粉需要重新制粒、干燥、整粒并篩分;然后將篩分出的顆粒放入混合機中混合20~25分 鐘；
[0057] (6)顆粒分裝:將上述顆粒裝入復(fù)合膜袋中，制得1000袋頭孢羥氨芐顆粒制劑。
[0058]實施例5本發(fā)明頭孢羥氨芐顆粒制劑的制備
[0059]處方:實施例2方法制備的頭孢羥氨芐250g、蔗糖1950g、i3_環(huán)狀糊精7.5g、蔗糖硬 脂酸酯1.25g、10%聚維酮K30的30%乙醇溶液187.5g。
[0060] 制備同實施例4。
[0061 ]實施例6本發(fā)明頭孢羥氨芐顆粒制劑的制備
[0062]處方:實施例3方法制備的頭孢羥氨芐500g、蔗糖4100g、i3_環(huán)狀糊精5g、蔗糖硬脂 酸酯7.5g、10%聚維酮K30的30%乙醇溶液400g。
[0063] 制備同實施例4。
[0064] 試驗例1高溫高濕光照試驗
[0065]樣品編號：
[0066]樣品1為本發(fā)明實施例5制得的頭孢羥氨芐顆粒。
[0067]樣品2為以按照CN103360412A公開的方法制備的頭孢羥氨芐為原料，采用本發(fā)明 實施例5的處方和方法制得的頭孢羥氨芐顆粒。
[0068]樣品3為以按照CN104447795A公開的方法制備的頭孢羥氨芐為原料，采用本發(fā)明 實施例5的處方和方法制得的頭孢羥氨芐顆粒。
[0069]樣品4為以按照CN102268019A公開的方法制備的頭孢羥氨芐為原料，采用本發(fā)明 實施例5的處方和方法制得的頭孢羥氨芐顆粒。
[0070]樣品5為市售產(chǎn)品0.25g頭孢羥氨芐顆粒。
[0071] (1)強光照射試驗
[0072]將上述頭孢羥氨芐顆粒劑樣品置于光照儀中。經(jīng)照度計測定，樣品放置處的照度 為4500 ± 500LX，溫度為25 °C。照射樣品10天。分別于第5、10天取樣檢查，結(jié)果見表1。
[0073] 表1光照試驗結(jié)果
[0075] (2)高溫試驗
[0076] 將上述頭孢羥氨芐顆粒劑樣品置于玻璃平面皿中，在60°C的溫度下放置10天，分 別于第5、10天取樣檢查，試驗結(jié)果見表2。
[0077] 表2高溫試驗結(jié)果
[0079] (3)高濕度試驗
[0080] 將上述頭孢羥氨芐顆粒劑樣品放入平皿中攤平，置于相對濕度75% ±5%RH的環(huán) 境中，于室溫下放置10天，于5和10天取樣，進行各項檢查。試驗結(jié)果見表3。
[0081 ] 表3高濕度試驗結(jié)果

[0084] 試驗結(jié)果表明：本發(fā)明實施例5制備的頭孢羥氨芐顆粒劑分別經(jīng)光照、高濕、高溫 試驗后各項指標(biāo)基本無變化，與其他樣品相比，對強光、高濕度、高溫度的穩(wěn)定性明顯改善。
[0085] 對本發(fā)明其他實施例制備的頭孢羥氨芐顆粒劑進行相同試驗，獲得的結(jié)果相似。 [0086]試驗例2穩(wěn)定性試驗
[0087]樣品編號：
[0088]樣品1為本發(fā)明實施例5制得的頭孢羥氨芐顆粒。
[0089]樣品2為以按照CN103360412A公開的方法制備的頭孢羥氨芐為原料，采用本發(fā)明 實施例5的處方和方法制得的頭孢羥氨芐顆粒。
[0090] 樣品3為以按照CN104447795A公開的方法制備的頭孢羥氨芐為原料，采用本發(fā)明 實施例5的處方和方法制得的頭孢羥氨芐顆粒。
[0091] 樣品4為以按照CN102268019A公開的方法制備的頭孢羥氨芐為原料，采用本發(fā)明 實施例5的處方和方法制得的頭孢羥氨芐顆粒。
[0092]樣品5為市售產(chǎn)品0.25g頭孢羥氨芐顆粒。
[0093] 將上述頭孢羥氨芐顆粒劑樣品于溫度40°C±2°C、相對濕度75% ±5%放置，分別 于第0、3、6個月取樣，考察溶出度、有關(guān)物質(zhì)及頭孢羥氨芐含量的變化情況。試驗結(jié)果見表 4〇
[0094]表4頭孢羥氨芐顆粒制劑加速試驗數(shù)據(jù)
[0096]從試驗結(jié)果可以看出，本發(fā)明實施例5制備的頭孢羥氨芐顆粒劑在加速試驗前后 有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量基本不變，穩(wěn)定性顯著優(yōu)于市售品和對照品。
[0097]對本發(fā)明其他實施例制備得到的頭孢羥氨芐顆粒劑進行相同試驗，獲得相似實驗 結(jié)果。
[0098]試驗例3生物利用度試驗
[0099] 試驗藥物：以本發(fā)明實施例5制備的頭孢羥氨芐顆粒劑為受試制劑，以市售0.25g 頭孢羥氨芐顆粒劑產(chǎn)品為參比制劑。
[0100] 試驗方法：2〇名男性健康志愿受試者隨機分為兩組，交叉服用受試制劑或參比制 劑，試驗前兩周內(nèi)未服用任何其它藥物，試驗前1周和試驗期內(nèi)均勿飲用酒類和咖啡類飲 料;禁食過夜10小時，于次日清晨空腹服藥，劑量為500mg，溶解于200ml溫開水中口服，服藥 2小時后方可再飲水，4小時后進統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)餐。分別于服藥后0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、 4、6、8、10小時分別由肘正中靜脈取血5ml，分離血清，于-30 °C保存，用HPLC方法進行血液中 藥物濃度的測定。
[0101]試驗結(jié)果:用DAS軟件以梯形法求算血藥濃度一時間曲線下面積(AUC〇-t)，峰濃度 (Cmax)和達峰時間(Tmax)用實測值表示，結(jié)果見表5。
[0102] 表5主要藥動學(xué)參數(shù)
[0104]結(jié)果表明：本發(fā)明制備的頭孢羥氨芐顆粒劑在體內(nèi)的吸收程度和吸收速度優(yōu)于市 售產(chǎn)品，生物利用度顯著提高。
[0105]以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，并不用以限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來 說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出的若干改進、潤飾、等同替換，均應(yīng)包含在本 發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種頭孢羥氨芐顆粒制劑，其特征在于，所述頭孢羥氨芐顆粒制劑包括以下重量份 的組分:頭孢羥氨芐100、蔗糖780~820、β-環(huán)狀糊精1~3、蔗糖硬脂酸酯0.5~1.5、10%聚 維酮Κ30的30%乙醇溶液70~80;其中，所述頭孢羥氨芐，其X-射線粉末衍射圖在2Θ為4.27 ±0.2°、8·52±0·2°、17·13±0·2°、19·92±0·2°、20·52±0·2°、21·44±0·2°、23.87土 0 · 2°、25 · 09 ± 0 · 2°、25 · 85 ±0 · 2°、29 · 02 ± 0 · 2°處有特征峰；其差示掃描熱量分析圖在189 至190 °C的范圍內(nèi)有最大吸收峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢羥氨芐顆粒制劑，其特征在于，所述頭孢羥氨芐由以下方 法制備： (1) 將頭孢羥氨芐粗品溶于四氫呋喃與水的混合溶劑A中，滴加氨水調(diào)PH值7.6-8.2; (2) 過濾，向濾液中滴加醋酸調(diào)PH值為6.5-7.0，然后緩慢滴加2-丁酮與氯仿的混合溶 劑B，邊加邊攪拌； (3) 降溫至-10°C~5°C，結(jié)晶，養(yǎng)晶； (4) 過濾，得固體，在30°C~40°C減壓干燥2~4小時，即得頭孢羥氨芐。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢羥氨芐顆粒制劑，其特征在于，所述步驟（1)中，頭孢羥氨 芐粗品與混合溶劑A的重量:體積比為lg:6-10mL;所述混合溶劑A中四氫呋喃與水的體積比 為1:2;所述步驟(2)中，所述混合溶劑B的體積為混合溶劑A體積的0.4倍，其中2-丁酮與氯 仿的體積比為1: 〇. 3;攪拌轉(zhuǎn)速為15-25轉(zhuǎn)/分;所述步驟(3)中，養(yǎng)晶時間為2~6小時。4. 一種如權(quán)利要求1所述的頭孢羥氨芐顆粒制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步 驟： (1) 原輔料準(zhǔn)備:蔗糖120目粉碎，按處方量稱取主輔料； (2) 粘合劑的制備:先配制30%乙醇溶液，然后倒入盛有聚維酮K30的容器中，攪勻，制 得10%聚維酮K30的30%乙醇溶液;將β-環(huán)狀糊精用乙醇溶解，加入到粘合劑中，攪拌均勻， 備用； (3) 制粒:依次投入頭孢羥氨芐、蔗糖、蔗糖硬脂酸酯，預(yù)混;加入制備好的粘合劑，濕混 制軟材，18目羅底制粒； (4) 干燥整粒:通熱風(fēng)，干燥出料;用18目羅底整粒； (5) 篩分：用震蕩篩篩取顆粒，上層篩用16目篩網(wǎng)，下層篩用40目篩網(wǎng)；對篩分出的細粉 需要重新制粒、干燥、整粒并篩分;然后將篩分出的顆粒放入混合機中混合； (6) 顆粒分裝:將上述顆粒裝入復(fù)合膜袋中，得頭孢羥氨芐顆粒制劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢羥氨芐顆粒制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(3) 的預(yù)混時間為1~2分鐘，濕混時間為8~12分鐘；所述步驟(4)的進風(fēng)溫度70°C~80°C所述 步驟(5)的混合時間為20~25分鐘。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種頭孢羥氨芐顆粒制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該顆粒制劑由頭孢羥氨芐100、蔗糖780～820、β-環(huán)狀糊精1～3、蔗糖硬脂酸酯0.5～1.5重量份等組分制備而成；其中，所述頭孢羥氨芐，其X-射線粉末衍射圖在2θ為4.27±0.2°、8.52±0.2°等處有特征峰；其差示掃描熱量分析圖在189至190℃的范圍內(nèi)有最大吸收峰。由于該頭孢羥氨芐具有優(yōu)良的藥學(xué)特性，其制備的顆粒制劑不僅在高溫、高濕和強光條件下雜質(zhì)含量無顯著改變，從而使藥物制劑的穩(wěn)定性大大提高；而且藥動學(xué)實驗結(jié)果也表明，與市售頭孢羥氨芐顆粒制劑相比，本發(fā)明頭孢羥氨芐顆粒制劑的生物利用度還得到了顯著提高。
【IPC分類】A61K9/16, A61K31/545, A61K47/40, A61P31/04, C07D501/12, C07D501/22
【公開號】CN105640895
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】周杰, 韓彩霞, 張上上, 劉磊, 甘麗倩
【申請人】石藥集團歐意藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月15日...