì)粒子通過酪蛋白酸鈉作為水溶膠被穩(wěn)定。該水溶膠接著在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中被濃縮至31％的固形物含量，用14.6g的明膠B 200bloom涂敷，再通過雙乳化作用制成干粉。干粉中姜黃素的含量是11.5％wt.。
根據(jù)本發(fā)明制備的干粉使用CuKα輻射進(jìn)行X-射線衍射分析。該X-射線寬-角度圖記錄的范圍是1°≤2Θ≤50°。


圖1顯示的是根據(jù)實(shí)施例4制備的本發(fā)明含姜黃素干粉的粉末衍射圖。
圖2顯示的是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的結(jié)晶姜黃素粉末衍射圖。
圖3顯示的是根據(jù)WO91/06292(實(shí)施例13)制備的含姜黃素干粉的粉末衍射圖。
權(quán)利要求
1．一種姜黃素制劑，其中包括A型姜黃素，該姜黃素在X-射線衍射圖中具有最大強(qiáng)度的反射線的范圍是2Θ=13°至2Θ-15°。
2．如權(quán)利要求1所述的姜黃素制劑，其中在2Θ=17°的反射線的強(qiáng)度與2Θ=13°至2Θ=15°范圍的反射線強(qiáng)度的比率小于1。
3．如權(quán)利要求1或2所述的姜黃素制劑，其中它是水性分散體或干粉。
4．如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的姜黃素制劑，其中包括的A型姜黃素具有的結(jié)晶度大于3％。
5．如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的姜黃素制劑，其中包括的A型姜黃素具有的粒徑小于10μm。
6．如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的姜黃素制劑，其中包括0.1至50％wt.的A型姜黃素，10至50％wt.的保護(hù)膠體，20至70％wt. 的軟化劑，0至10％wt.的穩(wěn)定劑，所有的百分含量基于制劑的干重量，且各成分百分含量的總和是100％。
7．如權(quán)利要求6所述的姜黃素制劑，還包括0.1至25％wt.的B型姜黃素，該B型姜黃素最大強(qiáng)度反射線在X-射線衍射圖中的范圍是2Θ=16°至2Θ=18°或2Θ=25°至2Θ=26°。
8．根據(jù)權(quán)利要求1所定義的姜黃素制劑的制備方法，其中包括a)制備在水可混合的有機(jī)溶劑中或水和水可混合的有機(jī)溶劑的混合物中的姜黃素分子分散體和b)向該溶液添加保護(hù)膠體水溶液，姜黃素的疏水相形成毫微分散相。
9．如權(quán)利要求8所述的方法，其中在方法步驟b)獲得的分散體通過在另外的步驟c)將溶劑和水分離用以制備干粉，且在有或沒有涂料的情況下干燥。
10．如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中其它添加劑選自由乳化劑、聚合物和食用油組成的組，在步驟a)將其添加進(jìn)姜黃素溶液。
11．如權(quán)利要求8至10中任一權(quán)利要求所述的方法，其中在步驟b)中，該保護(hù)膠體水溶液還至少包括一種軟化劑。
12．如權(quán)利要求8至11中任一權(quán)利要求所述的方法，其中在步驟a)中，于高于30℃的溫度下制備姜黃素溶液，之后，即刻在步驟b)中添加保護(hù)膠體水溶液，混合物溫度是35至80℃。
13．根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所定義的姜黃素制劑在制備食品添加劑、藥劑和化妝品，和作為食品和動物飼料的添加劑的用途。
14．如權(quán)利要求13所述的用途，是用作色素。
15．如權(quán)利要求13所述的用途，是用于制備營養(yǎng)品和藥劑。
16．如權(quán)利要求15所述的用途，是用于防止或處理膽固醇過高。
17．一種食品添加劑、動物飼料、食品和藥劑及化妝品，其中包括根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所定義的姜黃素制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及姜黃素制劑,該制劑包含在X－射線衍射圖中具有最大強(qiáng)度的反射線的范圍是
文檔編號A61K9/50GK1302559SQ0012836
公開日2001年7月11日 申請日期2000年11月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月26日
發(fā)明者H·奧維特爾, H·波恩, O·哈瑟爾萬德, J·里格爾, H·施雷德爾, C·維格納 申請人:Basf公司