包含提供粘彈性的分子的粘性液體丸劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及粘性稀薄液體產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含至少一種食品級生物聚合物的水性 溶液，并且涉及所述產(chǎn)品用于促進有吞咽困難的患者更安全地吞咽食物團塊（bolus)的用 途。本發(fā)明還涉及制備這種粘性稀薄液體產(chǎn)品的方法。
【背景技術】
[0002] 咽下困難（Dysphagia)是用于吞咽困難癥狀的醫(yī)學術語。流行病學研究估計其在 50歲以上的個體中發(fā)病率為16%至22%。
[0003] 食道咽下困難影響全年齡段的大量個體，但通?？捎盟幬镏委?，從而被認為是一 種不太嚴重的咽下困難。食道咽下困難往往是粘膜疾病、縱隔疾病或神經(jīng)肌肉疾病的結果。 粘膜（內(nèi)在的）疾病通過與各種病癥（例如胃食道反流疾病、食道環(huán)和食道蹼[例如，缺鐵 性咽下困難或普魯默-文森（Plu_er-Vinson)綜合征]繼發(fā)的消化性狹窄、食道腫瘤、化 學損傷[例如，吞食腐蝕性物質(zhì)、藥物性食道炎、靜脈曲張的硬化療法]、輻射損傷、傳染性 食道炎和嗜酸性粒細胞性食道炎）相關的炎癥、纖維化或腫瘤形成而使管腔變窄。縱隔（外 在的）疾病通過直接侵入或通過與各種病癥（腫瘤[例如，肺癌、淋巴瘤]、感染[例如，肺 結核、組織胞漿菌病]和心血管病癥[心房擴張和血管壓迫])相關的淋巴結腫大而阻塞食 道。神經(jīng)肌肉疾病可影響食道平滑肌及其神經(jīng)支配，從而干擾蠕動或下食道括約肌松弛或 者同時存在這兩種情況，通常與各種病癥（弛緩不能[自發(fā)性的和與查加斯（Chagas)病相 關的]、硬皮病、其他動力障礙以及外科手術后果[即，在胃底折疊術和抗返流干預后])相 關。具有管腔內(nèi)異物的個體遭遇急性食道咽下困難也是常見的。
[0004] 另一方面，口咽部咽下困難是非常嚴重的病癥，通常無法用藥物治療?？谘什垦氏?困難也影響全年齡段的個體，但在老齡個體中更為普遍。在世界范圍內(nèi)，口咽部咽下困難影 響大約2200萬個年齡在50歲以上的人?？谘什垦氏吕щy往往是急性事件如中風、腦損傷 或者口腔癌或喉癌手術的結果。另外，放射療法和化學療法可使肌肉變?nèi)醪⑹古c吞咽反射 的生理和神經(jīng)支配相關的神經(jīng)退化?；加羞M行性神經(jīng)肌肉疾病如帕金森病的個體在吞咽起 始方面遭遇不斷增加的困難也是常見的?？谘什垦氏吕щy的代表性病因包括那些相關的神 經(jīng)學疾?。X干腫瘤、頭部創(chuàng)傷、中風、腦癱、格林-巴利（Guillain-Barre)綜合征、亨廷頓 病、多發(fā)性硬化、脊髓灰質(zhì)炎、脊髓灰質(zhì)炎后綜合征、遲發(fā)性運動障礙、代謝性腦病、肌萎縮 性側索硬化、帕金森病、癡呆）、傳染性疾?。ò缀?、肉毒中毒、萊姆病、梅毒、粘膜炎[皰疹 性、巨細胞病毒、念珠菌等])、自身免疫性疾病（狼瘡、硬皮病、舍格倫綜合征（Sjogren' s syndrome))、代謝性疾病（淀粉樣變性、庫欣綜合征（cushing' s syndrome)、甲狀腺毒癥、 威爾遜氏?。╓ilson' s disease))、肌病性疾?。ńY締組織疾病、皮肌炎、重癥肌無力、肌 強直性營養(yǎng)不良、眼咽營養(yǎng)不良、多肌炎、肉樣瘤病、副腫瘤綜合征、炎性肌?。?、醫(yī)原性疾病 (藥物副作用[例如，化學療法、精神抑制藥等]、外科手術后肌肉或神經(jīng)源性的疾病、放射 療法、腐蝕性[藥丸損傷、故意損傷])以及結構性疾?。ōh(huán)咽嵴、岑克爾氏憩室（Zenker's diverticulum)、頸蹼、口咽腫瘤、骨贅和骨骼異常、先天性疾病[腭裂、憩室、囊等])。
[0005] 盡管咽下困難對患者健康和保健費用具有重大的后果，但它通常不被確診。具有 更嚴重的咽下困難的個體通常經(jīng)歷食物從嘴到胃的傳送受到損害的感覺，這種感覺在吞咽 后立即出現(xiàn)。在社區(qū)居住的個體中，所感覺到的癥狀可能促使患者去看醫(yī)生。在住院的個 體中，健康護理人員可能觀察到癥狀或者聆聽患者或其家庭成員的暗示吞咽損害的意見， 并建議該患者由專科醫(yī)生進行評估。由于一線從業(yè)人員對吞咽損害的總體意識不高，咽下 困難往往得不到診斷和治療。然而，通過轉到吞咽?？漆t(yī)生（例如語音語言病理學家），患 者可得到臨床評估并且咽下困難可得到確診。
[0006] 咽下困難的嚴重性可分為：（i)在安全吞咽食物和液體方面存在輕微的（感知到 的）困難，（ii)不能夠在沒有顯著的誤吸或室息風險的情況下吞咽，和（iii)完全不能夠 吞咽。通常，不能夠正常吞咽食物和液體可能是由于食物團塊破碎成較小的碎塊所致，這些 碎塊在吞咽過程期間可能進入氣道或在口咽道和/或食道中留下不需要的殘余物（例如誤 吸）。如果足夠多的物質(zhì)進入肺部，患者有可能會因積聚在肺部中的食物/液體而室息。即 使是少量的被誤吸的食物也可能導致支氣管肺炎感染，而慢性誤吸可能導致支氣管擴張并 且可能造成一些哮喘病例。
[0007] "隱性誤吸"是老年人中的常見病癥，是指因缺乏咽反射而在沒有咳嗽、清喉嚨或 痛苦的情況下，誤吸口咽內(nèi)容物（如分泌物、食物或液體）。人們可通過自我限制飲食而抵 消不太嚴重的吞咽損害。衰老過程本身加上慢性疾病（如高血壓或骨關節(jié)炎）會使老年人 易于罹患可能得不到確診和治療的（臨床癥狀不顯的）咽下困難，直到出現(xiàn)臨床并發(fā)癥如 肺炎、脫水、營養(yǎng)不良（及相關并發(fā)癥）。
[0008] 肺炎是咽下困難的一種常見臨床后果。該病癥往往需要急性住院治療和急診室 就診。在因誤吸而發(fā)生肺炎的個體當中，由于當前的護理實踐，未必得出"誤吸性肺炎"的 鑒別性診斷。根據(jù)美國近年來所做的保健利用情況調(diào)查，醫(yī)院出院患者中有一百萬人以上 是肺炎患者，另外392, 000人屬誤吸性肺炎。主要診斷為一般性肺炎的個體平均住院時間 為6天，住院護理費用超過18, 000美元?；谡`吸性肺炎的平均住院時間為8天計，預期 誤吸性肺炎將帶來更高的住院護理費用。肺炎對于咽下困難個體是危及生命的，3個月內(nèi) 的死亡幾率大約為50% (van der Steen等人，2002年）。另外，諸如肺炎之類的急性損傷 (insult)常常引起老年人健康狀況的螺旋式下降。損傷與攝食不足和缺乏活動所導致的營 養(yǎng)不良、機能衰退和虛弱有關。特定的干預（例如為了促進口腔健康、幫助恢復正常吞咽或 增強吞咽安全的團塊）將有益于具有復發(fā)性肺炎的風險（由于誤吸口咽內(nèi)容物，包括隱性 誤吸）或者正經(jīng)歷復發(fā)性肺炎的人群。
[0009] 與肺炎相似，脫水是咽下困難的一種危及生命的臨床并發(fā)癥。在患有神經(jīng)退行性 疾?。◤亩芸赡芑加型萄蕮p害）的住院個體中，脫水是常見的合并癥。美國每年出院的 患者中，阿爾茨海默病、帕金森病和多發(fā)性硬化病癥患者有近400, 000人，并且這些患者中 多達15%遭受脫水。作為主要診斷的脫水關系到平均4天的住院時間和超過11，000美元 的住院護理費用。盡管如此，脫水是咽下困難的一種可避免的臨床并發(fā)癥。
[0010] 當吞咽損害導致害怕食物和液體室息、飲食速度下降和自我限制食物的選擇時， 會發(fā)生營養(yǎng)不良和相關并發(fā)癥（例如，[尿道]感染、壓力性潰瘍、更嚴重的咽下困難[需要 更加受限制的食物選項、管飼和/或PEG放置，以及生活質(zhì)量下降]、脫水、機能衰退和相關 的后果[跌倒、癡呆、虛弱、活動性喪失和自主性喪失])。如果不加以矯正，營養(yǎng)攝入不足會 加重咽下困難，這是因為由于生理儲備耗竭，使得有助于促進正常吞咽的肌肉變?nèi)?。營養(yǎng)不 良關系到具有超過3倍高的感染風險。感染在患有神經(jīng)退行性疾?。ㄒ蚨芸赡芑加形：?膳食充足的慢性吞咽損害）的個體中是常見的。美國每年出院的患者中，阿爾茨海默病、帕 金森病和多發(fā)性硬化病癥患者有近400, OOO人，并且這些患者中多達32%遭受尿道感染。 [0011] 此外，營養(yǎng)不良對于患者的康復具有嚴重的影響。營養(yǎng)不良的患者住院時間更長， 更有可能再次住院，并且住院護理的費用更高。作為主要診斷的營養(yǎng)不良關系到平均8天 的住院時間和近22, 000美元的住院護理費用。此外，營養(yǎng)不良導致非有意的體重損失以及 肌肉和力量的顯著損失，從而最終損害活動性和自理能力。隨著機能的損失，看護人員的負 擔逐漸加重，從而先是需要非正式看護人員，然后需要正式看護人員，再然后需要送交公共 機構照料。然而，營養(yǎng)不良是咽下困難的一種可避免的臨床并發(fā)癥。
[0012] 在患有神經(jīng)退行性病癥（例如，阿爾茲海默?。┑娜巳寒斨?，非有意的體重損失作 為營養(yǎng)不良的標志在認知下降之前出現(xiàn)。另外，身體活動可有助于穩(wěn)定認知健康。因此，重 要的是確?；加猩窠?jīng)退行性病癥的人群有充足的營養(yǎng)，以幫助他們擁有力量和耐力來參與 定期的治療性鍛煉并預防非有意的體重損失、肌肉萎縮、身體和認知機能損失、虛弱、癡呆 和看護人員負擔的不斷增加。
[0013] 咽下困難的經(jīng)濟成本與以下方面有關：住院、再次住院、由于按績效付費（pay for performance，"P4P"）而失去醫(yī)療補償、感染、康復、工作時間的損失、臨床出診、藥物的使 用、人力、看護人員的時間、照料兒童的費用、生活質(zhì)量、對專業(yè)護理的需求增加。咽下困難 和誤吸會影響生活質(zhì)量、發(fā)病率和死亡率。在受公共機構照料的具有咽下困難和誤吸的個 體中，十二個月死亡率高（45%)。咽下困難的診斷和早期管理的缺乏所致的臨床后果的經(jīng) 濟負擔是顯著的。
[0014] 總之，未經(jīng)治療或管理不善的口咽部咽下困難的后果可能是嚴重的，包括脫水、營 養(yǎng)不良（會導致免疫響應功能失常和機能下降）、固體食物阻塞氣道（室息）以及液體和半 固體食物被誤吸到氣道（導致誤吸性肺炎和/或局限性肺炎）。嚴重的口咽部咽下困難可 能需要通過管飼供應營養(yǎng)。
[0015] 輕度至中度的口咽部咽下困難可能需要改動食物的材質(zhì)以使室息或誤吸的可能 性減至最低。這可包括液體增稠和/或將固體食物打成泥。
[0016] -種已知的對飲料和液體食物的處理是通過添加淀粉或膠增稠劑以提高該食物/ 飲料的粘度。這種增稠據(jù)信可改進對團塊的控制和吞咽的時機。但是，由于需要作出額外 的吞咽努力，患者往往不喜歡這種增稠，并且這種增稠還可能留下高粘度的殘留物。對于固 體食物，當患者存在咀嚼和吞咽固體食物塊的問題時，往往提到打成泥的飲食。但是，這些 打成泥的飲食可能缺乏唾液給"真實"食物團塊提供的自然粘性。
[0017] 因此，并且考慮到咽下困難的普遍性、與其有關的可能并發(fā)癥及其帶來的費用，仍 需要提供用于治療吞咽障礙的改進的方法，該方法可使標準的團塊療法的風險減至最低， 促進食物團塊的更安全吞咽并且預防或治療遭受誤吸的患者中的咽下困難的臨床并發(fā)癥。 這種方法將改善眾多且不斷增加的遭受吞咽損害的人群的生活。特定的干預（例如為了促 進口腔健康、幫助恢復正常吞咽或增強吞咽安全的團塊）可以使人們能夠用口進食（而不 是進行管飼和/或需要PEG放置）并且體驗食物與總體幸福感相關的心理社會方面，同時 預防因缺乏足夠的吞咽能力所致的潛在負面后果。改善咽下困難患者的營養(yǎng)攝入也可以使 這類患者能夠安全且舒適地吞咽更多品種的食物和飲料產(chǎn)品，這可導致患者總體上更健康 的狀況并防止與健康有關的進一步衰退。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 因此，本發(fā)明提供用于在患有吞咽障礙（包括例如咽下困難）的患者中促進食物 團塊的更安全吞咽的改進的營養(yǎng)產(chǎn)品。這些產(chǎn)品通過改變食物和飲料的流變性能，有效地 防止團塊的滲透和誤吸。
[0019] 因此，在第一方面，本發(fā)明涉及一種營養(yǎng)產(chǎn)品，所述營養(yǎng)產(chǎn)品包含至少一種食品級 生物聚合物的水性溶液，所述水性溶液能夠給該營養(yǎng)產(chǎn)品提供以下剪切粘度