用青霉素g?；钢苽?’-硫代頭孢菌素的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種通過(guò)核與苯基甘氨酸衍生物的酶促縮合來(lái)制備3’-硫代頭孢菌素的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式(1)化合物的晶型，其中R2是OH且X是S且R1為其中的R3是CH3的結(jié)構(gòu)式(2a)的基團(tuán)。
【專利說(shuō)明】用青霉素G?；钢苽?’ -硫代頭孢菌素的方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種通過(guò)3’-硫代β -內(nèi)酰胺核與苯基甘氨酸衍生物的酶促縮合來(lái)制備3’ -硫代頭孢菌素的方法。
_2] 發(fā)明背景
[0003]通過(guò)母氨基β -內(nèi)酰胺片段與側(cè)鏈酸衍生物的?；瘉?lái)酶法生產(chǎn)半合成β -內(nèi)酰胺類抗生素已有廣泛的描述(例如 DE2163792，DE2621618, ΕΡ339751, ΕΡ473008, ΕΡ1394262,NL1010506,W01992 / 01061,W01993 / 12250,W01996 / 02663,W01996 / 05318,W01996 /23796，W01997 / 04086, W01998 / 56946，W01999 / 20786, W02005 / 00367, W02006 /069984, W02008 / 110527和US3，816，253)。本領(lǐng)域中所用的酶大多數(shù)情況下是從大腸桿菌(Escherichia coli)得到的青霉素?；?，并且被固定化在多種類型的水不溶性材料上(如 W01997 / 04086)。
[0004]上述合成酶法已被描述為用于半合成青霉素如輕氨節(jié)青霉素(amoxicillin)和氨節(jié)青霉素(ampicillin),以及用于半合成頭孢菌素如頭孢輕氨節(jié)(cefadroxil)、頭孢羅齊(cefprozil)、頭孢氨節(jié)(cephalexin)和頭孢拉唳(cephradine)。通常地,后一類頭孢菌素僅包括內(nèi)酰胺核的3'位沒(méi)有取代的分子的例子。
[0005]然而，上述化合物之后，各種頭孢菌素被開(kāi)發(fā)出來(lái)，目的是改變，優(yōu)選地改善抗菌性能。事實(shí)上，所有的這些化合物一直是且仍然是由發(fā)酵得到的頭孢菌素C通過(guò)在C-3'位引入替代基團(tuán)并且用其 他側(cè)鏈交換氨基己二酰側(cè)鏈來(lái)化學(xué)制備的。
[0006]在分子C-3'位引入替代物確實(shí)影響了藥代動(dòng)力學(xué)和代謝性質(zhì)，并且許多成功的抗生素通過(guò)引入基于巰基的離去基團(tuán)而被開(kāi)發(fā)出來(lái)，如頭孢孟多(cefamandole)、頭抱曲嗪(cefatrizine)、頭抱西酮(cefazedone)、頭抱唑啉(cefazolin)、頭抱拉宗(cefbuperazone)、頭抱甲廂(cefmenoxime)、頭抱地嗪(cefodizime)、頭抱尼西(cefonicid)、頭抱氧哌唑(cefoperazone)、頭抱雷特(ceforanide)、頭抱替安(cefotiam)、頭抱匹胺(cefpiramide)、頭抱替唑(ceftezole)、頭抱噻呋(ceftiofur) >頭抱曲松(ceftriaxone)和頭抱唑喃(cefuzonam)。(Antibiotic and chemotherapy:ant1-1nfective agents and their use in therapy, Ed.R.G.Finch, Elsevier HealthSciences, 2003, Chapterl5“ β -lactam antibiotics:cephalosporins，，，由 D.Greenwood)。
[0007]但是，在3,-位引入基于巰基的離去基團(tuán)的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)也成為了制備方法的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。值得注意的是，這對(duì)于環(huán)境友好的酶法似乎是真的。雖然來(lái)自Acetobacter turbidans、Pseudomonas melanogenum 和 Xanthomonas citri 的酶據(jù)稱用于三唑硫甲基頭孢菌素的制備(US3, 899, 394)，但是Won等(App1.Biochem.Biotech.69,
1-9(1998))觀察到來(lái)自Escherichiacoli CFC-04017的青霉素?；副活^孢唑啉微量的
2-巰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(MMTD)基污染。在氨基已二側(cè)鏈的酶水解中也類似地觀察到了頭孢氧哌唑和頭孢匹胺的5-巰基-1-甲基四唑(MMTZ)基和頭孢曲松的2，5-二氫-3-巰基-2-甲基-5，6-雙氧代-1，2，4-三嗪(TTZ)基(US6，642，020)。上述觀察結(jié)果歸因于少量游離巰基的釋放，這是在通常利于酶促反應(yīng)的水環(huán)境下容易發(fā)生的過(guò)程。事實(shí)上，與之前提到的頭孢菌素相比，尚未見(jiàn)報(bào)道用合成的青霉素?；复呋山?jīng)濟(jì)上吸引人的3'-硫代頭孢菌素，如其中包含D-4-羥基苯基甘氨酸片段的化合物。因此，仍然需要通過(guò)通式(3)的3'-硫代β_內(nèi)酰胺核與合適側(cè)鏈的高效的和環(huán)境友好的酶促縮合來(lái)制備如通式(I)化合物的3'-硫代頭孢菌素。
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種用于制備通式O)的化合物的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述青霉素G?；副还潭ɑ?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任意一項(xiàng)的方法，其中所述青霉素G?；甘乔嗝顾谿?；窤A或青霉素G?；竿蛔凅wI。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的方法，所述方法在0°C和5°C之間并且在8.4至9.1的pH范圍進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)添加氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉或其混合物的水溶液的方式來(lái)保持pH。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)結(jié)晶和過(guò)濾或離心的方式分離所述通式⑴的產(chǎn)物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述分離通過(guò)過(guò)濾并且添加有機(jī)溶劑的方式來(lái)除去50-90%的液體進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的方法，其中R1為其中的R3是CH3的結(jié)構(gòu)式(2a)的基團(tuán)或?yàn)榻Y(jié)構(gòu)式(2b)的基團(tuán)，并且其中所述混合是與D-4-羥基苯基甘氨酸乙酯或D-4-羥基苯基甘氨酸甲酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中R1為其中的R3是CH3的結(jié)構(gòu)式(2a)的基團(tuán)，還進(jìn)一步包括將所述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物與4-乙基-2，3-雙氧代-1-哌嗪羧酸的衍生物或4-羥基-6-甲基煙酸的衍生物反應(yīng)，分別得到頭孢氧哌唑或頭孢匹胺。
10.通式(I)的化合物的晶型
11.根據(jù)權(quán)利要求10的晶型，還進(jìn)一步包括在15.6±0.3,19.9±0.3,22.4±0.3、23.2±0.3,24.8±0.3,29.0±0.3,38.6±0.3 和 48.8±0.3 的 2 Θ 值的峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求10至11中任意一項(xiàng)的晶型，其中任意的所述峰的強(qiáng)度超過(guò)最強(qiáng)所述峰的強(qiáng)度的10%。
【文檔編號(hào)】C12P35/04GK103635585SQ201280031009
【公開(kāi)日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月23日
【發(fā)明者】哈羅德·莫洛·穆迪, 克勞迪婭·卡森, 埃德溫·杰勒德·埃佩耶 申請(qǐng)人:中化帝斯曼制藥有限公司荷蘭公司