一種頭孢羥氨芐顆粒制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗感染藥物制劑及其制備方法，具體涉及一 種頭孢羥氨芐顆粒制劑及其制備方法。 【背景技術(shù)】[0002] 頭孢羥氨芐，化學(xué)名為(6R，7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基）乙酰氨 基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)「4.2.01辛-2-烯-2-甲酸一水合物，具有下式所示的結(jié)構(gòu)：
[0003] O
[0004] 頭孢羥氨芐為半合成的第一代口服頭孢菌素，具有較強(qiáng)的抗革蘭氏陽性菌作用及 一定的抗革蘭氏陰性菌作用，對(duì)青霉素酶較穩(wěn)定，且過敏反應(yīng)較少。具有口服吸收好、抗菌 力強(qiáng)、耐酶、療效高，血藥濃度維持時(shí)間長和毒性低，半衰期長且不受食物影響和副作用少 等特點(diǎn)。臨床上廣泛用于治療呼吸道、泌尿道、口腔和皮膚軟組織等部位的敏感菌感染。
[0005] 由于頭孢羥氨芐具有上述優(yōu)點(diǎn)，在國內(nèi)外應(yīng)用非常廣泛，1984年進(jìn)入我國市場(chǎng)后， 市場(chǎng)銷量逐年上升，現(xiàn)已成為臨床應(yīng)用最廣泛的口服抗感染藥之一。目前國內(nèi)上市的頭孢 羥氨芐制劑有顆粒劑、分散片、片劑、膠囊等劑型，但由于現(xiàn)有的頭孢羥氨芐原料在高溫高 濕等條件下不穩(wěn)定，易吸濕降解，從而造成制劑產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性較差，不利于長期存放， 給臨床使用中的安全性帶來隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)、生物利用度明顯提高的頭孢羥 氨芐顆粒制劑。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：
[0008] -種頭孢羥氨芐顆粒制劑，所述頭孢羥氨芐顆粒制劑包括以下重量份的組分:頭 孢羥氨芐100、蔗糖780~820、β-環(huán)狀糊精1~3、蔗糖硬脂酸酯0.5~1.5、10%聚維酮1(30的 30%乙醇溶液70~80 ;其中，所述頭孢羥氨芐，其X-射線粉末衍射圖在2Θ為4.27 ±0.2°、 8·52±0·2°、17·13±0·2°、19·92±0·2°、20·52±0·2°、21·44±0·2°、23·87±0·2°、25.09 ±0.2°、25.85±0.2°、29.02±0.2°處有特征峰;其差示掃描熱量分析圖在189至190°C的范 圍內(nèi)有最大吸收峰。
[0009] 進(jìn)一步的，上述頭孢輕氨節(jié)顆粒制劑，所述頭孢輕氨節(jié)由以下方法制備：
[0010] (1)將頭孢羥氨芐粗品溶于四氫呋喃與水的混合溶劑A中，滴加氨水調(diào)PH值7.6-8.2；
[0011] (2)過濾，向?yàn)V液中滴加醋酸調(diào)PH值為6.5-7.0,然后緩慢滴加2-丁酮與氯仿的混 合溶劑B，邊加邊攪拌；
[0012] (3)降溫至-10 °C~5 °C，結(jié)晶，養(yǎng)晶；
[0013 ] ⑷過濾，得固體，在30 °C~40 °C減壓干燥2~4小時(shí)，即得頭孢羥氨芐。
[0014]優(yōu)選的，上述頭孢羥氨芐顆粒制劑，所述步驟(1)中，頭孢羥氨芐粗品與混合溶劑A 的重量:體積比為Ig: 6-10mL;所述混合溶劑A中四氫呋喃與水的體積比為1:2。
[0015]優(yōu)選的，上述頭孢羥氨芐顆粒制劑，所述步驟(2)中，所述混合溶劑B的體積為混合 溶劑A體積的0.4倍，其中2-丁酮與氯仿的體積比為1:0.3;攪拌轉(zhuǎn)速為15-25轉(zhuǎn)/分。
[0016] 優(yōu)選的，上述頭孢羥氨芐顆粒制劑，所述步驟(3)中，養(yǎng)晶時(shí)間為2~6小時(shí)。
[0017] -種上述頭孢羥氨芐顆粒制劑的制備方法，包括以下步驟：
[0018] (1)原輔料準(zhǔn)備:蔗糖120目粉碎，按處方量稱取主輔料；
[0019] (2)粘合劑的制備：先配制30%乙醇溶液，然后倒入盛有聚維酮K30的容器中，攪 勻，制得10%聚維酮K30的30%乙醇溶液;將β-環(huán)狀糊精用乙醇溶解，加入到粘合劑中，攪拌 均勻，備用；
[0020] (3)制粒:依次投入頭孢羥氨芐、蔗糖、蔗糖硬脂酸酯，預(yù)混;加入制備好的粘合劑， 濕混制軟材，18目羅底制粒；
[0021] (4)干燥整粒:通熱風(fēng)，干燥出料;用18目羅底整粒；
[0022] (5)篩分:用震蕩篩篩取顆粒，上層篩用16目篩網(wǎng)，下層篩用40目篩網(wǎng);對(duì)篩分出的 細(xì)粉需要重新制粒、干燥、整粒并篩分;然后將篩分出的顆粒放入混合機(jī)中混合；
[0023] (6)顆粒分裝:將上述顆粒裝入復(fù)合膜袋中，得頭孢羥氨芐顆粒制劑。
[0024] 優(yōu)選的，上述頭孢羥氨芐顆粒制劑的制備方法，步驟(3)的預(yù)混時(shí)間為1~2分鐘， 濕混時(shí)間為8~12分鐘。
[0025] 優(yōu)選的，上述頭孢羥氨芐顆粒制劑的制備方法，步驟(4)的進(jìn)風(fēng)溫度70°C~80°C。 [0026]優(yōu)選的，上述頭孢羥氨芐顆粒制劑的制備方法，步驟（5)的混合時(shí)間為20~25分 鐘。
[0027] 本發(fā)明通過選擇結(jié)晶溶劑、控制結(jié)晶條件，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的頭孢 羥氨芐，該頭孢羥氨芐的X-射線粉末衍射圖（見附圖1)、差示掃描熱量分析圖（見圖2)與現(xiàn) 有技術(shù)不同。由于該頭孢羥氨芐具有優(yōu)良的藥學(xué)特性，其制備的顆粒制劑不僅在高溫(60 °C )、高濕(75% ±5%RH)和強(qiáng)光(4500 ±500LX)條件下雜質(zhì)含量無顯著改變，從而使藥物制 劑的穩(wěn)定性大大提高;而且藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，與市售頭孢羥氨芐顆粒制劑相比，本發(fā) 明頭孢羥氨芐顆粒制劑的生物利用度還得到了顯著提高。
【附圖說明】
[0028] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的頭孢羥氨芐的X-射線粉末衍射圖譜。
[0029] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制備的頭孢羥氨芐的差示掃描熱量分析圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0031] 實(shí)施例1本發(fā)明頭孢羥氨芐的制備
[0032] (1)將頭孢羥氨芐粗品100g溶于800ml體積比1: 2的四氫呋喃與水的混合溶劑A中， 滴加氨水調(diào)PH值8.0;
[0033] (2)過濾，向?yàn)V液中滴加醋酸調(diào)PH值為6.8,然后緩慢滴加320ml體積比為1:0.3的 2_丁酮與氯仿的混合溶劑B，邊加邊攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速為20轉(zhuǎn)/分；
[0034] (3)降溫至5 °C，結(jié)晶，養(yǎng)晶4小時(shí)；
[0035] (4)過濾，得固體，在35°C減壓干燥燥3小時(shí)，即得頭孢羥氨芐97.92g。
[0036] 本實(shí)施例制備得到的頭孢羥氨芐使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖在 29為4.27±0.2。、8.52±0.2。、17.13±0.2。、19.92±0.2。、20.52±0.2。、21.44±0.2。、 23·87±0·2°、25·09±0·2°、25·85±0·2°、29.02±0.2°處有特征峰，如圖1所示；其父-射線 粉末衍射圖其差示掃描熱量分析圖在189至190 °C的范圍內(nèi)有最大吸收峰，如圖2所示。高效 液相色譜測(cè)定其純度為99.99 %。
[0037] 實(shí)施例2本發(fā)明頭孢羥氨芐的制備
[0038] (1)將頭孢羥氨芐粗品100g溶于600mL體積比1: 2的四氫呋喃與水的混合溶劑A中， 滴加氨水調(diào)PH值至8.2;
[0039] (2)過濾，向?yàn)V液中滴加醋酸調(diào)PH值為7.0，然后緩慢滴加240ml體積比為1:0.3的 2-丁酮與氯仿的混合溶劑B，邊加邊攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速為15轉(zhuǎn)/分；
[0040] (3)降溫至-HTC，結(jié)晶，養(yǎng)晶2小時(shí)；
[0041] (4)過濾，得固體，在30°C減壓干燥2小時(shí)，即得頭孢羥氨芐97.31mg。
[0042] 本實(shí)施例制備得到的頭孢羥氨芐的X-射線粉末衍射圖、差示掃描熱量分析圖同實(shí) 施例1，高效液相色譜測(cè)定其純度為99.97%。
[0043] 實(shí)施例3本發(fā)明頭孢羥氨芐的制備
[0044] (1)將頭孢羥氨芐粗品100g溶于1000 mL體積比1: 2的四氫呋喃與水的混合溶劑A 中，滴加氨水調(diào)PH值至7.6;
[0045] (2)過濾，向?yàn)V液中滴加醋酸調(diào)PH值為6.5，然后緩慢滴加400ml體積比為1:0.3的 2_丁酮與氯仿的混合溶劑B，邊加邊攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速為25轉(zhuǎn)/分；
[0046] (3)降溫至(TC，結(jié)晶，養(yǎng)晶6小時(shí)；
[0047] (4)過濾，得固體，在40 °C減壓干燥4小時(shí)，即得頭孢羥氨芐96.27mg。
[0048] 本實(shí)施例制備得到的頭孢羥氨芐的X-射線粉末衍射圖、差示掃描熱量分析圖同實(shí) 施例1，高效液相色譜測(cè)定其純度為99.95%。
[0049] 實(shí)施例4本發(fā)明頭孢羥氨芐顆粒制劑的制備
[0050] 處方:實(shí)施例1方法制備的頭孢羥氨芐125g、蔗糖1000 gj-環(huán)狀糊精2.5g、蔗糖硬 脂酸酯1.0 g、I〇%聚維酮K30的30%乙醇溶液87.5g;
[0051] 制備：
[0052] (1)原輔料準(zhǔn)備:蔗糖120目粉碎，按處方量稱取主輔料；
[0053] (2)粘合劑的制備：先配制30 %乙醇溶液，然后倒入盛有聚維酮K30的容器中，攪 勻，制得10%聚維酮K30的30%乙醇溶液;將β-環(huán)狀糊精用乙醇溶解，加入到粘合劑中，攪拌 均勻，備用；
[0054] (3)制粒:依次投入頭孢羥氨芐、蔗糖、蔗糖硬脂酸酯，預(yù)混1~2分鐘；加入制備好 的粘合劑，濕混8~12分鐘制軟材，18目羅底制粒；
[0055] (4)干燥整粒:通70°C~80°C熱風(fēng)，干燥出料;用18目羅底整粒；
[0056] (5)篩分:用震蕩篩篩取顆粒，上層篩用16目篩網(wǎng)，下層篩用40目篩網(wǎng);對(duì)篩分出的 細(xì)