專利名稱：用于體重管理的遺傳標(biāo)記物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及確定主體新陳代謝基因型的方法和根據(jù)主體新陳代謝曲線，和對反向 體重管理問題的敏感性選擇適當(dāng)?shù)闹委焺?飲食方案或者推薦的生活方式的方法。
背景技術(shù)：
根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)刊登于1998年的報道，肥胖癥在世界范圍內(nèi)達(dá)到猖獗 的比例全世界大約17億人體重過重，并且，其中有3億人是肥胖的。在美國，大約一億兩 千七百萬成年人體重過重并且其中六千九百萬是肥胖的。肥胖的主體具有增加的患有一種 或者一種以上嚴(yán)重醫(yī)學(xué)疾病的風(fēng)險，所述嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)疾病包括糖尿病、心臟病、高血壓和高 血膽固醇水平。在過去的25年中，肥胖癥的發(fā)病率提高了 2倍以上，現(xiàn)在，在美國20歲及 以上的成年人中有31%患有肥胖癥。在非洲裔美國人和西班牙裔美國人，尤其是婦女中，肥 胖癥有更高的發(fā)病率(30%到50% )。在過去的十年中，全世界肥胖癥的發(fā)病率都有所增加，這種增加是由于環(huán)境變化 造成的，所述環(huán)境變化是指體育活動水平的逐漸減少和豐富的高可口食物的攝入。世界衛(wèi) 生組織的報告認(rèn)為這些變化是現(xiàn)代生活方式的兩個基本特點(diǎn)，促進(jìn)了肥胖癥的發(fā)展。但是， 盡管都暴露于相同的環(huán)境下，并不是人人都變得肥胖，這說明主體遺傳基因曲線在體重管 理問題發(fā)展過程中的作用。即，當(dāng)暴露于不利的環(huán)境中時，遺傳基因決定了主體對肥胖的敏 感度以及主體對日常飲食和運(yùn)動的反應(yīng)方式。因此，對建立個人體重降低計(jì)劃的方法存在需要，這里所述的個人體重降低計(jì)劃 考慮個人對肥胖癥的遺傳敏感度，相對于不考慮遺傳信息的類似計(jì)劃來講，能夠提供改善 的體重降低和體重維持結(jié)果。同時，對主體新陳代謝基因型和對飲食和/或運(yùn)動的反應(yīng)之 間的關(guān)聯(lián)方法存在一種需要。這里描述的已知方法的缺點(diǎn)和問題并不意味著將本申請文件描述的實(shí)施方案限 制在這些缺點(diǎn)和問題之外。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于確定主體新陳代謝基因型和選擇適當(dāng)?shù)闹委焺?飲食方式或 者推薦的生活方式的方法和試劑盒。根據(jù)一些實(shí)施方案，這里提供了確定主體新陳代謝基 因型的方法、將主體分為一種或一種以上主體可能敏感的營養(yǎng)和鍛煉種類的方法、和傳達(dá) 給主體適當(dāng)?shù)闹委?飲食方案或推薦的生活方式的方法。以這樣的方式，個人體重降低計(jì) 劃可以根據(jù)主體的新陳代謝基因型進(jìn)行選擇。這種私人化的體重降低計(jì)劃與不考慮遺傳信 息的傳統(tǒng)的體重降低計(jì)劃相比，具有明顯的優(yōu)勢(例如，在體重?fù)p失和體重維持方面產(chǎn)生
7更好的結(jié)果)。根據(jù)一些實(shí)施方案，這里提供了一種選擇適當(dāng)?shù)闹委?飲食方案或者對主體推薦 的生活方式的方法，所述方法包括根據(jù)選自脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/A) 位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受體-Y (PPARG) (rsl801282 ； C/G)位點(diǎn)、β-3腎上腺素 能受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、β -2 腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn) 或者B-2腎上腺素能受體(ADRB》(rsl042714 ；C/G)位點(diǎn)中任意兩個、任意三個或者任意四 個多態(tài)性位點(diǎn)確定主體的基因型；其中，根據(jù)所述位點(diǎn)確定的主體的基因型提供了主體對 反向體重管理問題的增加的敏感度信息，并允許根據(jù)主體對反向體重管理問題的敏感度選 擇適于主體的治療/飲食方案或者推薦的生活方式。根據(jù)一些實(shí)施方案，這里提供了為主體選擇適當(dāng)?shù)闹委?飲食方案或者推薦的 生活方式的方法，該方法包括a)根據(jù)脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、 過氧化物酶增殖因子活化的受體-Y (PPARG) (rsl801282 ；C/G)位點(diǎn)、β-3腎上腺素能受 體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、β-2 腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn)或者 β -2腎上腺素能受體(ADRB》(rs 1042714 ；C/G)位點(diǎn)確定主體的基因型，其中，根據(jù)所述 位點(diǎn)確定的主體的基因型提供了主體對反向體重管理問題的增加的敏感度信息，并允許根 據(jù)主體對反向體重管理問題的敏感度選擇適于主體的治療/飲食方案或者推薦的生活方 式。根據(jù)一些實(shí)施方案，這里提供了一種選擇適當(dāng)?shù)闹委?飲食方案或者對主體推薦 的生活方式的方法，所述方法包括a)根據(jù)選自脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/ Α)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受體-Y (PPARG) (rsl801282 ；C/G)位點(diǎn)、β-3腎上腺 素能受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、β-2 腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位 點(diǎn)或者β -2腎上腺素能受體(ADRB》(rs 1042714 ；C/G)位點(diǎn)中任意兩個、任意三個或者任 意四個多態(tài)性位點(diǎn)確定主體的基因型；和b)將主體基因型分為營養(yǎng)反應(yīng)型種類和/或運(yùn)動 反應(yīng)型種類。一旦主體基因型被分類或者歸類為營養(yǎng)反應(yīng)型種類和/或運(yùn)動反應(yīng)型種類， 可以對主體提供一種治療/飲食方案或者推薦的生活方式，包括但不局限于，根據(jù)主體更 有可能做出反應(yīng)的類型選擇適當(dāng)?shù)娘嬍澈突顒铀?。根?jù)一些實(shí)施方案，這里提供了一種選擇適當(dāng)?shù)闹委?飲食方案或者對主體推薦 的生活方式的方法，所述方法包括a)根據(jù)選自脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/ Α)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受體-Y (PPARG) (rsl801282 ；C/G)位點(diǎn)、β-3腎上腺 素能受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、β-2 腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位 點(diǎn)或者β -2腎上腺素能受體(ADRB》(rs 1042714 ；C/G)位點(diǎn)中任意兩個、任意三個或者任 意四個多態(tài)性位點(diǎn)確定主體的基因型；和b)將主體基因型分為營養(yǎng)反應(yīng)型種類和/或運(yùn)動 反應(yīng)型種類。根據(jù)一些實(shí)施方案，這里提供了一種選擇適當(dāng)?shù)闹委?飲食方案或者對主體推 薦的生活方式的方法，所述方法包括a)檢測選自下列中至少兩個、至少三個、至少四個、 至少五個、至少六個、至少七個或者至少八個等位基因的等位基因方式脂肪酸結(jié)合蛋白 2 (FABP2)單一核苷酸多態(tài)性(SNP)rsl799883，等位基因1 (基因型G ；氨基酸丙氨酸)； 脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》單一核苷酸多態(tài)性(SNP)rsl799883，等位基因2(基因型A; 氨基酸蘇氨酸)；過氧化物酶增殖因子活化的受體-Y (PPARG)單一核苷酸多態(tài)性(SNP)rsl 801觀2，等位基因1(基因型C;氨基酸脯氨酸)；過氧化物酶增殖因子活化的受 體-Y (PPARG)單一核苷酸多態(tài)性(SNP)rsl801282，等位基因2(基因型G;氨基酸丙氨 酸)；β_3腎上腺素能受體(ADRBIB)單一核苷酸多態(tài)性(SNP)rs4994，等位基因1(基因型 T ；氨基酸色氨酸)；β-3腎上腺素能受體(ADRBIB)單一核苷酸多態(tài)性(SNP)rs4994，等 位基因2 (基因型C ；氨基酸精氨酸)；β -2腎上腺素能受體(ADRB》單一核苷酸多態(tài)性 (SNP) rsl 042713，等位基因1(基因型G;氨基酸甘氨酸)；β _2腎上腺素能受體(ADRB2) 單一核苷酸多態(tài)性(SNP)rsl 042713，等位基因2 (基因型Α;氨基酸精氨酸)；β _2腎上 腺素能受體(ADRB》單一核苷酸多態(tài)性(SNP)rsl 042714，等位基因1(基因型C ；氨基酸 谷氨酰胺)；和β-2腎上腺素能受體(ADRB2)單一核苷酸多態(tài)性(SNP)rsl 042714，等位基 因2 (基因型G ；氨基酸谷氨酸)位點(diǎn)，其中，等位基因方式的存在預(yù)示著主體對日常飲食 和/或運(yùn)動的反應(yīng)，和(b)選擇與主體對日常飲食和/或運(yùn)動的預(yù)計(jì)反應(yīng)相適應(yīng)的治療/ 飲食方案或者推薦的生活方式。根據(jù)一些實(shí)施方案，這里提供了識別主體新陳代謝基因型的方法，所述方法包括 根據(jù)選自脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受 體 1 (PPARG) (rsl801282 ；C/G)位點(diǎn)、β-3 腎上腺素能受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、 β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn)和/或β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rs 1042714 ；C/G)位點(diǎn)中任意兩個、任意三個或者任意四個多態(tài)性位點(diǎn)識別主體的基因 型。根據(jù)一些實(shí)施方案，這里提供了識別主體新陳代謝基因型的方法，所述方法包 括根據(jù)脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受 體 1 (PPARG) (rsl801282 ；C/G)位點(diǎn)、β-3 腎上腺素能受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、 β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn)和/或β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rs 1042714 ；C/G)位點(diǎn)識別主體的基因型。根據(jù)一些實(shí)施方案，這里提供了一種試劑盒，這種試劑盒包括確定主體基因型 的工具，在該工具中，根據(jù)脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶 增殖因子活化的受體-Y (PPARG) (rsl801282 ；C/G)位點(diǎn)、β-3腎上腺素能受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn)和/或β -2腎 上腺素能受體(ADRB》(rsl042714 ；C/G)位點(diǎn)確定主體基因型。所述試劑盒還包括樣品收 集工具。所述試劑盒還可以同時包括陽性對照樣品或者陰性對照樣品或者一種標(biāo)準(zhǔn)化裝置 和/或一種計(jì)算裝置，用于評價結(jié)果和其他試劑與成分。本發(fā)明的試劑盒可以以DNA檢測的形式存在，用于根據(jù)通過脂肪酸結(jié)合蛋 白2 (FABP2) (rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受體_ Y (PPARG) (rsl801282 ；C/G)位點(diǎn)、β -3腎上腺素能受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、β -2腎上腺素 能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn)和 / 或 β -2 腎上腺素能受體(ADRB2) (rs 1042714 ； C/G)位點(diǎn)識別的主體的基因型對主體提供推薦的日常飲食和運(yùn)動。通過主體基因型提供的 信息可以幫助健康專家研究個人飲食和運(yùn)動方法，改善肥胖癥的預(yù)防和治療。本發(fā)明其他的實(shí)施方案和優(yōu)點(diǎn)在下面的詳細(xì)說明和所附權(quán)利要求書中進(jìn)行了闡 述。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)介紹
本發(fā)明的試劑盒和方法至少部分的依賴于一種發(fā)現(xiàn)，即某些新陳代謝等位基因的 方式與主體對某些飲食和運(yùn)動方案的反應(yīng)之間存在某種聯(lián)系。也就是說，在新陳代謝基因 的等位基因方式與體重管理有關(guān)的臨床結(jié)果與表現(xiàn)型之間存在一種聯(lián)系。某些基因能夠影 響對體重發(fā)生作用的多種途徑，并且，這些基因與提高的肥胖癥患病風(fēng)險有關(guān)，并且由于基 因型不同，這些基因?qū)Ψ只黧w對體重管理介入性治療的反應(yīng)能力也有關(guān)。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā) 明的目的，這種基因被成為“新陳代謝基因”或者“體重管理基因”。這些基因包括，但是不 局限于，脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2)；過氧化物酶增殖因子活化的受體-Y (PPARG) ； β _2腎 上腺素能受體(ADRB》和β -3腎上腺素能受體(ADRB3)。本發(fā)明提供了重量管理試驗(yàn)，從而確定主體“新陳代謝基因型”，該試驗(yàn)包括確定 主體一種或者一種以上(例如，2種、3種、4種，等等)新陳代謝基因的基因型?；蚨ㄐ偷?結(jié)果可以用來預(yù)測主體在有或者沒有運(yùn)動的情況下，對日常飲食中為了減輕體重進(jìn)行的相 對主要營養(yǎng)元素和卡路里限制的反應(yīng)。識別主體基因型可以使主體與一種治療替代方式、 營養(yǎng)替代方式、或者生活方式替代方式或其結(jié)合相匹配，從而設(shè)計(jì)出一種策略，來完成和/ 或持續(xù)性的減輕體重。因此，根據(jù)某些實(shí)施方案，多態(tài)性基因定型結(jié)果(對于單一多態(tài)性或 其結(jié)合)可以用來確定1)對體重管理介入性治療的遺傳影響/結(jié)果，和2、有或者沒有運(yùn) 動的情況下，對日常飲食中為了減輕體重進(jìn)行的主要營養(yǎng)元素和能量限制的反應(yīng)?？偲饋碚f，確定主體一種或者一種以上新陳代謝基因的基因型能夠整理出一份可 行性報告，用于對主體選擇適當(dāng)?shù)闹委?飲食方案或者推薦的生活方式。設(shè)計(jì)一種體重管 理試驗(yàn)，該試驗(yàn)根據(jù)一種或者一種以上新陳代謝基因檢測主體遺傳多態(tài)性方式，使用這種 體重管理試驗(yàn)確定主體新陳代謝基因型。通過識別相應(yīng)的基因多態(tài)性和基因型方式結(jié)果， 該試驗(yàn)可以評價可能的體重管理結(jié)果風(fēng)險并指導(dǎo)主體選擇與其個人遺傳組成相匹配的營 養(yǎng)和生活方式介入性療法。新陳代謝基因新陳代謝基因包括，但是不局限于，脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2)；過氧化物酶增 殖因子活化的受體-Y (PPARG) ； β-2腎上腺素能受體(ADRB》和β-3腎上腺素能受體 (ADRB!3)。主體根據(jù)一種或者一種以上這些基因的遺傳多態(tài)性方式顯示了主體的新陳代 謝基因型。更優(yōu)選的，根據(jù)脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶 增殖因子活化的受體-Y (PPARG) (rsl801282 ； C/G)位點(diǎn)、β-3腎上腺素能受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn)和/或β _2腎上 腺素能受體(ADRB2) (rsl042714 ；C/G)位點(diǎn)中的一種或者一種以上(例如，2種、3種、4種， 或者5種)來識別主體的遺傳多態(tài)性方式，從而確定主體的新陳代謝基因型。脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2)rsl 799883 (AlaMThr ;G/A)多態(tài)性。所述脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2)基因編碼脂肪酸結(jié)合蛋白的腸形式，脂肪酸結(jié)合 蛋白是一族調(diào)節(jié)脂類運(yùn)輸和新陳代謝作用的蛋白質(zhì)。脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》被發(fā)現(xiàn)位 于小腸上皮細(xì)胞中，在小腸上皮細(xì)胞中，脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2)控制脂肪吸收。體外，該 蛋白質(zhì)的ThrM形式對長鏈脂肪酸顯示2倍以上的結(jié)合親合力(參見Baier et al,J Clin Invest 95 :1281-1287,1995(Baier 等人 1995 年在“臨床調(diào)查雜質(zhì)”第 95 期 1281-1287 頁的文獻(xiàn)))，并且與脂肪在腸道中增強(qiáng)的吸收作用有關(guān)(參見，Levy et aL, J Biol Chem 276 :39679-39684, 2001 (Levy 等人 2001 年在“生物化學(xué)雜質(zhì)”第 276 期 39679-39684 頁的文獻(xiàn)))。因此，Thr54變體能夠增加飲食脂肪酸通過腸道的吸收和/或處理作用，并從而增 加脂肪氧化。根據(jù)最近的肥胖癥基因圖譜，總共5項(xiàng)研究證明脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2)基 因和肥胖癥之間存在聯(lián)系；其中有四項(xiàng)涉及Ala54Thr多態(tài)性。54Thr變體與提高的BMI和 身體脂肪有關(guān)(Hegele et al, Clin Endocrinol Metab 81 :4334_4337，1996 (Hegele 等人 于1996年在“臨床內(nèi)分泌學(xué)學(xué)報”第81期4334-4337頁))、與日本男性增加的腹部脂肪 有關(guān)(Yamada et al, Diabetologia 40 :706_710，1997 (Yamada 等人于 1997 年在“糖尿病 學(xué)”第40期706-710頁發(fā)表的文獻(xiàn)))、以及與肥胖癥和婦女體內(nèi)較高的瘦素(Ieptin)水 平有關(guān)(Albala et al，0bes Res 12 :340_345，2004 (Albala 等人于 2004 年在“觀察研究” 第12期340-345頁發(fā)表的文獻(xiàn)))。許多研究顯示，Ala54Thr多態(tài)性能影響主體對檢測食物中飲食脂肪變化的反應(yīng)。 在高脂肪餐進(jìn)食7小時后，與54Ala/丙氨酸同型接合體相比，在MThr/蘇氨酸同型接合 體主體中的非酯化脂肪酸(NEFA)高 20% (Pratley et al, J Lipid Res 41 =2002-2008, 2000(Pratley等人于2000年在“脂類研究雜質(zhì)”第41期2002-2008頁的文獻(xiàn)))。在 攝取脂肪之后，54Thr等位基因也被認(rèn)為與飯后三酸甘油酯增加的水平有關(guān)(Agren et al, Arterioscler ThrombVase Biol 18 :1606_1610，1998 (Agren 等人于 1998 年在 "Arterioscler Thromb Vase Biol”第 18 期 1606-1610 頁的文獻(xiàn)))、與 14-18 碳鏈脂肪酸 增加的水平有關(guān)(Agren et al，Am J Clin Nutr73 :31_35，2001 (Agren 等人于 2001 年在" 臨床營養(yǎng)學(xué)雜質(zhì)"第73期31-35頁的文獻(xiàn)))。相對于進(jìn)食富含順式脂肪酸的食物之后， 進(jìn)食富含反式脂肪酸的試驗(yàn)食物之后的飯后新陳代謝曲線顯示，具有等位基因的至 少一個拷貝的主體比AlaM等位基因同型結(jié)合的主體表現(xiàn)出增加的飯后葡萄糖水平和脂 肪形成(Lefevreet al,Metabolism 54 1652-1658，2005 (Lefevre 等人于 2005 年在“新陳 代謝”第M期1652-1658頁發(fā)表的文獻(xiàn)))。生活方式修正計(jì)劃由低熱量飲食(1，520千卡 /天)和每周進(jìn)行三次有氧運(yùn)動組成(de Luis DA et al, Ann Nutr Metab 50 :354-360, 2006 (de LuisDA等人于2006年在“營養(yǎng)代謝年報”第50期354-360頁發(fā)表的文獻(xiàn)))，在 進(jìn)行生活方式修正計(jì)劃之前和三個月之后，對一組肥胖但不患有糖尿病的病人進(jìn)行分析， 結(jié)果顯示MThr等位基因(與野生型M丙氨酸/丙氨酸同型接合體相比)不能明顯的減 少脂肪量、低密度脂蛋白-膽固醇含量和瘦素(Ieptin)水平。其他的研究顯示脂肪酸結(jié)合 蛋白2 (FABP》基因型和飲食脂肪吸收與適度的碳水化合物攝取量有關(guān)系(Marin et al, Am J Clin Nutr82 196-200，2005 (Marin等人于2005年在“美國臨床營養(yǎng)雜志”第82期 第 196-200 頁發(fā)表的文獻(xiàn))；Takakura et al, DiabetesResearch and Clinical Practice 67 :36-42, 2005 (Takakura等人于2005年在“糖尿病研究和臨床實(shí)踐”第67期第36-42頁 發(fā)表的文獻(xiàn)))。過氧化物酶增殖因子活化的受體-Y (PPARG) rsl 801282 (C/G ；Prol2Ala)的多態(tài)性。過氧化物酶增殖因子活化的受體(PPARs)是轉(zhuǎn)錄因子核激素受體亞族的成員。 過氧化物酶增殖因子活化的受體-Y (PPARG)在脂肪細(xì)胞中大量表達(dá)并且在脂肪細(xì)胞形 成、脂類代謝和2型糖尿病發(fā)展過程中起到關(guān)鍵作用。敲除過氧化物酶增殖因子活化的受 體-Y (PPARG)的小鼠不能產(chǎn)生正常的脂肪組織，并且，當(dāng)喂養(yǎng)高脂肪食物時，該小鼠體重 增加減少并且不會產(chǎn)生胰島素抵抗作用(Jones et al，PNAS 102 :6207-6212,2005) (Jones等人于2005年在“美國科學(xué)院院刊”第102期第6207-6212頁發(fā)表的文獻(xiàn))。12AIa變體 與該受體和其目標(biāo)基因中過氧化物酶增殖因子活化的受體(PPAR)反應(yīng)因子的結(jié)合親合力 降低有關(guān)，因此，該變體調(diào)節(jié)目標(biāo)基因表達(dá)的能力有所下降(Deeb et al, Nat Genet 20: 284-287,1998) (Deeb等人于1998年在“自然遺傳學(xué)”第20期第284-287頁發(fā)表的文獻(xiàn))。 根據(jù) 2006 年的肥胖癥基因圖(Rankinen et al.，Obesity 14 :5四_644 (Rankinen 等人在 “肥胖癥”第14期5四-644頁發(fā)表的文獻(xiàn)))，總共30項(xiàng)研究表明過氧化物酶增殖因子活化 的受體-Y (PPARG)基因和肥胖癥之間存在聯(lián)系，并且大多數(shù)陽性發(fā)現(xiàn)涉及脯氨酸12丙氨 酸多態(tài)性。一種大橫向研究，魁北克家庭研究(QFS) (Robitaille et al, Clin Genet 63: 109-116，2003 (Robitaille等人于2003年在“臨床基因”第63其109-116頁發(fā)表的文獻(xiàn))) 顯示，攜帶有12脯氨酸等位基因的主體更容易對日常飲食中的脂肪量起反應(yīng)。相似的研究 (Memisoglu et al, Human Molecular Genetics 12 :2923_2929，2001 (Memisoglu 等人于 2001年在“人分子遺傳學(xué)”第12期2923- 頁發(fā)表的文獻(xiàn)))也表明，能夠消耗大量脂 肪的12脯氨酸/脯氨酸主體比消耗少量脂肪的主體具有更高的體重指數(shù)(BMI)。在12丙 氨酸載體中，不能觀察到飲食脂肪攝取量和體重指數(shù)(BMI)之間的這種關(guān)系，這再次說明 12脯氨酸/*主體對日常飲食中的脂肪量更為敏感。芬蘭糖尿病預(yù)防研究為飲食介入反應(yīng) 的遺傳性差異提供了強(qiáng)有力的證據(jù)(Lindi et al，Diabetes51 :2581-2586，2002 (Lindi等 人于2002年在“糖尿病”第51期2581-2586頁的文獻(xiàn)))。在進(jìn)行3年的飲食和運(yùn)動干預(yù) 之后，12丙氨酸/丙氨酸主體的體重減少量(-8. 3千克))大于脯氨酸12丙氨酸主體的體 重減少量(-4. 0千克)，大于12脯氨酸/脯氨酸主體的體重減少量(-3. 4千克)。對超重 和肥胖婦女的研究表明，在進(jìn)行6個月的低熱量飲食之后，12脯氨酸/脯氨酸和12丙氨酸 /*攜帶者的體重減少了沒有差異，但是在隨后(一年)，攜帶有丙氨酸等位基因的婦女的體 重恢復(fù)要大于12脯氨酸等位基因同型結(jié)合體婦女。作為這種干預(yù)的反應(yīng)，丙氨酸載體顯示 更為增加的胰島素靈敏度和空腹碳水化合物氧化作用，以及空腹脂類氧化作用明顯的下降 (Nicklas et al,Diabetes 50 :2172_2176，2001 (Nicklas 等人于 2001 年在“糖尿病”第 50 期2172-2176頁的文獻(xiàn)))。12脯氨酸/脯氨酸主體(最常見的基因型)對日常飲食中的脂肪量最為敏感，對 體重降低的抵抗力更強(qiáng)并且具有增加的患上糖尿病的風(fēng)險。對于該基因，基因-飲食相互 作用證據(jù)十分有力。日常飲食干預(yù)研究的發(fā)現(xiàn)說明，12丙氨酸攜帶者在儲存和運(yùn)用脂肪方 面具有更好的新陳代謝適應(yīng)性，與此一致，研究表明，干預(yù)之后產(chǎn)生增加的體重指數(shù)(BMI)、 更大的體重減輕和更好的胰島素敏感度和降低的患上糖尿病的風(fēng)險。因此，與研究結(jié)果相 一致，12脯氨酸等位基因是高風(fēng)險等位基因。β -2腎上腺素能受體(ADRB2)rs 1042713 (G/A ；精氨酸16甘氨酸)和β _2腎上 腺素能受體(ADRB》rsl042714(C/G ；Gln27Glu)多態(tài)性β -2腎上腺素能受體(ADRB》是在脂肪細(xì)胞中表達(dá)的受體的主要形式，其在脂 肪受兒茶酚胺影響從脂肪細(xì)胞中分解出來產(chǎn)生能量的過程中發(fā)揮主要作用。已經(jīng)識別出 該基因若干能夠?qū)е掳被嶙兓亩鄳B(tài)性，其中，精氨酸16甘氨酸和谷氨酰胺27谷氨酸 (Gln27Glu)多態(tài)性是白種人中最常見的一種，并且已經(jīng)進(jìn)行了大量關(guān)于肥胖癥的調(diào)查。這 兩種多態(tài)性處于強(qiáng)烈的連接失衡中(Meirhaeghe et al.，Intntl J Obesity 24:382-87，2000 (Meirhaeghe等人于2000年在“世界肥胖癥雜志”第M期第382-387頁發(fā)表的文 獻(xiàn)))。這些受體在中國倉鼠成纖維細(xì)胞中的重組表達(dá)體外研究顯示了這兩種多態(tài)性的功能 性影響(Green et al.，Biochemistry33 :9414_9419，1994(Green 等人于 1994 年在“生物 化學(xué)”第33期第9414-9419頁發(fā)表的文獻(xiàn)))。與他們各自正常的等位基因相比，16甘氨酸 (16Gly)等位基因與激動劑(異丙基醇酯(isoproteranol))治療造成的增強(qiáng)的β _2腎上 腺素能受體(ADRB》表達(dá)下調(diào)作用有關(guān)，并且27谷氨酸(27Glu)與增加的(即，抵抗下調(diào)作 用)β -2腎上腺素能受體(ADRB》表達(dá)有關(guān)。有趣的是，上述兩種突變體等位基因(16甘氨 酸(16Gly)和27谷氨酸Q7Glu))的結(jié)合會導(dǎo)致增加的受體生產(chǎn)下調(diào)作用。根據(jù)最近的肥 1^ ! !" !! (Rankinen et al, The human obesitygene map The 2005update. Obesity 14 :5^-644 (Rankinen在“2005更新版肥胖癥”第14期5四_644頁發(fā)表的名為“人類肥胖 癥基因譜圖”))，總共20項(xiàng)研究結(jié)果證明β -2腎上腺素能受體(ADRB》基因和肥胖癥之間 存在聯(lián)系，并且大部分陽性發(fā)現(xiàn)涉及精氨酸16甘氨酸(Argl6Gly)或者谷氨酰胺27谷氨酸 (Gln27Glu)多態(tài)性，此外，還有跡象表明，與27谷氨酸等位基因存在更強(qiáng)的關(guān)系。一些研究 顯示了具有這些多態(tài)性的患者在患上肥胖癥風(fēng)險方面的性別差異02.HellStrom et al, J Intern Med245 :253_259，1999 (Hellstrom 等人于 1999 年在“國際醫(yī)學(xué)雜志”第 245 期 253-259 頁的文獻(xiàn))；Garenc et al，0bes Res 11 :612_618，2003 (Garenc 等人于 2003 年在 “觀察研究”第11期612-618頁的文獻(xiàn)))，但是在這一組中，證據(jù)優(yōu)勢并不產(chǎn)生性別特異性 基因型分析。許多研究顯示27谷氨酸(27Glu)等位基因與腹部肥胖癥有正向關(guān)系(Lange et al, Int J Obes(Lond) 29 :449-457,2005 ；Gonzalez et al, Clin Endocrinol (Oxf) 59 476-481,2003)，并且，研究顯示，27谷氨酸(27Glu)和16甘氨酸(16Gly)等位基因都與 肥胖癥患病風(fēng)險和提高的脂肪量有關(guān)(Masuo et al, Am JHypertens, 19 =1084-91, 2006) 縱向研究顯示，攜帶16甘氨酸(16Gly)等位基因的主體與16精氨酸/精氨酸主體相比， 從兒童期到成人期的體重增加(Ellsworth et al. Int J Obes Relat MetabDisord 26 928-937, 2002 (Ellsworth等人于2002年在“關(guān)于代謝疾病的觀察”第沈期928-937頁)) 和成人期的體重增加(Masuoet al, Circulation 111 :；3似9_3434，2005 (Masuo 等人于 2005 年在“循環(huán)系統(tǒng)”第111期；3似9-34；34頁發(fā)表的文獻(xiàn))；van Rossum et al, Int J Obes Relat Metab Disord 26 :517-528, 2002 (van Rossum 等人于 2002 年在“關(guān)于代謝疾病的觀 察"第沈期第517-5 頁發(fā)表的文獻(xiàn)))較高。在具有高碳水化合物攝取量(總能量攝取量中碳水化合物> 49% )的27谷氨酰 胺/谷氨酸婦女中觀察到增加的肥胖癥患病風(fēng)險(OR = 2. 56)，但是在27谷氨酰胺/谷氨酰 胺婦女中沒有觀察到任何關(guān)系(Martinez et al, J Nutr 133 :2549-2554, 2003 (Martinez 等人于2003年在“營養(yǎng)學(xué)雜志”第133期第2549-25M頁發(fā)表的文獻(xiàn)))。有時，關(guān)于確定 最佳多態(tài)性的等位基因解釋和選擇飲食方式的等位基因來自相反的干預(yù)(超量進(jìn)食)研究 結(jié)果和選擇相反的等位基因。例如，對男性同卵雙胞胎同時進(jìn)行超量進(jìn)食研究(在100天的 時間內(nèi)額外加食1000千卡/天)，其結(jié)果顯示27谷氨酰胺/谷氨酰胺主體比攜帶27谷氨 酸(27Glu)等位基因的主體得到更多的重量和皮下脂肪(Ukkola et al. , Int JObes Relat Metab Disord 25 1604-1608，2001 (Ukkola等人于2001年在“新陳代謝疾病相關(guān)觀察”第 25期1604-1608頁的文獻(xiàn)))。對超重的日本男性進(jìn)行了為期M個月的減肥計(jì)劃(低卡路
13里飲食(1，600千卡/天)和每日一小時有氧運(yùn)動)，該研究顯示攜帶16甘氨酸(16Gly) 等位基因的男性常常對體重減輕具有抵抗力(定義為體重指數(shù)(BMI)變化小于10% ；η =81)并且這些男性在成功減輕體重6個月后恢復(fù)體重(Masuo et ah, Circulationlll 3429-3434, 2005 (Masuo等人于2005年在“循環(huán)系統(tǒng)”第111期；3似9_3434頁發(fā)表的文獻(xiàn)))。 在休閑時間更愛活動并且是27谷氨酸(27Glu)等位基因攜帶者的女性與非攜帶者相比具 有較高的體重指數(shù)(BMI)，這說明這些女性可能對體重減少更具抵抗力(Corbalan et al., Clin Genet 61 :305-307,2002) 腎上腺素能β -3 受體(ADRB3)rs4994(C/T ；Arg64Trp)多態(tài)性腎上腺素能β-3受體(ADRBIB)涉及白色脂肪組織脂肪分解調(diào)節(jié)過程，并且主要 在內(nèi)臟脂肪組織、與肥胖癥有關(guān)的新陳代謝并發(fā)癥密切相關(guān)的脂肪庫中表達(dá)。對分離的脂 肪細(xì)胞進(jìn)行體外試驗(yàn)顯示，作為特異性激動劑在攜帶64精氨酸等位基因的細(xì)胞中的反應(yīng)， 突變導(dǎo)致脂肪分解退化(Umekawa et al.，Diabetes 48 117-120，1999 (Umekawa 等人于 1999年在“糖尿病”第48期第117-120頁發(fā)表的文獻(xiàn)))。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腎上腺素能β _3受 體(ADRBIB)基因中三個變體組成的單倍體，包括64精氨酸變體，能夠增加體重指數(shù)(BMI) (η =208)并且內(nèi)臟脂肪細(xì)胞對選擇性β 3-受體激動劑的敏感度(誘導(dǎo)脂肪分解)降低10倍 (Hoffstedtet al. ,Diabetes 48 :203_205，1999 (Hoffstedt 等人于 1999 年在“糖尿病”第 48期第203-205頁發(fā)表的文獻(xiàn)))。這三個變體處于連鎖不平衡狀態(tài)，這說明64精氨酸變體 與減少的受體功能有關(guān)?？偣菜捻?xiàng)研究表明腎上腺素能β-3受體(ADRBIB)基因和肥胖癥 之間存在關(guān)系。對針對超過9000位主體進(jìn)行的31項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析(Meta-analysis)， 結(jié)果顯示，與64色氨酸/色氨酸同型結(jié)合主體相比，64精氨酸變體的攜帶者具有更高的體 重指數(shù)(BMI)(平均高 0. 30 千克 / 平方米)(F ujisawa et al.，J ClinEndocrinol Metab 83 =2441-2444,1998 (Fujisawa等人于1998年在“臨床內(nèi)分泌代謝雜志”第83期M41-2444 頁的文獻(xiàn)))。根據(jù)針對超過6500位主體(主要是日本人)的22項(xiàng)研究結(jié)果也顯示，與非 攜帶者相比，64精氨酸變體的攜帶者具有較高的體重指數(shù)(BMI)(平均高0. 26千克/平方 米)(Kurokawa et al, Obes Res9 :741_745，2001 (Kurokawa 等人于 2001 年在“觀察研究” 第9期第741-745頁發(fā)表的文獻(xiàn)))。病例對照研究(158位肥胖者、IM位體重正常者)顯示64精氨酸攜帶者(較高 的體重指數(shù)(BMI))具有增加的患上肥胖癥的風(fēng)險(OR = 2. 98)，這種增加的風(fēng)險只針對靜 止主體，但不針對活動的主體，其中未觀察到體重指數(shù)(BMI)遺傳型差異(Marti et al, Diabetes Obes Metab 4 :似8_430，2002 (Marti等人于2002年在“糖尿病、肥胖與代謝”第 4期4觀-430頁發(fā)表的文獻(xiàn)))。對61位患有2型糖尿病的肥胖女性進(jìn)行3個月的干預(yù)治 療，結(jié)合低卡路里飲食和運(yùn)動，結(jié)果顯示與64色氨酸/色氨酸女性相比，帶有64精氨酸變 體的女性體重降低較少(4. 6千克相對于8. 3千克)和體重密度降低較少(1. 9千克/平方 米相對于 3. 4 千克 / 平方米)(Sakane et al,Diabetes Care 20 1887-1890，1997 (Sakane 等人于1997年在“糖尿病護(hù)理”第20期第1887-1890頁公開的文獻(xiàn)))。對76位更年期 女性進(jìn)行研究，對其進(jìn)行3個月的干預(yù)療法，結(jié)合運(yùn)動和日常飲食，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，48 %的攜帶 有64精氨酸變體的婦女有體重減輕現(xiàn)象，與此相對，不含有該變體的女性有69%發(fā)生體重 下降(Shiwaku et al, Int J Obes Relat Metab Disord27 1028-1036，2003 (Shiwaku 等 人于2003年在“肥胖相關(guān)代謝疾病研究雜志”第27期1028-1036頁發(fā)表的文獻(xiàn)))。這兩個研究證實(shí)該變體與通過日常飲食和運(yùn)動減輕體重的困難性有關(guān)。對四位男性和41位女 性進(jìn)行研究(Phares et al, Obes Res 12 :807_815，2004 (Phares 等人于 2004 年在“肥胖 癥研究”第12期807-815頁發(fā)表的文獻(xiàn)))，結(jié)果顯示，在經(jīng)過M周有監(jiān)督的有氧運(yùn)動訓(xùn) 練之后，與非攜帶者相比，腎上腺素能β_3受體(ADRB!3)64精氨酸攜帶者損失更多的脂肪 塊和軀干部體脂。這一結(jié)果顯示對運(yùn)動具有相反的等位基因反應(yīng)，在此研究方案中的運(yùn)動 水平是更為有力的、有指導(dǎo)的耐力訓(xùn)練。對運(yùn)動反應(yīng)的遺傳性差異解釋在許多研究中變得 更為復(fù)雜，這是由于肥胖狀態(tài)可能會成為一種混淆因子，掩蓋變體對能量消耗的適度作用 (Tchernof et al, Diabetes 48 1425-1428，1999 (Tchernof 等人于 1999 年在“糖尿病”第 48期1425-14 頁的文獻(xiàn)))。因此，根據(jù)一些實(shí)施方案，這里提供了一種識別主體新陳代謝基因型的方法，包括 根據(jù)脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受體-Y (PPARG)位點(diǎn)、腎 上腺素能β "3受體(ADRBIB)位點(diǎn)和/或β -2腎上腺素能受體(ADRB》位點(diǎn)中的一種或者 一種以上(即，2種、3種、或者4種)識別主體基因型。根據(jù)一些實(shí)施方案，這里提供了識 別主體新陳代謝基因型的方法，包括使用主體帶有脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ； G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受體-Y (PPARG) (rsl801282 ；C/G)位點(diǎn)、腎上腺素 能 β -3 受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、β -2 腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G) 位點(diǎn)、和/或β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042714 ；C/G)位點(diǎn)中一種或一種以上(即 2種、3種、4種或者5種)的基因型識別主體基因型。根據(jù)一些實(shí)施方案，這里提供了一種識別主體單一多態(tài)性新陳代謝基因型的方 法，包括根據(jù)一種新陳代謝基因等位基因識別所述基因型，所述新陳代謝基因等位基因 選自由脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受 體 1 (PPARG) (rsl801282 ；C/G)位點(diǎn)、腎上腺素能 β _3 受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、 β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn)、和/或β _2腎上腺素能受體(ADRB2) (rs 1042714 ;C/G)位點(diǎn)所組成的組中。根據(jù)一些實(shí)施方案，這里提供了一種識別主體復(fù)合新陳代謝基因型的方法，包 括根據(jù)至少兩種新陳代謝基因等位基因識別所述基因型，所述新陳代謝基因等位基因選 自由脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受 體 1 (PPARG) (rsl801282 ；C/G)位點(diǎn)、腎上腺素能 β _3 受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、 β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn)、和/或β _2腎上腺素能受體(ADRB2) (rs 1042714 ;C/G)位點(diǎn)所組成的組中。根據(jù)一些實(shí)施方案，這里提供了一種識別主體復(fù)合新陳代謝基因型的方法，包 括根據(jù)至少三種新陳代謝基因等位基因識別所述基因型，所述新陳代謝基因等位基因選 自由脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受 體 1 (PPARG) (rsl801282 ；C/G)位點(diǎn)、腎上腺素能 β _3 受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、 β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn)、和/或β _2腎上腺素能受體(ADRB2) (rs 1042714 ;C/G)位點(diǎn)所組成的組中。根據(jù)一些實(shí)施方案，這里提供了一種識別主體新陳代謝基因型的方法，包括根 據(jù)至少四種新陳代謝基因等位基因識別復(fù)合多態(tài)性基因型，所述新陳代謝基因等位基因 選自由脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受體 1 (PPARG) (rsl801282 ；C/ 克)位點(diǎn)、腎上腺素能 β _3 受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位 點(diǎn)、β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn)、和/或β _2腎上腺素能受體 (ADRB2) (rs 1042714 ；C/G)位點(diǎn)所組成的組中。根據(jù)一些實(shí)施方案，這里提供了一種識別主體新陳代謝基因型的方法，包括根 據(jù)每種脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受 體 1 (PPARG) (rsl801282 ；C/G)位點(diǎn)、腎上腺素能 β _3 受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、 β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn)、和/或β _2腎上腺素能受體(ADRB2) (rs 1042714 ；C/G)位點(diǎn)新陳代謝基因等位基因識別復(fù)合多態(tài)性基因型。主體單一多態(tài)性新陳代謝基因型和/或復(fù)合新陳代謝的基因型結(jié)果可以根據(jù)他 們與體重管理風(fēng)險之間的關(guān)系進(jìn)行分類，包括那些會構(gòu)成對日常飲食和/或運(yùn)動干預(yù)“減 少的反應(yīng)性”或者“增加的反應(yīng)性”，2)與其相關(guān)的臨床結(jié)果或健康有關(guān)的生物標(biāo)記物，3)干 預(yù)方式選擇與體重管理之間的關(guān)系，和4)每種基因型的發(fā)生率。如下所示表1和表2定義 了某些新陳代謝基因型的等位基因并解釋了某些代謝失調(diào)/參數(shù)敏感性增加的風(fēng)險。表1 主體新陳代謝基因/多態(tài)性
位點(diǎn)/單一核苷酸多態(tài)基因型 性(SNP)
脂肪酸結(jié)合蛋白 2 (FABP2 ) ( +54 )
丙1酸54蘇氣酸 丙氣酸=G=等位基因1 蘇氨酸二A=等位基因2 rsl799883
基因
脂肪酸結(jié)合蛋 白 2(FABP2)
1.2 2.2
G/A或者A/A
(54丙氨酸/蘇氨酸或者 54蘇氨酸/蘇氨酸)
Pop.F req *
48%
過氧化物酶增 殖因子活4七的 受體 -γ (PPARG)
過氧物酶增殖因子 活彳七的受體-γ (PPARG) (+12)
脯I酸12丙I酸
1.1
G/G
(54丙氨酸/丙氨酸) 1. 1 C/C
(12脯氨酸/脯I酸)
52%
81%
權(quán)利要求
1.一種選擇適當(dāng)?shù)闹委?飲食方案或者對主體推薦的生活方式的方法，所述方法包括a)根據(jù)選自脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子 活化的受體-Y (PPARG) (rsl801282 ； C/G)位點(diǎn)、β-3 腎上腺素能受體(ADRB3) (rs4994 ； C/T)位點(diǎn)、β-2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn)或者B-2腎上腺素能受體 (ADRB2) (rs 1042714 ；C/G)位點(diǎn)中任意四個多態(tài)性位點(diǎn)確定主體的基因型；和b)將主體分 為預(yù)計(jì)能夠獲益的營養(yǎng)種類和/或者運(yùn)動種類，其中，所述應(yīng)用種類選自有低脂肪飲食、低 碳水化合物飲食、高蛋白飲食和卡路里限制性飲食所組成的組中，并且，其中所述運(yùn)動種類 選自由輕度運(yùn)動、正常運(yùn)動和劇烈運(yùn)動所組成的組中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中攜帶脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883) 1. 1、 過氧化物酶增殖因子活化的受體-Y (PPARG) (rs 1801282) 1. 1、β-2腎上腺素能受體 (ADRB2) (rs 1042714) 1. 1 和 β -2 腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713) 2. 2 和腎上腺素能 β -3受體(ADRBIB) (rs4994) 1. 1復(fù)合基因型的主體預(yù)計(jì)能夠?qū)Φ椭净蛘叩吞妓衔铩?卡路里限制性飲食；正常運(yùn)動；或者二者的結(jié)合起反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，低脂肪飲食提供不超過大約百分之35的脂肪總 卡路里。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，低碳水化合物飲食提供不超過大約百分之50的 碳水化合物總卡路里。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，卡路里限制性飲食將總卡路里限制到小于主體 體重管理水平的95%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，攜帶有脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2) (rsl799883) 1. 1或者1. 2和過氧化物酶增殖因子活化的受體_ Y (PPARG) (rsl801282) 1. 1 中的一個、和β-2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042714)l. 1、1. 2、或者2. 2中的一個 和β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713) 2. 2和腎上腺素能β -3受體(ADRB3) (rs4994) 1. 1的結(jié)合的復(fù)合基因型的主體被預(yù)計(jì)能夠?qū)Φ椭?、卡路里限制性飲食；正?運(yùn)動；或者二者的結(jié)合起反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，低脂肪飲食提供不超過大約百分之35的脂肪總 卡路里。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，卡路里限制性飲食將總卡路里限制到小于主體 體重管理水平的95%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，攜帶有過氧化物酶增殖因子活化的受 體1 (PPARG) (rsl801282)l. 2或者2. 2中的一個和/或β _2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042714) 1. 2或者2. 2中的一個與β _2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713) 2. 2和腎 上腺素能β "3受體(ADRBIB) (rs4994) 1. 1的結(jié)合基因型的主體被預(yù)計(jì)能夠?qū)Φ吞妓?物、卡路里限制性飲食；正常運(yùn)動；或者二者的結(jié)合起反應(yīng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，低碳水化合物飲食提供不超過大約百分之50的 碳水化合物總卡路里。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，卡路里限制性飲食將總卡路里限制到小于主體 體重管理水平的95%。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，攜帶有過氧化物酶增殖因子活化的受 體1 (PPARG) (rsl801282) 1. 2或者2. 2中的一個和脂肪酸結(jié)合蛋白2 (FABP2) (rs 1799883) 1. 1或者1. 2中的一個，與β _2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713) 2. 2和腎上 腺素能β "3受體(ADRBIB) (rs4994) 1. 1的結(jié)合的復(fù)合基因型的主體被預(yù)計(jì)能夠?qū)Φ吞妓?化合物、卡路里限制性飲食；正常運(yùn)動；或者二者的結(jié)合起反應(yīng)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，低碳水化合物飲食提供不超過大約百分之50 的碳水化合物總卡路里。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，卡路里限制性飲食將總卡路里限制到小于主 體體重管理水平的95%。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，攜帶有脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2) (rsl799883)l. 1和過氧化物酶增殖因子活化的受體-Y (PPARG) (rsl801282) 1. 1，與β-2 腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713) 1.2或者1. 1中的一個、或者腎上腺素能β _3受體 (ADRB3) (rs4994) 1. 2或者2. 2中的一個的結(jié)合的復(fù)合基因型的主體被預(yù)計(jì)能夠?qū)Φ椭?或者低碳水化合物、卡路里限制性飲食起反應(yīng)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，低脂肪飲食提供不超過大約百分之35的脂肪 總卡路里。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，低碳水化合物飲食提供不超過大約百分之50 的碳水化合物總卡路里。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，卡路里限制性飲食將總卡路里限制到小于主 體體重管理水平的95%。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，該主體進(jìn)一步被預(yù)計(jì)對正常運(yùn)動反應(yīng)不足。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，攜帶有脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2) (rsl799883) 1. 1或者1. 2中的一個和過氧化物酶增殖因子活化的受體-γ (PPARG) (rsl801282)l. 1，與 β_2 腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042714) 1. 1、1. 2 或者 2. 2 中的一個 或者與β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rs 1042713) 1. 1或者1. 2的任意一個，或者腎上腺 素能β "3受體(ADRBIB) (rs4994) 1. 2或者2. 2中的一個的結(jié)合的復(fù)合基因型的主體被預(yù)計(jì) 能夠?qū)Φ椭?、卡路里限制性飲食起反?yīng)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，低脂肪飲食提供不超過大約百分之35的脂肪 總卡路里。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，卡路里限制性飲食將總卡路里限制到小于主 體體重管理水平的95%。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，該主體進(jìn)一步被預(yù)計(jì)對正常運(yùn)動反應(yīng)不足。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，攜帶有過氧化物酶增殖因子活化的受 體1 (PPARG) (rsl801282)l. 2或者2. 2中的一個和/或β _2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042714) 1. 2或者2. 2中的一個與β _2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713) 1. 1或者 1. 2中的一個或者腎上腺素能β -3受體(ADRB3) (rs4994) 1. 2或者2. 2中的一個相結(jié)合的 復(fù)合基因型的主體被預(yù)計(jì)能夠?qū)Φ吞妓衔铩⒖防锵拗菩燥嬍称鸱磻?yīng)。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中，低碳水化合物飲食提供不超過大約百分之50 的碳水化合物總卡路里。
26.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中，卡路里限制性飲食將總卡路里限制到小于主 體體重管理水平的95%。
27.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中，該主體進(jìn)一步被預(yù)計(jì)對正常運(yùn)動反應(yīng)不足。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，攜帶有過氧化物酶增殖因子活化的受體-Y(PPARG) (rsl801282)l. 2或者2. 2中的一個和脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2) (rs 1799883) 1. 1或者1. 2 中的一個與β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rs 1042713) 1. 1或者1. 2中的一個或者腎上腺 素能β "3受體(ADRBIB) (rs4994) 1. 2或者2. 2中的一個相結(jié)合的復(fù)合基因型的主體被預(yù)計(jì) 能夠?qū)Φ吞妓衔?、卡路里限制性飲食起反?yīng)。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中，低碳水化合物飲食提供不超過大約百分之50 的碳水化合物總卡路里。
30.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中，卡路里限制性飲食將總卡路里限制到小于主 體體重管理水平的95%。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，該主體進(jìn)一步被預(yù)計(jì)對正常運(yùn)動反應(yīng)不足。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療/飲食方案包括給藥一種營養(yǎng)保健品。
33.一種識別主體新陳代謝基因型的方法，包括，根據(jù)脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2) (rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受體-Y (PPARG) (rsl801282 ；C/G) 位點(diǎn)、腎上腺素能β-3受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、β-2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn)；和β-2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042714 ；C/G)位點(diǎn)中的至少 三個識別主體基因型。
34.一種識別主體新陳代謝基因型的方法，包括，根據(jù)脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2) (rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受體-Y (PPARG) (rsl801282 ；C/G) 位點(diǎn)、腎上腺素能β-3受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位點(diǎn)、β-2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn)；和β-2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042714 ；C/G)位點(diǎn)中的至少 四個識別主體基因型。
35.一種試劑盒，包括a)根據(jù)任意四個多態(tài)性位點(diǎn)確定主體基因型的試劑，所述多態(tài) 性位點(diǎn)選自脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化 的受體-Y (PPARG) (rsl801282 ； C/G)位點(diǎn)、腎上腺素能 β _3 受體(ADRB3) (rs4994 ； C/T)位 點(diǎn)、β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713 ；A/G)位點(diǎn)；和β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042714 ；C/G)位點(diǎn)；和b)確定主體新陳代謝基因型的說明書，和根據(jù)主體預(yù)計(jì)可能獲 得的有益效果將主體分類為一種營養(yǎng)種類和/或一種運(yùn)動種類的工具，其中，所述營養(yǎng)種 類選自由一種低脂肪飲食；一種地碳水化合物飲食；一種高蛋白質(zhì)飲食；和一種卡路里限 制性飲食所組成的組中，并且，其中運(yùn)動種類選自輕度運(yùn)動；正常運(yùn)動；和劇烈運(yùn)動。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的試劑盒，其中，攜帶有脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2) (rsl799883) 1. 1、過氧化物酶增殖因子活化的受體_ Y (PPARG) (rsl801282) 1.1、β-2腎上 腺素能受體(ADRB2) (rsl042714) 1. 1 和 β -2 腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713) 2. 2 和 腎上腺素能β "3受體(ADRBIB) (rs4994) 1. 1的復(fù)合基因型的主體被預(yù)計(jì)能夠?qū)Φ椭净?者低碳水化合物、卡路里限制性飲食；正常運(yùn)動或者二者的結(jié)合起反應(yīng)。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的試劑盒，其中，攜帶有脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2) (rsl799883) 1. 1或者1. 2中的-個和過氧化物酶增殖因子活化的受體-γ (PPARG)(rsl801282)l. 1、和 β _2 腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042714) 1. 1、1. 2 或者 2. 2 中的 一個和β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713)2. 2和腎上腺素能β _3受體(ADRB3) (rs4994) 1. 1的結(jié)合的復(fù)合基因型的主體被預(yù)計(jì)能夠?qū)Φ椭?、卡路里限制性飲食；正?運(yùn)動或者二者的結(jié)合起反應(yīng)。
38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的試劑盒，其中，攜帶有過氧化物酶增殖因子活化的受 體1 (PPARG) (rsl801282)l. 2或者2. 2中的一個和/或β _2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042714) 1. 2或者2. 2中的一個與β _2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713) 2. 2和腎 上腺素能β "3受體(ADRBIB) (rs4994) 1. 1的結(jié)合基因型的主體被預(yù)計(jì)能夠?qū)Φ吞妓?物、卡路里限制性飲食；正常運(yùn)動或者二者的結(jié)合起反應(yīng)。
39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的試劑盒，其中，攜帶有過氧化物酶增殖因子活化的 受體1 (PPARG) (rsl801282) 1. 2或者2. 2中的一個和脂肪酸結(jié)合蛋白2 (FABP2) (rs 1799883) 1. 1或者1. 2中的一個，與β _2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713) 2. 2和腎上 腺素能β "3受體(ADRBIB) (rs4994) 1. 1的結(jié)合的復(fù)合基因型的主體被預(yù)計(jì)能夠?qū)Φ吞妓?化合物、卡路里限制性飲食；正常運(yùn)動或者二者的結(jié)合起反應(yīng)。
40.根據(jù)權(quán)利要求35所述的試劑盒，其中，攜帶有脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2) (rsl799883) 1. 1和過氧化物酶增殖因子活化的受體_ Y (PPARG) (rsl801282) 1. 1，與β-2 腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713) 1. 2或者1. 1中的一個或者腎上腺素能β _3受體 (ADRB3) (rs4994) 1. 2或者2. 2中的一個的結(jié)合的復(fù)合基因型的主體被預(yù)計(jì)能夠?qū)Φ椭?肪、低碳水化合物、卡路里限制性飲食起反應(yīng)。
41.根據(jù)權(quán)利要求35所述的試劑盒，其中，攜帶有脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP2) (rsl799883) 1. 1或者1. 2中的一個和過氧化物酶增殖因子活化的受體-γ (PPARG) (rsl801282)l. 1，與 β-2 腎上腺素能受體(ADRB2) (rs 1042714) 1. 1,1. 2、或者 2. 2 中的一 個或者β -2腎上腺素能受體(ADRB》(rsl042713) 1. 1或者1. 2中的一個或者腎上腺素能 β -3受體(ADRBIB) (rs4994) 1. 2或者2. 2中的一個的結(jié)合的復(fù)合基因型的主體被預(yù)計(jì)能夠 對低脂肪、卡路里限制性飲食起反應(yīng)。
42.根據(jù)權(quán)利要求35所述的試劑盒，其中，攜帶有過氧化物酶增殖因子活化的受 體-Y (PPARG) (rsl801282) 1. 2或者2. 2中的一個和/或β _2腎上腺素能受體(ADRB2) (rs 1042714) 1. 2或者2. 2中的一個，與β-2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713) 1. 1或者1. 2 中的一個或者腎上腺素能β "3受體(ADRBIB) (rs4994) 1. 2或者2. 2中的一個的結(jié)合的復(fù)合 基因型的主體被預(yù)計(jì)能夠?qū)Φ吞妓衔?、卡路里限制性飲食起反?yīng)。
43.根據(jù)權(quán)利要求35所述的試劑盒，其中，攜帶有過氧化物酶增殖因子活化的受 體1 (PPARG) (rsl801282) 1.2或者2. 2中的一個和/或脂肪酸結(jié)合蛋白2 (FABP2) (rs 1799883) 1. 1或者1. 2中的一個，與β-2腎上腺素能受體(ADRB2) (rsl042713) 1. 1或者1. 2 中的一個或者腎上腺素能β "3受體(ADRBIB) (rs4994) 1. 2或者2. 2中的一個的結(jié)合基因型 的主體被預(yù)計(jì)能夠?qū)Φ吞妓衔?、卡路里限制性飲食起反?yīng)。
44.一種試劑盒，該試劑盒包括用于確定主體新陳代謝基因型的試劑和說明書，包 括，根據(jù)脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受 體 1 (PPARG) (rsl801282 ；C/G)位點(diǎn)、腎上腺素能 β _3 受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位 點(diǎn)、β "2腎上腺素能受體(ADRB2) (rs 1042713 ；A/G)位點(diǎn)，和/或β _2腎上腺素能受體(ADRB2) (rs 1042714 ；C/G)位點(diǎn)中的至少三個識別主體的基因型。
45. 一種試劑盒，該試劑盒包括用于確定主體新陳代謝基因型的試劑和說明書，包 括，根據(jù)脂肪酸結(jié)合蛋白2(FABP》(rsl799883 ；G/A)位點(diǎn)、過氧化物酶增殖因子活化的受 體 1 (PPARG) (rsl801282 ；C/G)位點(diǎn)、腎上腺素能 β _3 受體(ADRB3) (rs4994 ；C/T)位 點(diǎn)、β -2腎上腺素能受體(ADRB2) (rs 1042713 ；A/G)位點(diǎn)，和/或β _2腎上腺素能受體 (ADRB2) (rs 1042714 ；C/G)位點(diǎn)中的至少四個識別主體的基因型。
全文摘要
本申請涉及根據(jù)主體關(guān)鍵新陳代謝基因上的新陳代謝基因型來建立主體個人體重降低計(jì)劃的方法和實(shí)驗(yàn)。這里公開了用于確定主體新陳代謝基因型的試劑盒和方法，根據(jù)主體對某些特定的飲食和活動水平發(fā)生反應(yīng)的可能性，這些試劑盒和方法可以用于選擇合適的治療劑/飲食方案或者推薦的生活方式。這種私人化的體重降低計(jì)劃與不考慮遺傳信息的傳統(tǒng)的體重降低計(jì)劃相比，具有明顯的優(yōu)勢(例如，在體重?fù)p失和體重維持方面產(chǎn)生更好的結(jié)果)。
文檔編號C12Q1/68GK102099487SQ200980127719
公開日2011年6月15日 申請日期2009年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者C·達(dá)珀, D·克雷姆平(已故), G·布里頓, L·佩魯瑟, L·維爾金斯, R·德巴斯克, S·拉馬克里施南 申請人:英特利金遺傳學(xué)有限公司, 阿爾蒂科公司