專利名稱：天冬氨?；s二氨酸酯衍生物的制備方法、及其新型制備中間體及該中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有望作為甜味劑的天冬氨?；s二氨酸酯衍生物的新型制備方法。
進(jìn)而，本發(fā)明還涉及新型芳基丙醛、其制備方法及其作為制備中間體的使用。該新型芳基丙醛可用作制備重要的高甜度甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備中間體。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，隨著飲食生活的提高，特別是過(guò)多攝取糖分導(dǎo)致的肥胖及伴隨肥胖引起的各種疾病已成為了問(wèn)題，因此迫切希望開(kāi)發(fā)出一種替代砂糖的低熱量甜味劑。目前，天冬甜素作為甜味劑而被廣泛使用，其安全性和甜味質(zhì)量都很好，但是在穩(wěn)定性方面還稍微存在一些問(wèn)題。在這種背景條件下，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)下述通式(3)所示的化合物作為甜味劑具有優(yōu)良的穩(wěn)定性，并且甜度相當(dāng)高，即在單位甜味的價(jià)格方面具有優(yōu)勢(shì)，但是關(guān)于它的有效制備方法卻是鮮為人知的。在國(guó)際專利WO94/11391中記載了甜度比這些化合物差的N-[N-(3-苯基丙基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯和N-[N-[3-(3-甲氧基-4羥基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯，但既沒(méi)有提及有關(guān)是由什么樣原料進(jìn)行合成的實(shí)施例，也沒(méi)有提及其制備方法。

式中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地分別表示選自氫原子、羥基、碳原子數(shù)為1～3的烷氧基、碳原子數(shù)為1～3的烷基和碳原子數(shù)為2或3的羥基烷氧基的取代基，這里R1與R2或R2與R3也可以合在一起表示亞甲基二氧基。
因此，需要開(kāi)發(fā)出上述通式(3)所示的天冬氨?；s二氨酸酯衍生物，特別是N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的高效的工業(yè)制備方法。
發(fā)明的課題本發(fā)明的課題是提供上述通式(3)所示的、有望作為甜味劑的天冬氨酰基縮二氨酸酯衍生物的有效的工業(yè)制備方法。本發(fā)明的另一個(gè)課題是提供上述天冬氨酰基縮二氨酸酯衍生物的中間體化合物、即通式(1)或(2)所示醛的有效的工業(yè)化制備方法。
式中R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地分別表示選自氫原子、羥基、碳原子數(shù)為1～3的烷氧基、碳原子數(shù)為1～3的烷基、芐氧基和碳原子數(shù)為2或3的羥基烷氧基的取代基，這里R1與R2或R2與R3也可以合在一起表示亞甲基二氧基。
例如，作為本發(fā)明的中間體化合物優(yōu)選的3-羥基-4-甲氧基苯基衍生物，在其制備方面采用了首先用3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛和NaB(OAc)3H使β-O-芐基-α-L-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯還原烷基化，然后除去保護(hù)基芐基的方法。然而，如下述反應(yīng)流程1所示，該方法中使用的3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛需要由3-羥基-4甲氧基肉桂酸經(jīng)四步反應(yīng)過(guò)程合成，因此很難說(shuō)在工業(yè)上它是一種有利的反應(yīng)基質(zhì)。而且，以上述醛為原料的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備方法中，除還原烷基化以外還需要進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，因此很難說(shuō)它在工業(yè)上是有利的方法。
反應(yīng)流程1 如上所述，本發(fā)明的課題是提供上述通式(3)所示的、有望作為甜味劑的天冬氨?；s二氨酸酯衍生物，以及其中間體即上述通式(1)和(2)所示醛的有效的工業(yè)制備方法；特別是提供優(yōu)良的高甜度甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的高效的工業(yè)制備方法，進(jìn)而開(kāi)發(fā)出制備該化合物時(shí)有用且有利的制備中間體以及提供該制備中間體的有效制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者們對(duì)上述通式(3)所示化合物的有效制備方法進(jìn)行了悉心研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在催化劑存在的條件下，通過(guò)上述通式(1)或通式(2)所示的醛和氫使天冬甜素還原烷基化，很容易得到目的天冬氨?；s二氨酸酯衍生物，從而完成了本發(fā)明所包括的具有代表性的一種形式、即“天冬氨?；s二氨酸酯衍生物的制備方法”的發(fā)明。
本發(fā)明者們還發(fā)現(xiàn)上述通式(1)或(2)所示的醛作為本發(fā)明天冬氨?；s二氨酸酯衍生物的制備中間體是一種很好的物質(zhì)，并且找到了工業(yè)化高效制備這些中間體的方法。
也就是說(shuō)，優(yōu)選在加氫催化劑存在的條件下，選擇性還原肉桂酸衍生物的碳-碳雙鍵，得到氫化肉桂酸衍生物，接著優(yōu)選在觸化劑存在的條件下，半還原羧基以使其轉(zhuǎn)換為甲?；?，用這種方法可以得到氫化肉桂醛衍生物。
本發(fā)明者們還發(fā)現(xiàn)優(yōu)選在催化劑存在條件下，將肉桂酸衍生物、優(yōu)選半還原其羧基，以使其轉(zhuǎn)換為甲?；?，即可得到肉桂醛衍生物，接著優(yōu)選在加氫催化劑存在的條件下，選擇性還原碳-碳雙鍵，可以得到氫化肉桂醛衍生物。
例如，對(duì)于優(yōu)良的高甜度甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯，3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛就是一種優(yōu)良的制備中間體，可以按照下述反應(yīng)流程2有效地進(jìn)行工業(yè)化制備。
反應(yīng)流程2 以上，分別說(shuō)明了本發(fā)明的各方案的情況，包括天冬氨?；s二氨酸酯衍生物的制備方法、以及肉桂醛衍生物或氫化肉桂醛衍生物的制備方法，還包括優(yōu)良的高甜度甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備方法、其制備中間體肉桂醛衍生物和氫化肉桂醛衍生物的制備方法及其使用等。
(關(guān)于本發(fā)明的天冬氨酰基縮二氨酸酯衍生物的制備方法)關(guān)于天冬氨?；s二氨酸酯衍生物制備方法的本發(fā)明在于，涉及下述通式(3)所示的天冬氨?；s二氨酸酯衍生物的制備方法，該制備方法的特征是在催化劑存在的條件下，通過(guò)下述通式(1)或通式(2)所示的醛和氫使天冬甜素還原烷基化。

式中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地分別表示選自氫原子、羥基、碳原子數(shù)為1～3的烷氧基、碳原子數(shù)為1～3的烷基以及碳原子數(shù)為2或3的羥基烷氧基的取代基，這里R1與R2或R2與R3也可以合在一起表示亞甲基二氧基。
式中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地分別表示選自氫原子、羥基、碳原子數(shù)為1～3的烷氧基、碳原子數(shù)為1～3的烷基及碳原子數(shù)為2或3的羥基烷氧基的取代基，這里R1與R2或R2與R3也可以合在一起表示亞甲基二氧基。
上述通式(1)和(2)的醛，在本發(fā)明的還原烷基化反應(yīng)中，當(dāng)R1～R5具有羥基時(shí)，可以用芐基保護(hù)羥基。即R1～R5也可以是各自獨(dú)立的芐氧基。這時(shí)，在本發(fā)明的上述反應(yīng)中，可以通過(guò)對(duì)芐氧基部分的芐基進(jìn)行脫芐基化而使其轉(zhuǎn)換成羥基，在得到的通式(3)的化合物中沒(méi)有芐氧基，而持有羥基。
(關(guān)于本發(fā)明的肉桂醛衍生物及氫化肉桂醛衍生物的制備方法)本發(fā)明的肉桂醛衍生物及氫化肉桂醛衍生物的制備方法如下。
即優(yōu)選在觸化劑存在的條件下，半還原下述通式(4)所示的肉桂酸衍生物的羧基，使之轉(zhuǎn)換為甲?；?，通過(guò)這種方法得到上述通式(2)所示的肉桂醛衍生物。接著優(yōu)選在加氫催化劑存在的條件下，選擇性還原碳-碳雙鍵，得到上述通式(1)所示的氫化肉桂醛衍生物。
還可以通過(guò)下面的方法得到上述通式(1)所示的氫化肉桂醛衍生物。即，優(yōu)選在加氫催化劑存在的條件下，選擇性還原下述通式(4)所示的肉桂酸衍生物的碳-碳雙鍵，得到下述通式(5)所示的氫化肉桂酸衍生物。接著優(yōu)選在觸化劑存在的條件下半還原羧基，使其轉(zhuǎn)換成甲?；?。
式中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地分別表示選自氫原子、羥基、碳原子數(shù)為1-3的烷氧基、碳原子數(shù)為1～3的烷基和碳原子數(shù)為2或3的羥基烷氧基的取代基，這里R1與R2或R2與R3也可以合在一起表示亞甲基二氧基。
(關(guān)于本發(fā)明的新型氫化肉桂醛衍生物(芳基丙醛)、其制備方法及其使用)關(guān)于新型芳基丙醛等的本發(fā)明，如以下內(nèi)容所示。
3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛的制備方法，其特征在于，1)選擇性還原3-羥基-4-甲氧基肉桂醛的碳-碳雙鍵的反應(yīng)；或2)通過(guò)3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酸的羧基轉(zhuǎn)換成甲?；姆磻?yīng)，生成3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛。
根據(jù)上述方法，其中，在上述方法[1]中，通過(guò)3-羥基-4-甲氧基肉桂酸的羧基轉(zhuǎn)換成甲?；姆磻?yīng)，得到3-羥基-4-甲氧基肉桂醛。
在上述方法[1]和方法[2]中，優(yōu)選采用半還原羧基的反應(yīng)把羧基轉(zhuǎn)換為甲?；?br> 根據(jù)上述方法，其中，在上述方法[1]中，通過(guò)選擇性還原3-羥基-4-甲氧基肉桂酸的碳-碳雙鍵的反應(yīng)得到3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酸。
根據(jù)上述方法，其中，在上述方法[1]和[3]中，關(guān)于3-羥基-4-甲氧基肉桂醛或3-羥基-4-甲氧基肉桂酸，選擇性還原碳-碳雙鍵的反應(yīng)是在加氫催化劑存在的條件下，優(yōu)選在含有鈀、鉑、銠系催化劑中至少一種催化劑的存在的條件下進(jìn)行。
根據(jù)上述任意一種方法(上述天冬甜素衍生物的制備方法)，其中，在上述方法的反應(yīng)中，進(jìn)一步通過(guò)使得到的芳基丙醛和天冬甜素進(jìn)行還原烷基化反應(yīng)來(lái)衍生N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯。
新型化合物3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛。
用上述[1]～[4]中的任意一種方法制備的新型化合物3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛。
發(fā)明的實(shí)施方案首先，對(duì)本發(fā)明的天冬氨?；s二氨酸酯衍生物的制備方法說(shuō)明如下。
該方法是把醛溶解在溶解或分散有天冬甜素的溶液中，添加催化劑后，在氫氣環(huán)境下，僅僅通過(guò)攪拌來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去催化劑，濃縮濾液，得到天冬氨酰基縮二氨酸酯衍生物的粗生成物，再通過(guò)色譜法進(jìn)行純化等可以得到目的產(chǎn)物天冬氨酰基縮二氨酸酯衍生物。
作為使用溶劑，只要是對(duì)反應(yīng)基質(zhì)、催化劑及生成物呈惰性的溶劑，則無(wú)特別限制，可以使用均勻溶解天冬甜素和醛的有機(jī)溶劑(由一種構(gòu)成的純?nèi)軇┗蛴啥喾N構(gòu)成的混合溶劑)，或者使用這樣的有機(jī)溶劑和水的混合溶劑。作為有機(jī)溶劑，例如有甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、和二甲基甲酰胺。
作為催化劑，可以使用鈀(鈀碳等)、鉑(鉑碳等)和銠系催化劑等加氫催化劑。本還原烷基化反應(yīng)可以通過(guò)加氫進(jìn)行，反應(yīng)中氫氣壓優(yōu)選為0.1MPa～1.0Mpa左右。
可以適當(dāng)?shù)剡x擇還原基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度條件。從抑制副反應(yīng)和促進(jìn)目的反應(yīng)的角度考慮，優(yōu)選溫度范圍為15℃～50℃左右，反應(yīng)時(shí)間范圍為2小時(shí)～72小時(shí)左右。
關(guān)于作為反應(yīng)原料所使用的天冬甜素和醛的摩爾比，可優(yōu)選在0.5～1.5左右的范圍進(jìn)行反應(yīng)。
關(guān)于本發(fā)明的天冬氨?；s二氨酸酯衍生物的制備(還原烷基化反應(yīng))中的代表性方法如下所示。
上述通式(1)-(3)中，R2為羥基，R3為甲氧基，R1、R4和R5為氫原子的方法。但是，在通式(1)和(2)中，R2也可以是芐氧基。
上述通式(1)～(3)中，R2為甲基，R3為羥基，R1、R4和R5為氫原子的方法。但是，通式(1)和(2)中，R3也可以是芐氧基。
上述通式(1)～(3)中，R2和R3二者合在一起為亞甲基二氧基，R1、R4和R5為氫原子的方法。
上述通式(1)～(3)中，R4為羥基，R3為甲氧基，R2、R4和R5為氫原子的方法。但是，通式(1)和(2)中，R1也可以是芐氧基。
上述通式(1)～(3)中，R3為羥基，R1、R2、R4和R5為氫原子的方法。但是，通式(1)和(2)中，R3也可以是芐氧基。
上述通式(1)-(3)中，R2為羥基，R3為甲基，R1、R4和R5為氫原子的方法。但是，通式(1)和(2)中，R2也可以是芐氧基。
上述通式(1)-(3)中，R1和R3為羥基，R2、R4和R5為氫原子的方法。但是，通式(1)和(2)中，R1和/或R3也可以是芐氧基。
上述方法中，使用的催化劑是鈀碳和鉑碳中至少一種催化劑的方法。
上述方法中使用反應(yīng)溶劑，該反應(yīng)溶劑為甲醇或含水甲醇的方法。
(本發(fā)明的肉桂醛衍生物和氫化肉桂醛衍生物的制備方法)以下，詳細(xì)說(shuō)明肉桂醛衍生物和氫化肉桂醛衍生物的制備方法。
如下述流程圖的制備方法1所示，優(yōu)選在催化劑存在的條件下，通過(guò)半還原通式(4)所示的肉桂酸衍生物的羧基，使其轉(zhuǎn)換為甲?；姆椒傻玫酵ㄊ?2)所示的肉桂醛衍生物。接著優(yōu)選在加氫催化劑存在的條件下，選擇性還原碳-碳雙鍵，可以得到通式(1)所示的氫化肉桂醛衍生物。
又如下述流程圖的制備方法2所示，優(yōu)選在加氫催化劑存在的條件下，選擇性還原通式(4)所示的肉桂酸衍生物的碳-碳雙鍵，得到通式(5)所示的氫化肉桂酸衍生物后，優(yōu)選在觸化劑存在的條件下，半還原羧基使其轉(zhuǎn)換為甲?；?，這樣就可以得到通式(1)所示的氫化肉桂醛衍生物。
以下，按照上述反應(yīng)流程2，對(duì)優(yōu)選3-羥基-4-甲氧基肉桂酸作為起始物質(zhì)通式(4)的肉桂酸衍生物的例子進(jìn)行說(shuō)明，但是用其它肉桂酸衍生物作原料時(shí)，也可以通過(guò)同樣方法制備目的物質(zhì)，在不脫離本發(fā)明宗旨的范圍內(nèi)，本發(fā)明不局限于這個(gè)例子。
首先，以制備方法1為例進(jìn)行說(shuō)明。為了從3-羥基-4-甲氧基肉桂酸制取3-羥基-4-甲氧基肉桂醛，可以直接半還原3-羥基-4-甲氧基肉桂酸，但優(yōu)選使用公知的方法(參照Chem.Lett.，1998，11，1143)進(jìn)行半還原，使其轉(zhuǎn)換成目的產(chǎn)物3-羥基-4-甲氧基肉桂醛。該方法是把3-羥基-4-甲氧基肉桂酸溶于有機(jī)溶劑中，加入三甲基乙酸酐、乙酸鈀等鈀系化合物和三苯基膦衍生物(三芳基膦等)，用氫進(jìn)行還原的方法。
對(duì)所用有機(jī)溶劑沒(méi)有特別限制，只要是對(duì)起始原料、催化劑和目的產(chǎn)物呈惰性即可，優(yōu)選為丙酮、四氫呋喃等。
關(guān)于三甲基乙酸酐的用量，只要是與3-羥基-4-甲氧基肉桂酸的摩爾比在1以上即可，優(yōu)選該摩爾比為1～5左右。
作為三苯基膦衍生物，優(yōu)選使用三苯基膦和三甲苯基膦等。由于乙酸鈀等和三苯基膦衍生物是作催化劑使用，所以其用量為數(shù)摩爾百分比即可。
反應(yīng)溫度沒(méi)有特別限制，如果反應(yīng)溫度高，則可以促進(jìn)反應(yīng)，使反應(yīng)在短時(shí)間內(nèi)完成。
為了從上述反應(yīng)得到的3-羥基-4-甲氧基肉桂醛制取3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛，優(yōu)選在加氫催化劑存在的條件下，選擇性還原3-羥基-4-甲氧基肉桂醛的碳-碳雙鍵，更優(yōu)選參考已知選擇性還原碳-碳雙鍵的方法或類似的方法(參照Engelhard.Ind.Tech.Bull.，1963，4，49)選擇性還原其碳-碳雙鍵，轉(zhuǎn)換成目的產(chǎn)物3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛。該方法是將3-羥基-4-甲氧基肉桂醛溶解于有機(jī)溶劑中，在催化劑存在的條件下，例如在鈀-氧化鋁、鈀-碳酸鈣等鈀系催化劑，鉑碳等鉑系催化劑，銠-氧化鋁等銠系催化劑或鎳-甲酸等鎳系催化劑的存在的條件下，用氫選擇性還原碳-碳雙鍵的方法。
對(duì)所使用的有機(jī)溶劑沒(méi)有特別限制，只要是能夠充分溶解起始原料3-羥基-4-甲氧基肉桂醛和目的產(chǎn)物3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛，并且對(duì)起始原料、催化劑和目的產(chǎn)物呈惰性即可。例如可以使用甲醇、乙醇等低級(jí)醇，四氫呋喃等。優(yōu)選使用低級(jí)醇，而從成本考慮，更優(yōu)選為甲醇。
作為使用的催化劑，如前所述可以使用鈀-氧化鋁、鈀-碳酸鈣等鈀系催化劑，鉑碳等鉑系催化劑，銠-氧化鋁等銠系催化劑或者鎳-甲酸等鎳系觸化劑等一般性加氫催化劑。對(duì)于催化劑的用量沒(méi)有特別限制，例如使用5％鈀-氧化鋁時(shí)，催化劑對(duì)3-羥基-4-甲氧基肉桂醛的重量比范圍優(yōu)選為1/100～1/3左右。
如前所述，該反應(yīng)可以通過(guò)加氫進(jìn)行，氫氣壓為0.1MPa時(shí)，即可充分反應(yīng)。但也可以在0.1～5.0Mpa左右的氫氣壓下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)溫度在常溫左右，優(yōu)選在10～30℃左右的溫度下，容易進(jìn)行反應(yīng)。但是為了提高起始原料或目的產(chǎn)物的溶解度，進(jìn)一步提高反應(yīng)速度，也可以把反應(yīng)溫度提高到60℃左右進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選溫度范圍為20～50℃左右。
反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有特別限制，可以在2～48小時(shí)左右的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
下面，以制備方法2為例進(jìn)行說(shuō)明。為了從3-羥基-4-甲氧基肉桂酸制取3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酸，可以選擇性還原3-羥基-4-甲氧基肉桂酸的碳-碳雙鍵，但優(yōu)選用已知選擇性還原碳-碳雙鍵的方法或其類似的方法(參照J(rèn).Org.Chem.，1994，59，2304)選擇性還原碳-碳雙鍵，轉(zhuǎn)換成目的產(chǎn)物3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酸。這種方法是把3-羥基-4-甲氧基肉桂酸溶解在有機(jī)溶劑中，例如在鈀碳、鈀-氧化鋁等鈀系催化劑，鉑碳等鉑系催化劑，銠-氧化鋁等銠系催化劑或阮來(lái)鎳等鎳系催化劑存在的條件下，用氫選擇性還原碳-碳雙鍵的方法。
作為使用的有機(jī)溶劑，只要是能夠充分溶解起始原料3-羥基-4-甲氧基肉桂酸和目的產(chǎn)物3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酸，并對(duì)起始原料、催化劑及目的產(chǎn)物是惰性的溶劑，則無(wú)特別限制，例如可以使用甲醇、乙醇等低級(jí)醇，四氫呋喃，以及這些有機(jī)溶劑和水的混合溶劑等。優(yōu)選低級(jí)醇，進(jìn)一步從成本考慮，優(yōu)選甲醇，更優(yōu)選甲醇與水的混合溶劑。
作為使用的催化劑，如前所述，可用鈀碳、鈀-氧化鋁等鈀系催化劑，鉑碳等鉑系催化劑，銠-氧化鋁等銠系催化劑或阮來(lái)鎳等鎳系催化劑等一般性加氫催化劑。對(duì)于催化劑的用量沒(méi)有特別限制，例如使用10％鈀碳(含水50％)時(shí)，催化劑對(duì)3-羥基-4-甲氧基肉桂酸的重量比范圍優(yōu)選為1/100～1/3左右。
如前所述，該反應(yīng)可以通過(guò)加氫進(jìn)行，氫氣壓為0.1MPa時(shí)，反應(yīng)即可充分進(jìn)行，但也可以在0.1-1.0MPa的氫氣壓下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)溫度在常溫左右，優(yōu)選在10-30℃左右，容易進(jìn)行反應(yīng)，為了提高起始原料或目的產(chǎn)物的溶解度并加快反應(yīng)速度，也可以把反應(yīng)溫度提高到60℃左右進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選溫度范圍為30～50℃左右。
對(duì)于反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有特別限制，只要在2～48小時(shí)左右的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)即可。
為了從上述反應(yīng)得到3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酸制取3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛，可以直接半還原3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酸，此時(shí)可以按照與半還原上述3-羥基-4-甲氧基肉桂酸相同的方法實(shí)施。
從這樣得到的肉桂醛衍生物和氫化肉桂醛衍生物、特別是從3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛制取天冬氨?；s二氨酸酯衍生物，特別是制取N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯時(shí)沒(méi)有特別的難點(diǎn)，可以按照上述天冬氨?；s二氨酸酯衍生物的制備方法的說(shuō)明來(lái)實(shí)施。特別是通過(guò)在加氫條件下，使得到的醛衍生物與α-L-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯(天冬甜素)進(jìn)行還原烷基化，就能夠容易制備天冬氨?；s二氨酸酯衍生物。具體地說(shuō)，在溶解起始原料的溶劑，例如醇、含水醇等溶劑中，在加氫催化劑，例如鈀系催化劑等加氫催化劑存在的條件下，用氫進(jìn)行還原烷基化，優(yōu)選在適宜的或有效的反應(yīng)溫度和壓力下，就能夠制備上述目的化合物。
從得到的反應(yīng)混合物中，通過(guò)純化手段，例如除去使用的催化劑，根據(jù)需要還可以用色譜純化等，可以高效分離出高純度的目的產(chǎn)物，即上述高甜度甜味劑天冬氨?；s二氨酸酯衍生物。例如在制取N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯時(shí)，從所得到的反應(yīng)混合物中除去催化劑后，蒸餾除去溶劑，用硅膠色譜(洗脫液例如乙酸乙酯/甲醇/三氯甲烷＝3/3/2)對(duì)所得殘?jiān)M(jìn)行純化，再對(duì)含有目的產(chǎn)物的洗脫組分進(jìn)行減壓濃縮，就可以得到固體的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯。
實(shí)施例以下，結(jié)合實(shí)施例更具體說(shuō)明本發(fā)明。只要不超出本發(fā)明宗旨，本發(fā)明不受下述實(shí)施例限定。
(實(shí)施例1)N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備將天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛3.42g(19.0mmol)加入到200ml的80％甲醇水溶液中，在40℃下短暫攪拌。在該溶液中加入10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣環(huán)境中，于40℃攪拌40小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去催化劑，用高速液相色譜(HPLC)對(duì)濾液作定量分析，結(jié)果表明生成了標(biāo)題化合物6.89g(15.0mmol、78.9％)。
(實(shí)施例2)N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備將天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛3.42g(19.0mmol)加入到150ml的甲醇中并短暫攪拌。在該漿液中，加入10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣環(huán)境中，于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去催化劑，用HPLC對(duì)濾液進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明生成了標(biāo)題化合物5.92g(12.9mmol、67.9％)。
(實(shí)施例3)N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備將天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛3.42g(19.0mmol)加入到200ml的80％甲醇水溶液中，在40℃下短暫攪拌。在該溶液中加入10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣環(huán)境中，于40℃攪拌48小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去催化劑，用HPLC對(duì)濾液進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明生成了標(biāo)題化合物6.26g(13.7mmol，72.1％)。
(實(shí)施例4)N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備將天冬甜素0.40g(1.47mmol)和3-羥基-4-甲氧基肉桂醛0.25g(1.40mmol)加入到13ml甲醇中并短暫攪拌。在該漿液中添加10％鈀碳(含水50％)0.12g，在常壓(0.1MPa)的氫氣環(huán)境中，于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去催化劑，用HPLC對(duì)濾液進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明生成了標(biāo)題化合物0.21g(0.46mmol，32.8％)。
(實(shí)施例5)N-[N-[3-(3-甲基-4-羥基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備將天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-甲基-4-羥基苯基)丙醛3.12g(19.0mmol)加入到150ml的60％甲醇水溶液中并短暫攪拌。在該漿液中加入10％鈀碳(含水50％)2.00g，在常壓(0.1MPa)的氫氣環(huán)境中，于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去催化劑，用HPLC對(duì)濾液進(jìn)行定量分析。結(jié)果表明生成了標(biāo)題化合物6.92g(15.7mmol，82.6％)。
(實(shí)施例6)N-[N-[3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備將天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3、4-亞甲基二氧基苯基)丙醛3.12g(19.0mmol)加入到80％的甲醇水溶液中并短暫攪拌。在該漿液中加入10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣環(huán)境中，于室溫下攪拌48小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去催化劑，用HPLC(高速液相色譜)對(duì)過(guò)濾液進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明生成了標(biāo)題化合物6.21g(14.0mmol，73.7％)。
(實(shí)施例7)N-[N-[3-(4-羥基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備將天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(4-羥基苯基)丙醛2.85g(19.0mmol)加入到200ml的60％甲醇水溶液中，于40℃短暫攪拌。在該溶液中加入10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣環(huán)境中，于40℃攪拌48小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去催化劑，用HPLC對(duì)濾液進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明生成了標(biāo)題化合物6.18g(14.4mmol，75.8％)。
(實(shí)施例8)N-[N-[3-(3-羥基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備將天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-羥基-4-甲基苯基)丙醛3.12g(19.0mmol)加入到150ml的80％甲醇水溶液中，短暫攪拌。在該漿液中加入10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣環(huán)境中，于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去催化劑，用HPLC對(duì)濾液進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明生成了標(biāo)題化合物6.97g(15.8mmol，83.2％)。
(實(shí)施例9)N-[N-[3-(2-羥基-3-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備將天冬甜素5.89g(20.0mmol)和2-羥基-3-甲氧基肉桂醛[3-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯醛]3.38g(18.0mmol)加入到200ml的80％甲醇水溶液中，短暫攪拌。在該漿液中加入10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣環(huán)境中，于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去催化劑，用HPLC對(duì)濾液進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明生成了標(biāo)題化合物4.26g(9.3mmol，48.9％)。
(實(shí)施例10)N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備將天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)丙醛5.15g(19.0mmol)加入到200ml的80％甲醇水溶液中，短暫攪拌。在該漿液中加入10％鈀碳(含水50％)，在常壓(0.1MPa)的氫氣環(huán)境中，于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去催化劑，用HPLC對(duì)濾液進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明生成了標(biāo)題化合物7.01g(15.3mmol，80.5％)。
(實(shí)施例11)N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備將天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛3.42g(19.0mmol)加入到180ml的80％甲醇水溶液中，再加入10ml乙酸并短暫攪拌。在該漿液中加入10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣環(huán)境中，于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去催化劑，用HPLC對(duì)濾液作定量分析，結(jié)果表明生成了標(biāo)題化合物6.72g(14.7mmol，77.4％)。
(實(shí)施例12)N-[N-[3-(2、4-二羥基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備將天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(2，4-二羥基苯基)丙醛3.15g(19.0mmol)加入到200ml的80％甲醇水溶液中，短暫攪拌。在該漿液中加入10％鈀碳(含水50％)，在常壓(0.1MPa)的氫氣環(huán)境中，于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去催化劑，用HPLC對(duì)濾液進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明生成了標(biāo)題化合物5.94g(13.4mmol，70.5％)。
(實(shí)施例13)3-羥基-4-甲氧基肉桂醛的制備預(yù)先在高壓加氫反應(yīng)裝置中，用氮?dú)鈱?duì)64ml四氫呋喃發(fā)泡10分鐘。向其中添加乙酸鈀58mg(0.257mmol)、三(對(duì)甲苯基)膦157mg(0.515mmol)、3-羥基-4-甲氧基肉桂酸5.00g(25.7mmol)和三甲基乙酸酐14.4g(77.2mmol)，然后用氮?dú)獍l(fā)泡30分鐘，以便將該體系內(nèi)完全用氮?dú)庵脫Q并密封。接著充氫氣，將該體系內(nèi)置換成氫氣，在3.4MPa的氫氣壓下，于80℃攪拌24小時(shí)來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。減壓濃縮得到的反應(yīng)液，用硅膠柱色譜(洗脫液甲苯/乙酸乙酯＝4/1)對(duì)蒸餾除去四氫呋喃后的殘?jiān)M(jìn)行純化，得到3-羥基-4-甲氧基肉桂醛2.26g(12.7mmol，收率49％)。
(實(shí)施例14)3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酸的制備將3-羥基-4-甲氧基肉桂酸15.0g(77.2mmol)、10％鈀碳(含水50％)2.26g加入到330ml甲醇和水的混合溶劑(混合比為10∶1(v/v))中，在常壓(0.1MPa)的氫氣環(huán)境中，于50℃攪拌5小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去催化劑，減壓濃縮過(guò)濾液并干燥凝固，即得到3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酸15.1g(76.7mmol，收率99％)。
(實(shí)施例15)3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛的制備將3-羥基-4-甲氧基肉桂醛8.66g(48.6mmol)和5％鈀-氧化鋁0.540g加入到144ml甲醇中，在常壓(0.1MPa)的氫氣環(huán)境中，于35℃攪拌7小時(shí)來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。過(guò)濾反應(yīng)液，除去催化劑，進(jìn)而用40ml甲醇洗滌催化劑。將過(guò)濾液和洗滌液合并后濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜(洗脫液甲苯/乙酸乙酯＝4/1)對(duì)濃縮液進(jìn)行純化。再對(duì)含有該目的產(chǎn)物的洗脫組分進(jìn)行減壓濃縮，得到淡黃色固體狀3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛的粗純化產(chǎn)物6.86g(38.1mmol，收率78％)。
然后用甲苯對(duì)得到的3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛的粗純化產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶狀3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛的純化產(chǎn)物5.83g(32.3mmol，結(jié)晶收率85％)。
(實(shí)施例16)3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛的制備將3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙酸5.09g(25.9mmol)、三甲基乙酸酐14.3g(76.6mmol)和四氫呋喃64ml添加到高壓加氫反應(yīng)裝置中，然后用氮?dú)獍l(fā)泡10分鐘。向其中添加乙酸鈀57mg(0.254mmol)和三苯基膦349mg(1.33mmol)，然后用氮?dú)獍l(fā)泡20分鐘，以便將該體系內(nèi)完全用氮?dú)庵脫Q并密封。接著充氫氣，將該系統(tǒng)內(nèi)置換成氫氣，在5.4MPa的氫氣壓下，于80℃攪拌24小時(shí)來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。減壓濃縮所得到的反應(yīng)液，用硅膠柱色譜(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝2/1)對(duì)蒸餾除去了四氫呋喃的殘?jiān)M(jìn)行純化。再對(duì)含有目的產(chǎn)物的洗脫組分進(jìn)行減壓濃縮，即得到淡黃色固體狀3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛的粗純化產(chǎn)物2.26g(12.5mmol、收率48％)。
然后用甲苯對(duì)得到的3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛的粗純化物進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶狀3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛的純化產(chǎn)物1.94g(10.8mmol、結(jié)晶收率86％)。
(實(shí)施例17)3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛的物理性質(zhì)用本發(fā)明方法得到的標(biāo)題化合物的物理性質(zhì)如下所示。
白色結(jié)晶(差熱分析)測(cè)定溫度范圍50～300℃、升溫速度10℃/分鐘、熔點(diǎn)71℃。
1H-NMR(CDCl3)δ2.70-2.75(m，2H)，2.84-2.89(m，2H)，3.86(s，3H)，5.64(s，1H)，6.64-6.68(m，1H)，6.75-6.78(m，2H)，9.80(t，J＝1.5Hz，1H)。
ESI-MS計(jì)算值C10H12O3＝180.2，分析值179.2(MH-)。
(實(shí)施例18)N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備把3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛1.50g(8.32mmol)和天冬甜素2.57g(8.74mmol)加入到86ml甲醇與水的混合溶劑(混合比4∶1(v/v))中，向其中加入10％鈀碳(含水50％)0.77g，在常壓(0.1MPa)的氫氣環(huán)境中，于35℃攪拌48小時(shí)來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾除去催化劑，再用20ml甲醇洗滌催化劑。將濾液和洗滌液合并，用高速液相色譜(HPLC)進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明生成了N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲酯2.69g(5.87mmol，收率71％)。
N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的NMR譜和質(zhì)譜的數(shù)據(jù)如下所示。
1H-NMR(DMSO-dδ)δ1.50-1.60(m，2H)，2.15-2.40(m，6H)，2.87-2.97(dd，1H)，3.05-3.13(dd，1H)，3.37-3.43(m，1H)，3.62(s，3H)，3.71(s，3H)，4.50-4.60(m，1H)，6.52(d，1H)，6.60(s，1H)，6.79(d，1H)，7.18-7.30(m，5H)，8.52(d，1H)，8.80(br s，1H)。
ESI-MS計(jì)算值C24H30N2O7＝458.5，分析值459.2(MH+)。
發(fā)明的效果接照本發(fā)明，可以高效地工業(yè)化制備有望作為甜味劑的N-[N-[3-(具有取代基的苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯。
按照本發(fā)明，還可以高效地工業(yè)化制備可用作上述N-[N-[3-(具有取代基的苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯的制備中間體的肉桂醛衍生物和氫化肉桂醛衍生物。
在本發(fā)明中，優(yōu)選使用新型的芳基丙醛3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛作為制備中間體，這樣可以高效地工業(yè)化制備作為高甜度甜味劑特別有用的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯。
上述芳基丙醛雖然是新型化合物，但以3-羥基-4-甲氧基肉桂酸為起始原料，通過(guò)把羧基轉(zhuǎn)換成甲?；?，接著再選擇性還原碳-碳雙鍵的反應(yīng)，或者是通過(guò)選擇性還原碳-碳雙鍵，然后再將羧基轉(zhuǎn)換成甲?；姆磻?yīng)都可以高效制備該化合物。所以，按照本發(fā)明的方法，可以在工業(yè)上有效地制備特別有用的高甜度甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲酯。
權(quán)利要求
1. 3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙醛。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(3)所示的有望作為甜味劑的天冬氨酰基縮二氨酸酯衍生物及其中間體上述通式(1)和(2)所示醛的有效的工業(yè)制備方法；其中，特別提供優(yōu)良的高甜度甜味劑N－[N－[3－(3－羥基－4－甲氧基苯基)丙基]－L－α－天冬氨?；鵠－L－苯基丙氨酸1－甲酯的工業(yè)化高效制備方法，以及開(kāi)發(fā)對(duì)制備該物質(zhì)有用且有利的制備中間體和提供該中間體的有效制備方法。
文檔編號(hào)A23L1/236GK1566058SQ20041006191
公開(kāi)日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2000年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月7日
發(fā)明者長(zhǎng)嵨一孝, 青木雄一, 竹本正, 網(wǎng)野裕右, 船越直, 小野惠理子 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社