專利名稱：雜環(huán)天冬氨酰蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)天冬氨酰蛋白酶抑制劑、含所述化合物的藥物組合物、它們?cè)谥委熜难芗膊?、認(rèn)知疾病和神經(jīng)變性疾病中的用途以及它們作為人免疫缺陷病毒、瘧原蟲(chóng)天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)、組織蛋白酶D和原蟲(chóng)酶抑制劑的用途。

背景技術(shù)：
迄今已知，A1(胃蛋白酶樣)家族的8種人類天冬氨酸蛋白酶涉及各種病理病癥胃蛋白酶A和C、腎素、BACE、BACE2、Napsin A、組織蛋白酶D。
人們已經(jīng)確認(rèn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在調(diào)節(jié)血壓及體液電解質(zhì)中的作用(Oparil，S.等，N Engl J Med 1974；291381-401/446-57)。八肽血管緊張素-II是一種強(qiáng)效血管收縮劑和刺激腎上腺醛固酮釋放的物質(zhì)，由前體十肽血管緊張素-I加工得到，而十肽血管緊張素-I又由血管緊張素原通過(guò)腎素酶加工產(chǎn)生。還發(fā)現(xiàn)血管緊張素-II參與血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)炎、活性氧中間體的產(chǎn)生及血栓形成，并影響動(dòng)脈粥樣化形成及血管損傷。在臨床上，通過(guò)拮抗血管緊張素-I的轉(zhuǎn)化而中斷血管緊張素-II的產(chǎn)生，由此獲得的益處是大家所熟知的，并且市場(chǎng)上也有許多ACE抑制劑藥物。預(yù)計(jì)阻斷血管緊張素原至血管緊張素-I的早期轉(zhuǎn)化(即抑制腎素酶)，可產(chǎn)生類似但并不完全相同的效果。因?yàn)槟I素是一種天冬氨酰蛋白酶，其唯一天然底物是血管緊張素原，所以人們認(rèn)為，抑制腎素將會(huì)減少出現(xiàn)調(diào)控高血壓的副作用以及血管緊張素-II調(diào)節(jié)的相關(guān)癥狀。
另一種蛋白酶，即組織蛋白酶D涉及溶酶體生源及蛋白質(zhì)靶向，還可能參與抗原加工及肽片段的呈遞。組織蛋白酶D涉及許多疾病，包括阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、結(jié)締組織病、肌肉萎縮癥及乳腺癌。
阿爾茨海默病(AD)是最終致命的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。疾病的進(jìn)程伴隨著與記憶、推理、定向以及判斷相關(guān)的認(rèn)知功能的逐漸喪失。行為變化(包括精神錯(cuò)亂、抑郁和攻擊行為)也表明了疾病的進(jìn)程。相信是因?yàn)楹ｑR和大腦皮層中神經(jīng)元功能改變和神經(jīng)元損失而導(dǎo)致認(rèn)知及行為功能障礙?，F(xiàn)有的AD治療是治標(biāo)性治療，雖然它們可以改善認(rèn)知障礙和行為障礙，但是并不能阻止疾病的進(jìn)程。因此，不符合中止疾病進(jìn)程的AD治療的醫(yī)學(xué)要求。
AD的病理標(biāo)志是胞外β淀粉狀蛋白(Aβ)斑的沉積以及由異常磷酸化τ(tau)蛋白構(gòu)成的胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。AD患者在已知對(duì)記憶和認(rèn)知很重要的腦區(qū)出現(xiàn)了特征性Aβ沉積。相信Aβ是神經(jīng)元細(xì)胞損傷以及與認(rèn)知和行為衰退相關(guān)的功能障礙的根本病原體。淀粉狀蛋白斑主要包含由40-42個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的Aβ肽，Aβ肽通過(guò)加工淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)產(chǎn)生。通過(guò)多種不同的蛋白酶活性加工APP。β分泌酶在對(duì)應(yīng)于Aβ的N端位置切割A(yù)PP，然后γ分泌酶在其C端位置切割A(yù)PP，得到Aβ肽。APP還可被α分泌酶切割，產(chǎn)生分泌型非淀粉狀蛋白生成片段(通常稱為可溶性APP)。
一種稱為BACE-1的天冬氨酰蛋白酶被鑒定為在對(duì)應(yīng)于Aβ肽的N端位置負(fù)責(zé)切割A(yù)PP的β分泌酶。
累積的生物化學(xué)證據(jù)及遺傳學(xué)證據(jù)表明，Aβ在AD的病因中起主要作用。例如，已證實(shí)Aβ在體外及注入嚙齒動(dòng)物腦后對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞都具有毒性。而且，已知在遺傳性早發(fā)作性AD中存在已確認(rèn)的APP突變或早老蛋白。這些突變?cè)黾恿薃β的生成，被認(rèn)為是AD的病因。
因?yàn)锳β肽的形成是β分泌酶活性的結(jié)果，所以抑制BACE-1應(yīng)該可抑制Aβ肽的形成。因此，抑制BACE-1是一種用于AD及其它由Aβ斑沉積引起的認(rèn)知疾病和神經(jīng)變性疾病的治療方法。
人免疫缺陷病毒(HIV)是獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的病原體。在臨床上已證明，為HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑的化合物(例如茚地那韋、利托那韋和沙奎那韋)使得病毒負(fù)荷降低。因此，預(yù)計(jì)本發(fā)明化合物可用于治療AIDS。傳統(tǒng)上，研究人員的主要目標(biāo)是HIV-1蛋白酶，HIV-1蛋白酶是一種與腎素相關(guān)的天冬氨酰蛋白酶。
此外，人類T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLV-I)是一種人反轉(zhuǎn)錄病毒，在臨床上與成人T細(xì)胞白血病和其它慢性疾病有關(guān)。象其它反轉(zhuǎn)錄病毒一樣，HTLV-1需要天冬氨酰蛋白酶來(lái)加工病毒前體蛋白，產(chǎn)生成熟病毒體。這使得天冬氨酰蛋白酶成為抑制劑設(shè)計(jì)的富有吸引力的靶。Moore等，Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitorsfor the treatment of HTLV-I Infection(HTLV-I蛋白酶的純化及用于治療HTLV-I感染的抑制劑的合成)，55th Southeast Regional Meeting ofthe American Chemical Society(第55屆美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)東南區(qū)會(huì)議)，Atlanta，GA，US，2003年11月16-19日，1073.CODEN；69EUCHConference，AN 2004137641CAPLUS。
瘧原蟲(chóng)天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)是瘧原蟲(chóng)的必需天冬氨酸蛋白酶。抑制天冬氨酸蛋白酶——瘧原蟲(chóng)天冬氨酸蛋白酶(特別是I、II、IV及HAP)的化合物正被開(kāi)發(fā)用于治療瘧疾。Freire等，WO2002074719；Na Byoung-Kuk等，Aspartic proteases of Plasmodium vivaxare Highly conserved in wild isolates(間日瘧原蟲(chóng)的天冬氨酸蛋白酶在野生分離株中高度保守)，Korean Journal of Prasitology(2004年6月)，42(2)61-6，期刊代碼9435800。而且，靶向天冬氨酸蛋白酶——瘧原蟲(chóng)天冬氨酸蛋白酶(例如I、II、IV和HAP)所用的化合物已用于殺滅瘧原蟲(chóng)，由此治療受其困擾的患者。某些化合物還具有對(duì)組織蛋白酶D的抑制活性。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)式I的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，
其中 W為化學(xué)鍵、-C(＝S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-O-、-C(R6)(R7)-、-N(R5)-或-C(＝N(R5))-； X為-O-、-N(R5)-或-C(R6)(R7)-；前提條件是當(dāng)X為-O-時(shí)，則U不為-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C(＝NR5)-； U為化學(xué)鍵、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-、-P(O)(OR15)-、-C(＝NR5)-、-(C(R6)(R7))b-或-N(R5)-；其中b為1或2；前提條件是當(dāng)W為-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-時(shí)，則U不為-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-；前提條件是當(dāng)X為-N(R5)-且W為-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-時(shí)，則U不為化學(xué)鍵； R1、R2和R5獨(dú)立選自H、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R8)2，前提條件是R1和R5不同時(shí)選自-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R8)2； R3、R4、R6和R7獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8；前提條件是當(dāng)U為-O-或-N(R5)-時(shí)，則R3、R4、R6和R7不為鹵素、-SH、-OR9、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)或-N(R11)C(O)OR9；前提條件是當(dāng)W為-O-或-N(R5)-時(shí)，則R3和R4不為鹵素、-SH、-OR9、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)或-N(R11)C(O)OR9；前提條件是當(dāng)X為-N(R5)-、W為-C(O)-且U為化學(xué)鍵時(shí)，則R3、R4、R6和R7不為鹵素、-CN、-SH、-OR9、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)或-S(O)2N(R11)(R12)；或者 R3、R4、R6和R7與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-7元環(huán)烷基或3-7元環(huán)烷基醚，并且它們?nèi)芜x被R14取代；或者 R3和R4或者R6和R7與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成多環(huán)基團(tuán)，例如
其中M是-CH2-、S、-N(R19)-或O，A和B獨(dú)立地為芳基或雜芳基，q為0、1或2，前提條件是當(dāng)q為2時(shí)，則一個(gè)M必須是碳原子，當(dāng)q為2時(shí)，則M任選為雙鍵；前提條件是當(dāng)R3、R4、R6和R7構(gòu)成所述多環(huán)基團(tuán)時(shí)，
則相鄰的R3和R4或者R6和R7不能結(jié)合在一起構(gòu)成所述多環(huán)基團(tuán)； R8獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16； R9獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基； R10獨(dú)立選自H、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和-N(R15)(R16)； R11、R12和R13獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)和-CN； R14為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16； R15、R16和R17獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、R18-烷基、R18-環(huán)烷基、R18-環(huán)烷基烷基、R18-雜環(huán)烷基、R18-雜環(huán)烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-雜芳基和R18-雜芳基烷基；或者 R15、R16和R17為
其中R23為0-5個(gè)取代基，m為0-6，n為1-5； R18為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、鹵素、雜芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或者 相鄰碳原子上的兩個(gè)R18可以連接在一起構(gòu)成
R19為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基； R20為烷基、環(huán)烷基、芳基、鹵代芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基各自獨(dú)立地為未被取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的R21取代的基團(tuán)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15，其中在R21中的烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基各自獨(dú)立地為未被取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的R22取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15；或者 相鄰碳原子上的兩個(gè)R21或兩個(gè)R22可以連接在一起構(gòu)成
當(dāng)R21或R22選自-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16時(shí)，R15與R16一起可以為C2至C4鏈，其中任選1-3個(gè)環(huán)碳原子可被-C(O)-或-N(H)-置換，并且R15和R16與它們所連接的原子一起構(gòu)成任選被R23取代的5-7元環(huán)； R23為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；其中在R23中的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基各自獨(dú)立地為未被取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的R27取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24； R24、R25和R26獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、R27-烷基、R27-環(huán)烷基、R27-環(huán)烷基烷基、R27-雜環(huán)烷基、R27-雜環(huán)烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基和R27-雜芳基烷基； R27為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烷基、芳基、芳基烷基、-NO2、鹵素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(雜芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； R28為烷基、環(huán)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基； R29為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 前提條件是當(dāng)W為-C(O)-且U為化學(xué)鍵時(shí)，則R1不是任選取代的苯基，當(dāng)U為-C(O)-且W為化學(xué)鍵時(shí)，則R5不是任選取代的苯基； 前提條件是R1和R5均不為-C(O)-烷基-吖丁啶酮或被(-COOR15或-C(O)N(R15)(R16))及(-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)或-N(R15)C(O)OR16)二取代的烷基； 前提條件是當(dāng)R1為甲基，X為-N(R5)-，R2為H，W為-C(O)-且U為化學(xué)鍵時(shí)，則(R3，R4)不為(H，H)、(苯基，苯基)、(H，苯基)、(芐基，H)、(芐基，苯基)、(異丁基，H)、(異丁基，苯基)、(OH-苯基，苯基)、(鹵素-苯基，苯基)或(CH3O-苯基，NO2-苯基)；當(dāng)W為化學(xué)鍵且U為-C(O)-時(shí)，則(R3，R4)不為(H，H)、(苯基，苯基)、(H，苯基)、(芐基，H)、(芐基，苯基)、(異丁基，H)、(異丁基，苯基)、(OH-苯基，苯基)、(鹵素-苯基，苯基)或(CH3O-苯基，NO2-苯基)； 前提條件是當(dāng)X為-N(R5)-，R1和R5均為H，W為-C(O)-且U為化學(xué)鍵時(shí)，則(R3，R4)不為(任選取代的苯基、任選取代的芐基)、(任選取代的苯基，雜芳基烷基)或(雜芳基，雜芳基烷基)； 前提條件是當(dāng)U為化學(xué)鍵，W為-C(O)-，且R3和R4與它們所連接的碳原子構(gòu)成環(huán)時(shí)，則R1不為2-CF3-3-CN-苯基； 前提條件是當(dāng)X為-N(R5)-，U為-O-且W為化學(xué)鍵或-C(R6)(R7)-時(shí)，則(R3，R4)不為(H，-NHC(O)-烷基-雜芳基)或(H，烷基-NHC(O)-烷基-雜芳基)； 前提條件是當(dāng)X為-N(R5)-時(shí)，則R1和R5不為-烷基芳基-芳基-SO2-N(R15)(R16)，其中R15為H，R16為雜芳基； 前提條件是當(dāng)R1為R21-芳基或R21-芳基烷基，其中R21為-OCF3、-S(O)CF3、-S(O)2CF3、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2CHF2、-S(O)2CF2CF3、-OCF2CHF2、-OCHF2、-OCH2CF3、-SF5或-S(O)2NR15R16，其中R15和R16獨(dú)立選自H、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基、R18-烷基、R18-環(huán)烷基、R18-雜環(huán)烷基、R18-芳基和R18-雜芳基；U為化學(xué)鍵或-CH2；且X為-N(R5)-時(shí)；則R5為H； 前提條件是當(dāng)U為化學(xué)鍵， R3和R4為烷基、
(其中R21為鹵素、-CN、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基)或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-7元環(huán)烷基， R1為
(其中a為0-6，R22為烷基、烷氧基、鹵素、-CN、-OH、-NO2或鹵代烷基)時(shí)； 則R21a不為H、-C(O)2R15，其中R15選自烷基、環(huán)烷基以及被苯基、烷基或烷基-R22取代的烷基，其中R22選自苯基、被烷基取代的苯基以及

其中R22選自H、甲氧基、硝基、氧代、-OH、鹵素和烷基、
另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該組合物包含至少一種式I化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
另一方面，本發(fā)明包括抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者至少一種式I化合物。
更具體地講，本發(fā)明包括治療心血管疾病的方法，如高血壓、腎衰竭或通過(guò)抑制腎素調(diào)節(jié)的疾??；治療人免疫缺陷病毒的方法；治療認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病的方法，例如阿爾茨海默?。灰种漂懺x(chóng)天冬氨酸蛋白酶I和II的方法，用于治療瘧疾；抑制組織蛋白酶D的方法，用于治療阿爾茨海默病、乳腺癌及卵巢癌；以及抑制原蟲(chóng)酶的方法，例如抑制惡性瘧原蟲(chóng)(Plasmodium falciparnum)，用于治療真菌感染。所述治療方法包括給予需要這種治療的患者至少一種式I化合物。本發(fā)明特別包括治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者至少一種式I化合物。
另一方面，本發(fā)明包括治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者至少一種式I化合物與膽堿酯酶抑制劑或毒蕈堿拮抗劑的聯(lián)合藥物。
最后一方面，本發(fā)明涉及一種單一包裝的藥盒，該藥盒包括分別在獨(dú)立容器中的用于聯(lián)合給藥的各藥物組合物，其中第一個(gè)容器裝有式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體，第二個(gè)容器裝有膽堿酯酶抑制劑或毒蕈堿拮抗劑和藥學(xué)上可接受的載體，聯(lián)合用量是有效治療認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默病)的劑量。

具體實(shí)施例方式 式I的化合物(其中X、W及U的定義同上)包括以下各個(gè)優(yōu)選的結(jié)構(gòu)
在式IA至IF的化合物中，U優(yōu)選化學(xué)鍵或-C(R6)(R7)-。在式IG和IH的化合物中，U優(yōu)選-C(O)-。
應(yīng)當(dāng)理解得是，由于R1的定義與R5的定義相同，所以當(dāng)X為-N(R5)-時(shí)，則W為化學(xué)鍵且U為化學(xué)鍵、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-、-C(R6)(R7)-或-N(R5)-的式I化合物等同于U為化學(xué)鍵且W為化學(xué)鍵、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-、-C(R6)(R7)-或-N(R5)-的式I化合物。
本發(fā)明化合物更優(yōu)選U為化學(xué)鍵的式IB化合物或U為-C(R6)(R7)-的式IB化合物。
另一組優(yōu)選的式I化合物是R2為H的式I化合物。
R3、R4、R6和R7優(yōu)選選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8。
R3、R4、R6和R7優(yōu)選選自芳基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷基和環(huán)烷基烷基。
在一組優(yōu)選的化合物中， U為化學(xué)鍵或-C(O)-； W為化學(xué)鍵或-C(O)-； X為-N(R5)-； R1為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基； R2為H； R3為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基； R4為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基； R5為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基； R6為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基； R7為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基； R15、R16和R17為H、R18-烷基、烷基或
R21為烷基、芳基、鹵素、-OR15、-NO2、-C(O)R15、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)或-CH(R15)(R16)； n為1； m為1； R18為-OR20； R20為芳基； R23為烷基。
在一組優(yōu)選的化合物中， R3、R4、R6和R7為
R1和R5為H、CH3、
在另一組優(yōu)選的化合物中 U為化學(xué)鍵或-C(O)-； W為化學(xué)鍵或-C(O)-； X為-N(R5)-； R1為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基； R2為H； R3為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環(huán)烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基； R4為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環(huán)烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基； R5為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基； R6為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環(huán)烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基； R7為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環(huán)烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基； R15、R16和R17為H、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、R18-烷基、烷基、芳基、R18-芳基、R18-芳基烷基、芳基烷基
n為1或2； m為0或1； R18為-OR20或鹵素； R20為芳基或鹵代芳基； R21為烷基、芳基、雜芳基、R22-烷基、R22-芳基、R22-雜芳基、鹵素、雜環(huán)烷基、-N(R15)(R16)、-OR15、-NO2、-C(O)R15、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)或-CH(R15)(R16)； R22為-OR15或鹵素； R23為H或烷基。
除非另有說(shuō)明，否則上文使用的下列術(shù)語(yǔ)在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中具有以下的含義 “患者”包括人和動(dòng)物。
“哺乳動(dòng)物”是指人及其它哺乳類動(dòng)物。
“烷基”是指在鏈中包含約1個(gè)至約20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的脂肪族烴基。優(yōu)選的烷基在鏈中包括約1個(gè)至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中包括約1個(gè)至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接于線性烷基鏈?！暗图?jí)烷基”是指具有約1個(gè)至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。合適的烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基及癸基。R32-取代的烷基包括氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
“烯基”是指包含至少一個(gè)碳碳雙鍵并且在鏈中包含約2個(gè)至約15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴基。優(yōu)選的烯基在鏈中具有約2個(gè)至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選在鏈中具有約2個(gè)至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接于線性烯基鏈?！暗图?jí)烯基”是指具有約2個(gè)至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基。合適的烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
“炔基”是指包含至少一個(gè)碳碳三鍵并且在鏈中包含約2個(gè)至約15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴基。優(yōu)選的炔基在鏈中具有約2個(gè)至約12個(gè)碳原子，更優(yōu)選在鏈中具有約2個(gè)至約4個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接于線性炔基鏈?！暗图?jí)炔基”是指具有約2個(gè)至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。合適的炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。
“芳基”是指包含約6個(gè)至約14個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選包含約6個(gè)至約10個(gè)碳原子。芳基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如本文定義的取代基(例如R18、R21、R22等)取代，或者在相鄰碳原子上的兩個(gè)取代基可連接在一起構(gòu)成
合適的芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。
“雜芳基”是指包含約5個(gè)至約14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選約5個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其中1-4個(gè)環(huán)原子是除了碳以外的元素，例如單獨(dú)的氮、氧、硫或它們的組合。優(yōu)選的雜芳基包括約5個(gè)至約6個(gè)環(huán)原子?！半s芳基”可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如本文定義的R21取代基取代。雜芳基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個(gè)氮、氧或硫的環(huán)原子。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。合適的雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“環(huán)烷基”是指包含約3個(gè)至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5個(gè)至約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包括約5個(gè)至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如上定義的R21取代基取代。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-萘烷、降冰片烷基、金剛烷基等。環(huán)烷基的更多非限制性實(shí)例包括下列基團(tuán)
“環(huán)烷基醚”是指包含氧原子和2-7個(gè)碳原子的3-7元非芳族環(huán)。環(huán)碳原子可被取代，前提條件是與環(huán)氧相鄰的取代基不包括鹵素或通過(guò)氧、氮或硫原子與環(huán)連接的取代基。
“環(huán)烯基”是指包含至少一個(gè)碳碳雙鍵并且包含約3個(gè)至約10個(gè)碳原子，優(yōu)選約5個(gè)至約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烯基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如上定義的R21取代基取代。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)包括約5個(gè)至約7個(gè)環(huán)原子。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí)例是降冰片烯基。
“雜環(huán)烯基”是指包含約3個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子(優(yōu)選約5個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子)以及至少一個(gè)碳碳雙鍵或碳氮雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，并且在環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)原子是除了碳以外的元素，例如單獨(dú)的氮、氧、硫或它們的組合。所述環(huán)系統(tǒng)中不存在任何相鄰的氧原子和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)包括約5個(gè)至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烯基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個(gè)氮、氧或硫的環(huán)原子。雜環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)系統(tǒng)取代基取代，其中“環(huán)系統(tǒng)取代基”如上文中的定義。雜環(huán)烯基的氮原子或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)氮雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括1，2，3，4-四氫吡啶、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶、1，4，5，6-四氫嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合適的氧雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基等。合適的多環(huán)氧雜環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烯基。合適的單環(huán)硫雜環(huán)烯基環(huán)的非限制性實(shí)例包括二氫噻吩基、二氫噻喃基等。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”是指如上定義的烷基，并且烷基中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被以上定義的鹵素置換。
“雜環(huán)基”(或雜環(huán)烷基)是指包含約3個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子(優(yōu)選約5個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子)的非芳族的飽和單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，并且環(huán)系統(tǒng)中的1-3個(gè)(優(yōu)選1-2個(gè))原子是除了碳以外的元素，例如單獨(dú)的氮、氧、硫或它們的組合。所述環(huán)系統(tǒng)中不存在任何相鄰的氧原子和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包括約5個(gè)至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基詞根名前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個(gè)氮、氧或硫的環(huán)原子。雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如本文定義的R21取代基取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
“芳基烷基”是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上文中的定義。優(yōu)選的芳基烷基包含低級(jí)烷基。合適的芳基烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。由烷基與母體部分連接。
“芳基環(huán)烷基”是指由本文定義的芳基和環(huán)烷基稠合得到的基團(tuán)。在優(yōu)選的芳基環(huán)烷基中，芳基為苯基，環(huán)烷基包含約5個(gè)至約6個(gè)環(huán)原子。芳基環(huán)烷基可任選被1-5個(gè)R21取代基取代。合適的芳基環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括茚滿基和1，2，3，4-四氫萘基等。由非芳族碳原子與母體部分連接。
“芳基雜環(huán)烷基”是指由本文定義的芳基和雜環(huán)烷基稠合得到的基團(tuán)。在優(yōu)選的芳基雜環(huán)烷基中，芳基為苯基，雜環(huán)烷基包含約5個(gè)至約6個(gè)環(huán)原子。芳基雜環(huán)烷基任選被1-5個(gè)R21取代基取代。合適的芳基雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括
由非芳族碳原子與母體部分連接。
類似地，“雜芳基烷基”、“環(huán)烷基烷基”和“雜環(huán)烷基烷基”是指雜芳基-烷基、環(huán)烷基-烷基或雜環(huán)烷基-烷基，其中雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和烷基如上文中的定義。上述基團(tuán)優(yōu)選包含低級(jí)烷基。由烷基與母體部分連接。
“?；笔侵窰-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-，其中所述各基團(tuán)如上文中的定義。由羰基與母體部分連接。優(yōu)選的?；图?jí)烷基。合適的?；姆窍拗菩詫?shí)例包括甲酰基、乙?；?、丙?；?、2-甲基丙酰基、丁?；铜h(huán)己?；?。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文中的定義。合適的烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。由醚氧與母體部分連接。
“烷氧基烷基”是指由本文定義的烷氧基和烷基衍生的基團(tuán)。由烷基與母體部分連接。
“芳基烯基”是指由本文定義的芳基和烯基衍生的基團(tuán)。在優(yōu)選的芳基烯基中，芳基為苯基，烯基包含約3個(gè)至約6個(gè)原子。芳基烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)R27取代基取代。由非芳族碳原子與母體部分連接。
“芳基炔基”是指由本文定義的芳基和炔基衍生的基團(tuán)。在優(yōu)選的芳基炔基中，芳基為苯基，炔基包含約3個(gè)至約6個(gè)原子。芳基炔基任選被一個(gè)或多個(gè)R27取代基取代。由非芳族碳原子與母體部分連接。
在烷基、芳基、雜環(huán)烷基等加上前綴“亞”，則表示其為二價(jià)基團(tuán)，例如-CH2CH2-是亞甲基，

是1，4-亞苯基。
術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指任選在一個(gè)或多個(gè)有效位置被指定基團(tuán)取代。
在環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基部分上的取代包括在環(huán)部分和/或烷基部分的取代。
當(dāng)某個(gè)變量在基團(tuán)中不止出現(xiàn)一次時(shí)，例如在-N(R8)2中的R8，或某個(gè)變量在式I結(jié)構(gòu)中不止出現(xiàn)一次時(shí)，例如R15可能同時(shí)出現(xiàn)在R1和R3中，則各處的變量可以是相同或不同的。
除非有其它定義，否則在涉及化合物某些部分(例如取代基、基團(tuán)或環(huán))的數(shù)量時(shí)，“一個(gè)或多個(gè)”和“至少一個(gè)”的表述是指該部分的數(shù)量可以達(dá)至化學(xué)上允許的數(shù)量，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠判定這些部分的最大數(shù)量。在組合物和方法中提到“至少一種式I化合物”時(shí)，是指可以同時(shí)給予1-3種式I化合物，優(yōu)選給予一種。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”包括含規(guī)定劑量的規(guī)定成分的產(chǎn)品以及由規(guī)定劑量的規(guī)定成分直接或間接地組合而獲得的任何產(chǎn)品。
表示化學(xué)鍵的波浪線

通常是指任意一種可能的異構(gòu)體或可能的異構(gòu)體的混合物，例如包含(R)-和(S)-立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。例如，

是指包括
畫(huà)入環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的線，例如
表示所畫(huà)的線(鍵)可以連接到任何可取代的環(huán)碳原子上。
正如本領(lǐng)域眾所周知的那樣，當(dāng)鍵畫(huà)在某個(gè)具體原子上并且在鍵的末端沒(méi)有描繪任何基團(tuán)時(shí)，除非另有說(shuō)明，否則是指甲基通過(guò)該鍵連接到所述原子上。例如

表示
還應(yīng)當(dāng)注意的是，在本說(shuō)明書(shū)的正文、流程、實(shí)施例、結(jié)構(gòu)式及任何表格中出現(xiàn)的未滿足化合價(jià)的任何雜原子時(shí)，假定該雜原子具有一個(gè)或多個(gè)氫原子以滿足化合價(jià)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)能夠理解的是，某些式I化合物有互變異構(gòu)體，所有這樣的互變異構(gòu)體形式都屬于本發(fā)明的一部分。例如，X為-N(R5)-且R1和R5均為H的化合物可以是任何以下的結(jié)構(gòu)
當(dāng)R21和R22為例如-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，并且R15和R16構(gòu)成環(huán)時(shí)，則所形成的部分為例如
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥及溶劑化物。本文使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”是指為藥物前體的化合物，它在給予接受者后，通過(guò)代謝過(guò)程或化學(xué)過(guò)程化學(xué)轉(zhuǎn)化為式I化合物或者其鹽和/或溶劑化物。有關(guān)前藥的論述參見(jiàn)T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)，A.C.S.專題論文系列第14卷；American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，Edward B.Roche編輯的BioreversibleCarriers in Drug Design(1987)，兩文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文。
“溶劑化物”是指本發(fā)明的化合物物理締合一個(gè)或多個(gè)溶劑分子。物理締合涉及不同程度的離子鍵結(jié)合和共價(jià)鍵結(jié)合，包括氫鍵結(jié)合。在某些情況下，溶劑化物能夠被分離，例如在一個(gè)或多個(gè)溶劑分子進(jìn)入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)?！叭軇┗铩卑ㄈ芤合嗳軇┗锖涂煞蛛x的溶劑化物。合適的溶劑化物的非限制性實(shí)例包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩笔侨軇┓肿訛镠2O的溶劑化物。
“有效量”或“治療有效量”是指本發(fā)明化合物或組合物有效抑制天冬氨酰蛋白酶和/或抑制BACE-1，從而在適當(dāng)?shù)幕颊弋a(chǎn)生所需治療效果的劑量。
式I化合物形成的鹽也屬于本發(fā)明范圍。除非另有說(shuō)明，否則在本文提及式I化合物時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為包括式I化合物的鹽。本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”是指與無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽以及與無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。此外，當(dāng)式I化合物包括堿性部分(例如吡啶或咪唑)以及酸性部分時(shí)(例如但不限于羧酸)，則可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，這些鹽也包括在本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”中。盡管其它的鹽也是有用的，但是優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即無(wú)毒的生理上可接受的)鹽。例如，式I化合物的鹽可以如下形成式I化合物與一定量的酸或堿(例如1當(dāng)量)在介質(zhì)中(例如鹽在其中沉淀的介質(zhì))反應(yīng)，或者在水性介質(zhì)中反應(yīng)，然后冷凍干燥。文獻(xiàn)中論述了通常認(rèn)為適合與堿性(或酸性)藥物化合物形成藥物可用的鹽的酸(和堿)，例如S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.，在其網(wǎng)站上)；P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth編輯，Handbook ofPharmaceutical Salts Properties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Unionof Pure and Applied Chemistry，p.330-331。以上文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文提到的磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。
示例性堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、鋁鹽、鋅鹽、與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺，例如芐星青霉素G、二乙胺、二環(huán)己胺、海巴胺(hydrabamine)(與N，N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基環(huán)己胺、膽堿、氨丁三醇)的鹽以及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用例如以下的試劑季銨化低級(jí)烷基鹵(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、棕櫚基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵(例如芐基溴和苯乙基溴)等。
所有這樣的酸式鹽及堿式鹽是屬于本發(fā)明范圍的藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)于本發(fā)明目的來(lái)講，所有的酸式鹽及堿性鹽被認(rèn)是等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明包括本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑化物和前藥以及前藥的鹽和溶劑化物)所有的立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如由于在各種取代基上的不對(duì)稱碳而存在的立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體形式(甚至在沒(méi)有不對(duì)稱碳的情況下也可能存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體形式。例如，本發(fā)明化合物的各種立體異構(gòu)體可以基本不含其它異構(gòu)體，或者可以是混合物，例如為外消旋物、與所有其它立體異構(gòu)體的混合物或與所選的其它立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的手性中心可具有IUPAC 1974Recommendations定義的S構(gòu)型或R構(gòu)型。使用的“鹽”、“溶劑化物”、“前藥”等術(shù)語(yǔ)同樣適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑化物及前藥。
式I化合物的多晶型物以及式I化合物的鹽、溶劑化物和前藥的多晶型物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式I化合物可以用本領(lǐng)域已知的方法制備。以下的通用反應(yīng)流程(方法A、方法B等)以及隨后的具體步驟展示了用于制備原料和式I化合物的方法，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解其它步驟也可能是合適的。在以下的流程及實(shí)施例中，使用下列縮寫(xiě) 甲基Me；乙基Et；丙基Pr；丁基Bu，芐基Bn；叔丁氧基羰基Boc或BOC。
高壓液相色譜法HPLC 液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法LCMS 室溫RT或rt 天d；小時(shí)h；分鐘min 保留時(shí)間Rt 微波μW 飽和sat.；無(wú)水a(chǎn)nhyd. 1-羥基苯并三唑HOBt 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽EDCI 乙酸乙酯EtOAc 芐氧基羰基CBZ [1-(氯甲基)-4-氟-1，4-重氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)]Selectfluor 1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯DBU 四氫呋喃THF；N，N-二甲基甲酰胺DMF；甲醇MeOH；乙醚Et2O；乙酸AcOH；乙腈MeCN；三氟乙酸TFA；二氯甲烷DCM；二甲氧基乙烷DME；二苯膦基二茂鐵(dppf)； 正丁基鋰n-BuLi；二異丙基氨基鋰LDA； 1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOAt； 4-N，N-二甲基氨基吡啶DMAP；二異丙基乙胺DIEA；N-甲基嗎啉NMM； 多微孔的甲苯磺酸樹(shù)脂(MP-TsOH樹(shù)脂) 三-(2-氨基乙基)氨基甲基聚苯乙烯(PS-trisamine) 異氰酸甲酯聚苯乙烯(PS-NCO) 飽和(sat.)；無(wú)水(anhyd)；室溫(rt)；小時(shí)(h)；分鐘(Min)；保留時(shí)間(Rt)；分子量(MW)；毫升(ml)；克(g)；毫克(mg)；當(dāng)量(eq)；天(d)；微波(μW)；微升(μl)； 除非另有說(shuō)明，否則所有的NMR數(shù)據(jù)都用400MHz NMR光譜儀收集。用LC-電噴霧-質(zhì)譜法(C-18柱，5％-95％MeCN/水作為流動(dòng)相)測(cè)定分子量和保留時(shí)間。各表格包括化合物及其保留時(shí)間/測(cè)量的MW和/或NMR數(shù)據(jù)。
為了在方法A至AA所示的反應(yīng)流程中保持內(nèi)部連貫，將各種方法的產(chǎn)物標(biāo)示為結(jié)構(gòu)A4、B4、C3等(某些變量如該方法的定義)，但顯而易見(jiàn)的是，例如A4與C3具有相同的結(jié)構(gòu)。即可以使用不同的方法制備類似的化合物。
本發(fā)明化合物可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法、以下反應(yīng)流程展示的方法以及下述制備和實(shí)施例中的方法制備。表1包括化合物及其質(zhì)譜法測(cè)量的m/e值和/或NMR數(shù)據(jù)。按照類似于表中最后一欄給出的合成方法并采用適當(dāng)?shù)脑噭?，可以獲得這些化合物。
方法A
方法A，步驟1 將硫代羰基二吡啶酮(1.2eq)加入到A1(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)(10mmol，1eq)的30ml無(wú)水CH2Cl2溶液中。在攪拌過(guò)夜后，溶液用CH2Cl2稀釋，用1N HCl、H2O(2x)及NaCl飽和水溶液(2x)洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾后濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化，得到A2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)。
方法A，步驟2 將3，5-二氟芐胺(0.15mmol，1.5eq)的THF(0.15ml)溶液加入到A2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)(0.1mmol，1eq)的無(wú)水CH2Cl2(1ml)溶液中。反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。將反應(yīng)溶液加入到MP-TsOH樹(shù)脂(2-3eq)中，用CH3CN稀釋。攪拌懸浮液過(guò)夜。過(guò)濾混合物，濃縮濾液，得到A3(R1＝3，5-二氟芐基，R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)。
方法A，步驟3 將NH4OH(0.44ml)、叔丁基過(guò)氧化氫(0.1ml)加入到A3(R1＝3，5-二氟芐基，R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)(10mg)的CH3OH(1ml)溶液中，攪拌反應(yīng)混合物2天。濃縮溶液，將所得殘余物溶于CH3OH(1.2ml)，用磺酸樹(shù)脂處理。攪拌懸浮液過(guò)夜，樹(shù)脂用CH3OH(4×10min)洗滌，然后用2N NH3/CH3OH溶液處理1小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用制備型HPLC/LCMS(用CH3CN/H2O梯度洗脫)純化，得到A4(R1＝3，5-二氟芐基，R2＝H，R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)。
NMR(CD3OD)δ6.9，m，3H；δ4.8-4.9，m；δ1.75，d，2H；δ1.5，m，1H；δ1.42，s，3H；δ0.85，d，3H；δ0.65，d，3H.ES_LCMS(m/e)296.1. 下列化合物用類似的方法合成























方法B
使用改進(jìn)的文獻(xiàn)方法(Ugi，I.Angew.Chem.1962，74 9-22)。
方法B，步驟1 將硫代氰酸鉀(0.56g，5.73mmol)加入到B1(鹽酸鹽，R1＝3-氯苯乙基)(1.1g，5.76mmol)的無(wú)水CH3OH(15ml)溶液中。反應(yīng)混合物加熱至60℃1小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，將濾液加入到B5(R3＝Me，R4＝iBu)(0.72ml，5.73mmol)和芐胩(0.77ml，6.3mmol)中。攪拌混合物過(guò)夜，然后濃縮溶液，殘余物用快速色譜法(用乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到0.28g B2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，R1＝3-氯苯乙基)。
方法B，步驟2 將40％濃HCl的CH3CH2OH溶液加入到B2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，R1＝3-氯苯乙基)中，將溶液在160℃的微波中加熱30分鐘。濃縮溶液，用反相制備型HPLC(用CH3CN/H2O(含0.1％甲酸)梯度洗脫)純化，得到B3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，R1＝3-氯苯乙基)。
方法B，步驟3 按照類似于方法A步驟3的方法，用B3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，R1＝3-氯苯乙基)制備化合物B4(R2＝H，R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，R1＝3-氯苯乙基)。
NMR(CD3OD)δ8.1，br，1H；δ7.35，s，1H；δ7.25，m，3H；δ3.6，m，1H；δ3.4，m，1H；δ3.0，m，1H；δ2.8，m，1H；δ1.75，m，1H；δ1.6，m，1H；δ1.35，m，1H；δ1.2s，3H；δ0.8，m，6H.ES_LCMS(m/e)308.1 下列化合物用類似的方法制備
方法C
方法C，步驟1 將C1(R3＝R4＝CH2CH2CH2CH3)(50mg，0.25mmol)與C4(R1＝3-氯苯基)(38μl，0.26mmol)的溶液回流過(guò)夜。加入trisamine樹(shù)脂(2eq)、聚苯乙烯異氰酸酯樹(shù)脂(2eq)，攪拌混合物。3小時(shí)后，過(guò)濾懸浮液，樹(shù)脂用CH2Cl2(3x)、CH3OH(3x)洗滌。濃縮濾液，得到C2(R1＝3-Cl-C6H4，R3＝R4＝CH2CH2CH2CH3)(60mg，68％)。
方法C，步驟2 按照類似于方法A步驟3的方法，用C2(R1＝3-Cl-C6H4，R3＝R4＝CH2CH2CH2CH3)制備化合物C3(R1＝3-Cl-C6H4，R2＝H，R3＝R4＝CH2CH2CH2CH3)。
NMR(CDCl3)δ7.4，m，2H；δ7.2，m，2H；δ5.0，s，2H；δ1.7，m，4H；δ1.1，m，8H；δ0.7；m，6H.ES-LCMS(m/e)336.1. 下列化合物用類似的方法制備


方法D
方法D，步驟1 將D1(R3＝R4＝CH2C6H5)(20g)、氰化鉀(40g)、碳酸銨(15g)、乙醇(100ml)與H2O(200ml)的混合物在130℃的密封燒瓶中加熱過(guò)夜，過(guò)濾后用水洗滌，得到25g D2(R3＝R4＝CH2C6H5)。
方法D，步驟2 將2N KOH溶液(3eq)加入到D2(R3＝R4＝CH2C6H5)(1eq)中，經(jīng)185℃的微波照射3小時(shí)，然后向溶液中加入濃HCl，直到pH＝2-3為止。過(guò)濾固體，用水洗滌，得到D3(R3＝R4＝CH2C6H5)。
方法D，步驟3 將三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(2N)(2eq)滴加到D3(R3＝R4＝CH2C6H5)(1eq)的無(wú)水CH3OH(30ml)溶液中。1小時(shí)后，再加入2eq三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(2N)，攪拌反應(yīng)物20分鐘，然后濃縮。將殘余物溶于0.2N HCl溶液(25ml)中，用乙醚洗滌(3x)。將Na2CO3飽和溶液加入到水相中，直到溶液的pH變?yōu)閴A性。溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到D4(R3＝R4＝CH2C6H5)。
以下的氨基酯用類似的方法制備。

方法E
方法E，步驟1 在0℃、氮?dú)夥障?，將亞硫酰?0.47ml，6.38mmol)滴加到E1(R3＝CH2CH2C6H5)(2g，6.38mmol)、苯甲醛縮二甲醇(0.96ml，6.38mmol)的無(wú)水THF溶液中。5分鐘后，加入ZnCl2(0.87g，6.38mmol)，在0℃攪拌反應(yīng)混合物。3小時(shí)后，再加入ZnCl2(0.18g，1.28mmol)、亞硫酰氯(0.1ml，1.28mmol)，在0℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰/H2O的攪拌懸浮液中。不時(shí)攪拌混合物，直到冰融化。水溶液用乙醚萃取(3x)。合并的有機(jī)萃取液用H2O(3x)、NaHCO3飽和水溶液(1x)、H2O(2x)洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾后濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法(用乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到化合物E2(R3＝CH2CH2C6H5)。
方法E，步驟2 在氮?dú)夥障?，將六甲基二硅疊氮化鋰的己烷溶液(1.0M，1.65ml，1.64mmol)滴加到E2(R3＝CH2CH2C6H5)(600mg，1.49mmol)、HMPA(0.85ml)和THF(6.5ml)的-78℃溶液中。15分鐘后，滴加異丁基碘(0.52ml，4.48mmol)，將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)物升至-65℃，攪拌2小時(shí)，升至室溫過(guò)夜。將反應(yīng)溶液倒入NaHCO3飽和水溶液/乙醚/冰的混合物中。水層用乙醚萃取(3x)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌(2x)。有機(jī)溶液經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾后濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法(用乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到化合物E3(R3＝CH2CH2C6H5，R4＝CH2CH(CH3)2)。
方法E，步驟3 將甲醇鋰溶液(1N CH3OH溶液)(0.36ml，0.36mmol)加入到化合物E3(R3＝CH2CH2C6H5，R4＝CH2CH(CH3)2)中。將反應(yīng)混合物在室溫下振蕩50分鐘。再加入0.55eq甲醇鋰。2.5小時(shí)后，將NaHSO3飽和水溶液(0.75ml)、乙酸乙酯(3ml)加入到反應(yīng)混合物中，振蕩15分鐘。過(guò)濾懸浮液。所得白色固體用NaHSO3飽和水溶液(1x)、乙酸乙酯(1x)洗滌。分離出濾液的水相，用乙酸乙酯(2x)萃取。合并有機(jī)萃取液，用NaHSO3飽和水溶液(8x)洗滌。有機(jī)溶液經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾后濃縮，得到E4(R3＝CH2CH2C6H5，R4＝CH2CH(CH3)2)(109mg，87％)。
方法E，步驟4 將1N HCl(0.28ml，0.28mmol)、20％氫氧化鈀/碳(22mg)加入到E4(R3＝CH2CH2C6H5，R4＝CH2CH(CH3)2)(109mg，0.28mmol)的CH3OH(4ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在40psi下氫化。2.5小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)物，催化劑用CH3OH洗滌(3x)。濃縮濾液，得到E5(R3＝CH2CH2C6H5，R4＝CH2CH(CH3)2)(7gmg，96％)。
以下的氨基酯用類似的方法合成。

方法F
將20g D5(R3＝芐基，n＝1)與1.5eq HCl的500ml甲醇溶液用1g Rh/C(5％w/w)，2g Pt/C(5％w/w)在60Psi下氫化2天。過(guò)濾固體，用過(guò)量甲醇洗滌。蒸發(fā)合并的溶液，得到20g F1(R3＝環(huán)己基甲基，n＝1)的鹽酸鹽。
以下的氨基酯用類似的方法制備。

方法G
方法G，步驟1 將氫氧化鋰一水合物(100mg，2.45mmol)的H2O(0.5ml)溶液加入到G1(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(400mg，1.23mmol，按照類似于方法C步驟1的方法制備)的乙醇(5ml)溶液中。2.5小時(shí)后，加入另一批氫氧化鋰一水合物(100mg，2.45mmol)。5.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物用H2O(15ml)稀釋，用乙醚萃取(2x)。將30％HCl溶液加入到水相中，直到其pH＝1-2為止。向溶液中加入NaCl至飽和，用乙酸乙酯萃取(3x)。有機(jī)溶液經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾后濃縮，得到G2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(357mg，93％)。
方法G，步驟2 將芐胺(1.2eq)溶液加入到含G2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(1eq)、HOBT(1.5eq)、聚苯乙烯EDC樹(shù)脂(94mg，1.53mmol/g，3eq)1∶1的THF∶CH3CN(1ml)中。將反應(yīng)混合物在室溫下振蕩過(guò)夜。加入trisamine樹(shù)脂(85mg，3.38mmol/g，6eq)、異氰酸酯樹(shù)脂(100mg，1.47mmol/g，3eq)。6小時(shí)后，過(guò)濾懸浮液，濃縮濾液，得到G3(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2C6H5，R16＝H)。
方法G，步驟3 按照類似于方法A步驟3的方法，用G3(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2C6H5，R16＝H)制備化合物G4(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R2＝H，R3＝CH3，R15＝CH2C6H5，R15＝H)。
下列化合物用類似的方法制備




方法H
方法H，步驟1 將R1-NCS(R1＝3-氯芐基)(11.5ml，78mmol)加入到H1(R3＝CH3)(5g，39mmol)的1∶1 0.5M NaHCO3∶CH3CH2OH溶液中。將反應(yīng)混合物在50℃下加熱過(guò)夜。冷卻反應(yīng)物，用水稀釋。水相用乙酸乙酯萃取(5x)。合并有機(jī)萃取液，用水洗滌(2x)，經(jīng)Na2SO4干燥。過(guò)濾溶液，除去溶劑，得到小體積溶液。加入己烷，過(guò)濾所得懸浮液，得到6.8g固體H2(R3＝CH3，R1＝CH2(3-ClC6H4))(61％)。
方法H，步驟2 按照類似于方法A步驟3的方法，用H2(R3＝CH3，R1＝CH2(3-ClC6H4))合成化合物H3(R3＝CH3，R1＝CH2(3-ClC6H4))。
方法H，步驟3 將0.5M NaHCO3的H2O溶液(28ml，14mmol)、二碳酸二叔丁酯(3.69g，16.9mmol)加入到粗制的H3(R3＝CH3，R1＝CH2(3-ClC6H4))(14mmol)的1∶3 CH3OH∶THF溶液中。反應(yīng)物在室溫下攪拌2.5小時(shí)，然后在-10℃下貯存過(guò)夜。反應(yīng)物用鹽水洗滌，用乙酸乙酯萃取(4x)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌(1x)。有機(jī)溶液經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾后濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法(用乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到1.5g H4(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)。
方法H，步驟4 在-30℃，將三氟甲磺酸酐(128μl，0.76mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液滴加到H4(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(200mg，0.55mmol)和2，6-二甲基吡啶(176μl，2.18mmol)的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)。在-20℃加入水(10ml)，撤去冰浴。攪拌反應(yīng)物，直到其達(dá)到0℃為止。分離出有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾后濃縮，得到310mg H5(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)。
方法H，步驟5 將粗制的H5(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(0.11mmol)與7NNH3/MeOH溶液(R21-H＝NH2-H)(10eq)的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)溶液。粗產(chǎn)物用反相制備型HPLC(用含0.1％甲酸的CH3CN/H2O梯度洗脫)純化，得到H6(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R21＝NH2)。
方法H，步驟6 將50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液(2ml)加入到H6(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R21＝NH2)中。40分鐘后，蒸發(fā)溶劑，殘余物用制備型HPLC/LCMS(用CH3CN/H2O梯度洗脫)純化，得到H7(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R21＝NH2)。
NMR(CDCl3)，δ7.45，m，3H；δ7.35，m，1H；δ4.9，m，2H；δ3.5，m，2H；δ1.65，s，3H.ES_LCMS(m/e)267.07. 下列化合物用類似的方法制備


方法I
方法I，步驟1 將二乙基氨基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂(5eq)加入到I1的甲酸鹽(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H)的CH2Cl2溶液中，攪拌懸浮液。15分鐘后，過(guò)濾混合物，樹(shù)脂用CH2Cl2洗滌(4x)。濃縮濾液，得到游離堿I1(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H)。
將R15COOH(R15＝苯乙基)(1.3eq)的溶液加入到EDC樹(shù)脂(41mg，1.53mmol/g，3eq)、HOBT(1.5eq)、I1游離堿(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H)(0.021mmol)與1∶1 CH3CN∶THF的混合物中。攪拌懸浮液過(guò)夜。加入聚苯乙烯異氰酸酯樹(shù)脂(45mg，3eq)、聚苯乙烯trisamine樹(shù)脂(40mg，6eq)和1∶1 CH3CN∶THF混合物(0.5ml)。攪拌混合物6小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，濃縮濾液，得到I2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H，R15＝CH2CH2C6H5)。
方法I，步驟2 按照類似于方法H步驟6的方法，用I2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H，R15＝CH2CH2C6H5)制備I3(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R16＝H，R15＝CH2CH2C6H5)。
下列化合物用類似的方法制備


方法J
方法J，步驟1 將二乙基氨基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂(5eq)加入到J1(TFA鹽，R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)的CH2Cl2溶液中，攪拌懸浮液。15分鐘后，過(guò)濾混合物，樹(shù)脂用CH2Cl2洗滌(4x)。濃縮濾液，得到游離堿。將R15NCO(R15＝丁基)(2eq)的CH2Cl2溶液加入到游離堿J1(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(0.021mmol)的1∶1 CH3CN∶THF中。攪拌懸浮液過(guò)夜。加入聚苯乙烯異氰酸酯樹(shù)脂(45mg，3eq)、聚苯乙烯trisamine樹(shù)脂(40mg，6eq)和1∶1 CH3CN∶THF混合物(0.5ml)。攪拌混合物6小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，濃縮濾液，得到J2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH2CH3)。
方法J，步驟2 按照方法H步驟2中描述的方法，用J2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH2CH3)制備化合物J3(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH2CH3)。
下列化合物用類似的方法制備

方法K
方法K，步驟1 將丙基R15SO2Cl的溶液(R15＝丙基)(1.5eq)加入到聚苯乙烯二異丙基乙胺樹(shù)脂(18mg，3.45mmol/g，3eq)、K1游離堿(方法H，R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3)(0.021mmol)和1∶1 CH3CN∶THF的懸浮液中。攪拌懸浮液過(guò)夜。加入聚苯乙烯異氰酸酯樹(shù)脂(45mg，3eq)、聚苯乙烯trisamine樹(shù)脂(40mg，6eq)和1∶1 CH3CN∶THF混合物(0.5ml)。攪拌混合物6小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，濃縮濾液，得到K2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH3)。
方法K，步驟2 按照方法H步驟6中描述的方法，用K2(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH3)制備化合物K3(R1＝CH2(3-ClC6H4)，R3＝CH3，R15＝CH2CH2CH3)。
下列化合物用類似的方法制備
方法L
(在本流程中，-Z-NH-C(O)R16-等同于被R21取代的R1或者被烷基-R22取代的R1，其中R21和R22為-N(R15)C(O)R16，R15為H，其中Z為任選取代的亞烷基-亞芳基、亞烷基-亞芳基-亞烷基、亞烷基-亞雜芳基、亞烷基-亞雜芳基-亞烷基、亞烷基-亞環(huán)烷基、亞烷基-亞環(huán)烷基-亞烷基、亞烷基-亞雜環(huán)烷基、亞烷基-亞雜環(huán)烷基-亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)烷基)。
方法L，步驟1 將L1(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2)(1eq)，Z＝-對(duì)亞甲基-芐基)(1.05eq)的CH2Cl2溶液在室溫下攪拌。將反應(yīng)溶液濃縮，用快速色譜法純化。產(chǎn)物用50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液處理30分鐘。濃縮溶液。將殘余物溶于1N HCl(10ml)中，用乙醚洗滌(2x)。將Na2CO3飽和水溶液加入到水相中，直到溶液變成堿性。溶液用CH2Cl2萃取(3x)。合并CH2Cl2萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾后濃縮，得到L2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)。
方法L，步驟2 按照方法I步驟1中描述的方法，用L2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)制備化合物L(fēng)3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝CH2CH2CH2CH3)。
方法L，步驟3 按照方法A步驟3中描述的方法，用L3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝CH2CH2CH2CH3)制備化合物L(fēng)4(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R1＝CH2CH2CH2CH3)。
下列化合物用類似的方法制備




方法M
(在本流程中，-Z-NH-C(O)NHR15-等同于被R21取代的R1或者被烷基-R22取代的R1，其中R21和R22為-N(R16)C(O)-NHR15，R16為H，其中Z為任選取代的亞烷基-亞芳基、亞烷基-亞芳基-亞烷基、亞烷基-亞雜芳基、亞烷基-亞雜芳基-亞烷基、亞烷基-亞環(huán)烷基、亞烷基-亞環(huán)烷基-亞烷基、亞烷基-亞雜環(huán)烷基、亞烷基-亞雜環(huán)烷基-亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)烷基)。
方法M，步驟1 按照方法J步驟1中描述的方法，用M1(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)制備化合物M2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R15＝3，4-二氟苯基)。
方法M，步驟2 按照方法A步驟3中描述的方法，用M2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R15＝3，4-二氟苯基)制備化合物M3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R15＝3，4-二氟苯基)。
NMR(CD3OD)δ7.45，m，1H；δ7.26，m，4H；7.24，m，1H；δ6.96，m，1H；δ4.8，m；δ4.3，s，2H；δ1.69，m，2H；δ1.44，m，1H；δ1,37，s，3H；δ0.8，m，3H；δ0.63，m，3H.ES_LCMS(m/e)430.27 下列化合物用類似的方法制備






























方法N
(在本流程中，-Z-NH-S(O)2R16-等同于被R21取代的R1或者被烷基-R22取代的R1，其中R21和R22為-N(R16)C(O)-NHR15，R16為H，其中Z為任選取代的亞烷基-亞芳基、亞烷基-亞芳基-亞烷基、亞烷基-亞雜芳基、亞烷基-亞雜芳基-亞烷基、亞烷基-亞環(huán)烷基、亞烷基-亞環(huán)烷基-亞烷基、亞烷基-亞雜環(huán)烷基、亞烷基-亞雜環(huán)烷基-亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)烷基)。
方法N，步驟1 按照方法K步驟1中描述的方法，用N1(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)制備化合物N2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝CH2CH(CH3)2)。
方法N，步驟2 按照方法A步驟3中描述的方法，用N2(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝CH2CH(CH3)2)制備化合物N3(R3＝CH3，R4＝CH2CH(CH3)2，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝CH2CH(CH3)2)。
下列化合物用類似的方法制備

方法O
方法O，步驟1 將吲哚-6-甲醇(400mg，2.72mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(816mg，5.41mmol)和咪唑(740mg，10.9mmol)的CH2Cl2溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后蒸發(fā)溶劑，殘余物用色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到產(chǎn)物O2。
方法O，步驟2 在-78℃下，將丁基鋰(1.2eq)加入到O2(200mg，0.77mmol)的THF(10ml)溶液中。所得溶液在-78℃下攪拌5分鐘，再升至室溫。使反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，加入對(duì)甲苯磺酰氯。使溶液升至室溫，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用K2CO3飽和水溶液猝滅，用乙酸乙酯和CH2Cl2萃取。粗產(chǎn)物用快速色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到360mg O3。
方法O，步驟3 將丁基鋰(1.2eq)溶液加入到O3(340mg，0.829mmol)的THF(20ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌15分鐘，再向溶液中通入二氧化硫15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入己烷(100ml)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到O4，直接用于下一步驟無(wú)需進(jìn)一步純化。
方法O，步驟4 將N-氯丁二酰亞胺(200mg，1.66mmol)加入到冷卻至0℃的O4(0.829mmol)的CH2Cl2溶液中。攪拌2小時(shí)后，溶液通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。濃縮濾液，得到O5。
方法O，步驟5 將丁胺(100μl)加入到O5的無(wú)水吡啶(3ml)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌4天。使反應(yīng)混合物在1N HCl與CH2Cl2之間分配。分離出有機(jī)層，用1N HCl洗滌(3x)。有機(jī)溶液經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾后濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到O6。
方法O，步驟6 將TBAF加入到O6(70mg)的THF溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌，然后反應(yīng)混合物用色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到50mg O7(95％)。
方法O，步驟7 將亞硫酰氯(1ml)加入到O7(50mg)的CH2Cl2(5ml)溶液中，攪拌反應(yīng)物5分鐘，再蒸發(fā)，得到O8。
方法O，步驟8 將疊氮化鈉(50mg)加入到O8的CH3OH(5ml)溶液中。在室溫下攪拌溶液過(guò)夜，蒸發(fā)溶劑。殘余物用色譜法(乙酸乙酯/己烷)處理，在純化后得到O9。
方法O，步驟9 將1eq HCl水溶液、鈀/碳加入到O9(70mg)的CH3OH懸浮液中。將反應(yīng)混合物在1個(gè)大氣壓下氫化20分鐘，得到90mg粗產(chǎn)物O10。
方法O，步驟10 將氫氧化鋰(30mg)的H2O溶液加入到O10(40mg)的CH3OH(3ml)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)，再加入部分LiOH(40mg)，攪拌溶液2小時(shí)以上。蒸發(fā)溶劑，殘余物用色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到O11。
方法P
方法P，步驟1 在0℃下，將100g P1(R23＝n-Pr)的300ml THF溶液加入到38gLAH的2L無(wú)水THF懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在0℃下加入30ml H2O、90ml 15％NaOH。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入無(wú)水Na2SO4，過(guò)濾混合物，蒸發(fā)溶液，得到產(chǎn)物，真空干燥過(guò)夜。將該產(chǎn)物溶于600ml DCM中，在-78℃下，將溶液在40分鐘內(nèi)加入草酰氯(37.3ml)和DMSO(60.8ml)的1.4L DCM溶液中，然后在-78℃下加入二異丙基乙胺(299ml)。讓反應(yīng)物達(dá)到-10℃。反應(yīng)物用1L H2O在-10℃猝滅，混合物用DCM萃取。除去溶劑后，得到P2(R23＝Pr，106g)。粗產(chǎn)物直接用于下一步驟無(wú)需進(jìn)一步純化。
方法P，步驟2 將p-Boc-氨基甲基芐胺(1.1eq)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.1eq)加入到P2(R23＝Pr，106g)的1.5L DCM溶液中，將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用H2O猝滅，內(nèi)容物用DCM萃取。除去溶劑后，殘余物用硅膠柱色譜法(用3％MeOH/DCM洗脫)純化，得到42.5g P3(R23＝Pr)。
方法P，步驟3 將P3(R23＝Pr，110mg)的10ml MeOH溶液在1個(gè)大氣壓的氫氣下用Pd/C(5％，11mg)氫化，在除去溶劑和催化劑后，得到產(chǎn)物P4(R23＝Pr)。
方法P，步驟4 在0℃下，將三光氣(1.2eq)和三乙胺(2.4eq)加入到P4(R23＝Pr)的10ml DCM溶液中，將溶液在0℃攪拌2小時(shí)，然后反應(yīng)物用DCM/H2O萃取。除去溶劑后，殘余物用硅膠柱色譜法(用EtOAc/己烷洗脫)純化，得到白色固體，將其用2N HCl的二噁烷溶液處理2小時(shí)。除去溶劑后，得到化合物P5(R23＝Pr)(白色固體，80mg)。
下列化合物用類似的方法合成
方法Q
方法Q，步驟1 將Q1(R3＝Me，R4＝iBu)(1.00g)和Q8(n＝1，p＝2，m＝1)(1.24g)的二氯甲烷(30ml)溶液在室溫下攪拌42小時(shí)。真空濃縮該混合物，得到琥珀色油狀物，將其用硅膠(200ml)柱(用乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到無(wú)色油狀的Q2(n＝1，p＝2，m＝1，R3＝Me，R4＝iBu)(1.59g)。
方法Q，步驟2 按照類似于方法A步驟3的方法，用Q2(n＝1，p＝2，m＝1，R3＝Me，R4＝iBu)制備化合物Q3(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)。
方法Q，步驟3 將化合物Q3(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(1.37g)的無(wú)水二氯甲烷(25ml)溶液用二碳酸二叔丁酯(0.68g，1.1eq)、二異丙基乙胺(0.66ml，1.1eq)處理。將所得溶液在室溫下攪拌20小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸洗滌。真空濃縮無(wú)水二氯甲烷溶液，得到無(wú)色薄膜狀物(1.32g)，所得產(chǎn)物用硅膠(125ml)柱(用己烷∶乙酸乙酯洗脫)純化，得到白色泡沫狀的化合物Q4(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝i-Bu)(0.74g)。
方法Q，步驟4 將化合物Q4(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.540g)的無(wú)水EtOH(20ml)溶液在1個(gè)大氣壓下用10％Pd/C(0.400g)氫化2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到無(wú)色油狀的Q5(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.35g)。
方法Q，步驟5 將化合物Q5(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.012g)、HOBt(0.005g)、乙腈(0.8ml)和四氫呋喃(0.25ml)的溶液在微量滴定板孔中用ECD樹(shù)脂(0.080g，3eq，1.53mmol/g)處理，再加入1M二氯乙烷溶液(40μl，1.25eq)。把孔蓋住并振蕩18小時(shí)后，過(guò)濾混合物，樹(shù)脂用乙腈(0.5ml)洗滌。合并的溶液用trisamine樹(shù)脂(0.050g，6eq，4.23mmol/g)和異氰酸酯樹(shù)脂(0.067g，3eq，1.53mmol/g)處理18小時(shí)，然后過(guò)濾溶液，真空除去溶劑，得到Q6(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Me)。
方法Q，步驟6 將Q6(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R16＝Me)的二氯甲烷溶液(1.0ml)與三氟乙酸(1.0ml)混合，將溶液振蕩2小時(shí)，然后濃縮。加入乙醚(0.5ml)，再真空濃縮，得到殘余物，將其用制備型LCMS單元純化，得到Q7(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Me)。
NMR(CDCl3)δ8.38，br，2H；δ4.56，m，1H；δ3.79，m，1H；δ3.57，m，2H；δ2.99，m，1H；δ2.48，m，1H；δ2.04，s，3H；δ1.95，m，1H；δ1.5-1.8，m，5H；δ1.5，s，3H；1.25，m，2H；δ0.95，m，3H；δ0.85，m，3H.ES_LCMS(m/e)309.17. 下列化合物用類似的方法制備































方法R
方法R，步驟1 將R1(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.010g)的乙腈(0.85ml)和二氯乙烷(0.15ml)溶液加入微量滴定板孔中，再加入0.12ml 0.5M異氰酸苯酯的二氯乙烷溶液。把孔密封，振蕩滴定板20小時(shí)，然后過(guò)濾混合物，所得固體用乙腈(0.5ml)洗滌。合并的溶液用trisamine樹(shù)脂(0.050g，6eq，4.23mmol/g)和異氰酸酯樹(shù)脂(0.067g，3eq，1.53mmol/g)處理，將混合物振蕩18小時(shí)。過(guò)濾混合物，蒸發(fā)溶液，得到R2(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph)。
方法R，步驟2 采用類似于方法Q步驟6的方法，將R2(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph)轉(zhuǎn)化為R3(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph)。
下列化合物用類似的方法制備









方法S
方法S，步驟1 將S 1(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.010g)的乙腈(0.85ml)和二氯乙烷(0.15ml)溶液加入微量滴定板孔中，再加入DIPEA-MP樹(shù)脂(0.030g，4eq)以及苯基磺酰氯的二噁烷溶液(1M，45μl，0.045mmol)。把孔蓋上并振蕩18小時(shí)，然后進(jìn)行過(guò)濾，殘余物用乙腈(0.5ml)洗滌。合并的溶液用trisamine樹(shù)脂(0.040g，6eq，4.23mmol/g)和異氰酸酯樹(shù)脂(0.060g，3eq，1.53mmol/g)處理，振蕩18小時(shí)，然后過(guò)濾混合物，除去溶劑，得到S2(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph)。
方法S，步驟2 按照類似于方法Q步驟6的方法，將S2轉(zhuǎn)化為S3(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph)。
下列化合物用類似的方法制備








方法T
方法T，步驟1 將氰基硼氫化鈉的二氯乙烷溶液(14.3mg/ml，2eq)加入到裝有1mlT1(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu)(0.010g)的DCM溶液和R15C(O)R16(5eq，R15＝H，R16＝Ph)的微量滴定板孔中。把孔蓋上并振蕩20小時(shí)，然后將MP-TsOH樹(shù)脂(100mg，1.29mmol/g)加入到孔中，2小時(shí)后，加入MP-TsOH樹(shù)脂(50mg)。將混合物再振蕩1小時(shí)后，過(guò)濾混合物，樹(shù)脂依次用二氯乙烷(1ml)(3x)、MeOH(1ml)(2x)洗滌。樹(shù)脂用7N NH3/MeOH溶液(1ml)處理30分鐘(2X)，再過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，得到T2(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph，R16＝H)。
方法T，步驟2 按照類似于方法Q步驟6的方法，將T2(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph，R16＝H)轉(zhuǎn)化為T(mén)3(n＝1，p＝2，m＝1，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，R15＝Ph，R16＝H)。
下列化合物用類似的方法制備

方法U
將U1(R2＝H，R3＝i-Bu，R4＝Me)(0.025g)的甲苯(4ml)溶液裝入微波小瓶中，加入碳酸鉀(0.035g)、Pd(dppf)Cl2(0.020g)、水(0.02ml)和R21B(OH)2(R21＝間甲氧基苯基)(3eq)。將小瓶放入150℃的微波中10分鐘。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用2.5N NaOH萃取。真空濃縮干燥(MgSO4)的二氯甲烷溶液，得到棕色殘余物，所得殘余物用RP制備型LCMS系統(tǒng)純化，得到產(chǎn)物U2(R2＝H，R3＝iBu，R4＝Me，R21＝間甲氧基苯基)。
下列化合物用類似的方法制備








方法V
方法V，步驟1 將化合物V1(R3＝R4＝Me)(14.76mmol)、EDCI(14.76mmol)、HOAt(14.76mmol)和DIEA(14.76mmol)與36ml DCM混合。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后加入3-氯芐胺。在室溫下攪拌反應(yīng)溶液過(guò)夜后，用碳酸鈉(3X)、水、1N HCl(4X)和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物用快速柱純化，得到酰胺產(chǎn)物V2(R1＝3-氯芐基，R3＝R4＝Me)。
方法V，步驟2 將化合物V2(R1＝3-氯芐基，R3＝R4＝Me)(8.33mmol)溶于35ml無(wú)水DCM中，冷卻至0-5℃。在氮?dú)夥障?，滴加硫光?9.16mmol)的10ml DCM溶液，再加入DIEA(11.96mmol)。將溶液在冰浴中攪拌0.5小時(shí)，然后反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉(3X)、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物用快速柱(乙酸乙酯/己烷)純化，得到乙內(nèi)酰硫脲V3(R1＝3-氯芐基，R3＝R4＝Me)。
方法V，步驟3 在室溫下，將乙內(nèi)酰硫脲V3(R1＝3-氯芐基，R3＝R4＝Me)用叔丁基過(guò)氧化氫和氫氧化銨的MeOH溶液處理48小時(shí)，得到化合物V4(R1＝3-氯芐基，R2＝H，R3＝R4＝Me)。
下列化合物用類似的方法制備
方法W
用2eq LiOH的MeOH溶液，將化合物W1(方法A，n＝1，R2＝m-Cl-Bn，R3＝Me)水解成W2(n＝1，R2＝m-Cl-Bn，R3＝Me)。
下列化合物用類似的方法合成
方法X
(在本流程中，-Z-NH-C(O)-N(R16)(R17)-等同于被R21取代的R1或者被烷基-R22取代的R1，其中R21和R22為-NH-C(O)-N(R16)(R17)，R15為H，其中Z為任選取代的亞烷基-亞芳基、亞烷基-亞芳基-亞烷基、亞烷基-亞雜芳基、亞烷基-亞雜芳基-亞烷基、亞烷基-亞環(huán)烷基、亞烷基-亞環(huán)烷基-亞烷基、亞烷基-亞雜環(huán)烷基、亞烷基-亞雜環(huán)烷基-亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)烷基)。
方法X，步驟1 在室溫下，將三光氣(0.33eq)加入到胺X1(方法L，R3＝Me，R4＝i-Bu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)(10mg)與DCM和飽和NaHCO3(體積比1∶1)的混合物中。將溶液劇烈攪拌40分鐘，然后分離出有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。蒸發(fā)有機(jī)溶液，得到化合物X2(R3＝Me，R4＝i-Bu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)。
方法X，步驟2 用類似于方法M步驟1的方法，用X2(R3＝Me，R4＝i-Bu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)制備化合物X3(R15＝H，R16＝環(huán)丙基甲基，R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)。
方法X，步驟3 按照類似于方法A步驟3的方法，用X3(R16＝H，R17＝環(huán)丙基甲基，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)制備化合物X4(R16＝H，R17＝環(huán)丙基甲基，R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)。
NMR(CD3OD)δ7.25，s，4H；δ4.8，m，2H；δ4.25，s，2H；δ2.9，m，2H；δ1.68，m，2H；δ1.44，m，1H；δ1.36，s，3H；δ0.9，m，1H；δ0.82，m，3H；δ0.66，m，3H；δ0.4，m，2H；δ0.12，m，2H.ES_LCMS(m/e)386.1. 下列化合物用類似的方法制備




方法Y
(在本流程中，

等同于被R21取代的R1或者被烷基-R22取代的R1，其中R21和R22為-N(R15)-C(O)-N(R16)(R17)，R15與R16構(gòu)成如上文定義的環(huán)，其中Z為任選取代的亞烷基-亞芳基、亞烷基-亞芳基-亞烷基、亞烷基-亞雜芳基、亞烷基-亞雜芳基-亞烷基、亞烷基-亞環(huán)烷基、亞烷基-亞環(huán)烷基-亞烷基、亞烷基-亞雜環(huán)烷基、亞烷基-亞雜環(huán)烷基-亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)烷基)。
方法Y，步驟1 將化合物Y1(方法L，R3＝Me，R4＝i-Bu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)(0.1639mmol)、Y2(R23＝H，R23＝Pr)(0.1967mmol)、PS-EDC樹(shù)脂(0.4917mmol)和HOBT(0.2459mmol)在3.5ml THF、MeCN和DMF(1∶1∶0.3)中的反應(yīng)混合物在室溫下振蕩過(guò)夜，然后加入6eq PS-trisamine樹(shù)脂和3eq PS-異氰酸酯樹(shù)脂。6小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，樹(shù)脂用THF、DCM和MeOH洗滌。蒸發(fā)合并的濾液，粗產(chǎn)物用40％TFA的DCM溶液處理40分鐘，然后蒸發(fā)溶劑，殘余物用RP HPLC系統(tǒng)純化，得到產(chǎn)物Y3(R3＝Me，R4＝i-Bu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R23＝H，R23＝Pr)。
方法Y，步驟2 將Y3(R3＝Me，R4＝i-Bu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R23＝H，R23＝Pr)(0.030mmol)、羰基二咪唑(0.032mmol)和DIEA(0.09mmol)的0.5ml DCM反應(yīng)溶液在室溫下振蕩過(guò)周末。接著粗產(chǎn)物用反相柱純化，得到乙內(nèi)酰硫脲產(chǎn)物，將其轉(zhuǎn)化為Y4(R2＝H，R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R23＝H，R23＝Pr)。
下列化合物用類似的方法制備
方法Z
(在本流程中，-Z-NH-C(O)-N(R16)(R17)-等同于被R21取代的R1或者被烷基-R22取代的R1，其中R21和R22為-N(R15)-C(O)-N(R16)(R17)，R15為H，其中Z為任選取代的亞烷基-亞芳基、亞烷基-亞芳基-亞烷基、亞烷基-亞雜芳基、亞烷基-亞雜芳基-亞烷基、亞烷基-亞環(huán)烷基、亞烷基-亞環(huán)烷基-亞烷基、亞烷基-亞雜環(huán)烷基、亞烷基-亞雜環(huán)烷基-亞烷基、亞芳基、亞雜芳基、亞環(huán)烷基或亞雜環(huán)烷基)。
方法Z，步驟1 將胺Z1(方法L，R3Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)(2eq)加入到PhoximeTM樹(shù)脂(1.23mmol/g)的DCM溶液中。將混合物振蕩過(guò)夜，然后將樹(shù)脂過(guò)濾，用DCM、MeOH、THF洗滌(循環(huán)進(jìn)行3次)，再用DCM洗滌(x2)，真空干燥，得到樹(shù)脂Z2(R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)。
方法Z，步驟2 將N-甲基芐胺(4eq)加入到含樹(shù)脂Z2(在DCM中溶脹，R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-)的甲苯中。將混合物在80-90℃下加熱過(guò)夜，然后加入MP-TSOH樹(shù)脂(1.3mmol/g，12eq)。將混合物振蕩1.5小時(shí)，過(guò)濾溶液，樹(shù)脂用DCM和MeOH洗滌。真空濃縮合并的有機(jī)溶液，得到Z3(R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝Me，R17＝Bn)。
方法Z，步驟3 采按照類似于方法A步驟3的方法，用Z3(R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝Me，R17＝Bn)制備化合物Z4(R3＝Me，R4＝iBu，Z＝p-(CH2)C6H4(CH2)-，R16＝Me，R17＝Bn)。
下列化合物用類似的方法制備




方法AA
將8，11-二氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚并[1，2-b]吡啶(AA2)(18mg)與AA1(方法Q)和二異丙基乙胺(14μl)在乙腈(2.5ml)中反應(yīng)。將所得混合物在65℃下加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物置于制備型硅膠板上(用3∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫)，得到所需的產(chǎn)物，所得產(chǎn)物用40％TFA處理。蒸發(fā)溶劑，再純化，得到化合物AA3。

下列化合物用類似的方法制備。
方法AB
方法AB，步驟1 在室溫下，將Ti(OEt)4(7ml，17mmol，2eq)加入到(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷磺酰胺(1.0g，8.3mmol，1eq)和AB1(R3＝Ph，R4＝n-Bu)(3ml，9.1mmol，1.1eq)的無(wú)水THF(30ml)溶液中。將混合物在70℃下加熱24小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物倒入劇烈攪拌下的30ml鹽水中。將所得懸浮液通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，固體用EtOAc(2×20ml)洗滌。濾液用鹽水(30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。殘余物用二氧化硅色譜法(用己烷/Et2O(5∶1)洗脫)純化，得到1.9g(85％)(R)-2-甲基-N-(1-苯基亞戊基)丙烷-2-亞磺酰胺。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.91(m，2H)，7.52-7.37(m，3H)，3.27(m，1H)，3.15(m，1H)，1.73-1.61(m，2H)，1.47-1.38(m，2H)，1.31(s，9H)，0.95(m，3H).MS(ESI)MH+＝265.9.HPLC tR＝7.24，7.58min(E/Z＝5.5∶1). 將LDA(2M庚烷/THF溶液，3.4ml，6.9mmol，2eq)在-78℃下用注射器滴加到乙酸甲酯(0.6ml，6.9mmol，2eq)的THF(5ml)溶液中。在-78℃下攪拌30分鐘后，滴加ClTi(Oi-Pr)3(1.8ml，7.6mmol，2.2eq)的THF(5ml)溶液。再攪拌30分鐘后，經(jīng)由注射器滴加(R)-2-甲基-N-(1-苯基亞戊基)丙烷-2-亞磺酰胺(0.9g，3.4mmol，1eq)的THF(2ml)溶液。將混合物在-78℃下攪拌3小時(shí)，用TLC顯示沒(méi)有剩余原料。加入NH4Cl飽和水溶液(10eq)，使懸浮液升至室溫。所得混合物用H2O(50ml)稀釋，攪拌10分鐘?；旌衔镌贖2O(50ml)和EtOAc(50ml)之間分配。分離出有機(jī)層，水層用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到1.1g棕色油狀物。用硅膠色譜法(50％EtOAc/己烷作為洗脫劑)，得到0.8g(76％)黃色油狀物3-((R)-2-甲基丙-2-基亞磺酰胺基)-3-苯基庚酸甲酯。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.15-7.07(m，5H)，3.35(s，1H)，3.19(dd，J＝16，5.6Hz，1H)，3.01(dd，J＝15.8，5.5Hz，1H)，2.07(m，2H)，1.71(m，2H)，1.35-1.26(m，4H)，1.17(s，9H)，0.89(m，3H).MS(ESI)MH+＝339.9.HPLC tR＝7.50，7.6min(E/Z＝1.5∶1) 將16ml 4N HCl/二噁烷加入到3-((R)-2-甲基丙-2-基亞磺酰胺基)-3-苯基庚酸甲酯(0.4g，1.1mmol)的12ml MeOH溶液中。攪拌30分鐘后，真空除去揮發(fā)物。將殘余物再次溶于MeOH(6ml)中，攪拌5分鐘，再蒸發(fā)，得到0.30g(97％)黃色固體AB2(R3＝Ph，R4＝n-Bu)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.01(br s，2H)，7.37-7.12(m，5H)，3.64(m，1H)，3.54(s，3H)，3.31(m，1H)，2.09(m，2H)，1.8(m，2H)，1.1(m，4H)，1.07(s，9H)，0.7(m，3H).MS(ESI)MH+＝235.9.HPLC tR＝4.72min. 方法AB，步驟2 在NaHCO3水溶液存在下，將化合物AB2(R3＝Ph，R4＝正丁基)在0℃用硫光氣的CH2Cl2溶液處理，得到異硫代氰酸酯AB3(R3＝Ph，R4＝正丁基)，用類似于方法A步驟2和方法A步驟3的方法，將其轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物AB5(R3＝Ph，R4＝正丁基，R1＝Me)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ10.4(br s，1H)，7.25-7.11(m，5H)，3.23(dd，J＝16，5.6Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.8(dd，J＝15.8，5.5Hz，1H)，2.49(s，1H)，1.78(m，2H)，1.1-1.0(m，4H)，0.99(m，3H).MS(ESI)MH+＝260.2.HPLC tR＝5.09min. 下列化合物用類似的方法合成


方法AC
本合成法是根據(jù)Hull R.等，J.Chem.Soc.1963，6028-6033作了一些改動(dòng)的方法。因而，將50％氨腈水溶液(0.31ml，8.0mmol)加入到AC2(R1＝芐基)(0.72g，5.9mmol)的AC1(R4＝Me，R3＝Me)(1.4ml)溶液中。將反應(yīng)物在回流下攪拌加熱(～40℃)0.5小時(shí)，再冷卻至25℃，然后再攪拌16小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，使殘余物在乙醚和H2O之間分配。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空除去揮發(fā)物。殘余物用柱色譜法(5-10％CH3OH/CH2Cl2作為洗脫劑)純化，再用反相制備型HPLC純化，得到0.15g(8.0％)白色固體AC3(R1＝芐基，R4＝Me，R3＝Me)。
1H NMR(CH3OH，300MHz)δ7.35-7.33(m，5H)，4.71(s，2H)，1.46(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ157.8，135.6，129.1，128.5，127.9，104.2，59.6，28.8.MS(ESI)m/e 206.1(M+H)+.
方法AD
方法AD，步驟1 用類似于方法AB步驟2的方法，用AD1制備AD2(R3＝Ph，R4＝叔丁基)。
方法AD，步驟2 本合成法是根據(jù)Hussein A.Q.等，Chem.Ber.1979，112，1948-1955作了一些改動(dòng)的方法。因而，將N-溴代丁二酰亞胺(0.49g，2.7mmol)加入到AD2(R3＝Ph，R4＝叔丁基)(0.56g，2.7mmol)、沸石與CCl4(25ml)的混合物中。所得混合物用200瓦光源照射1小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，濾出固體，真空除去揮發(fā)物。用硅膠色譜法(用5％EOAc/己烷洗脫)，得到0.57g(73％)淡棕色粉末1-(1-溴-1-異硫代氰酸基-2，2-二甲基丙基)苯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.63-7.61(m，2H)，7.37-7.26(m，3H)，1.17(s，9H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ139.1，129.0，128.9，128.6，127.5，91.2，45.6，26.6.MS(ESI)m/e 284.9(M+H)+. 將三乙胺(0.18ml，1.32mmol)加入到1-(1-溴-1-異硫代氰酸基-2，2-二甲基丙基)苯(0.13g，0.47mmol)與N-甲基羥胺的鹽酸鹽(0.047g，0.57mmol)的THF(3ml)溶液中。將混合物在25℃下攪拌16小時(shí)，過(guò)濾，真空除去揮發(fā)物。殘余物用柱色譜法(用CH3OH/CH2Cl2作為洗脫劑)純化，得到0.050g(42％)玻璃狀固體AD3(R3＝Ph，R4＝叔丁基)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.35-7.26(m，5H)，3.38(s，3H)，1.0(s，9H)；MS(ESI)m/e 251.1(M+H)+. 方法AD，步驟3 在0℃下，向AD3(R3＝Ph，R4＝叔丁基)(0.065g，0.26mmol)的CH3OH(5ml)溶液中依次加入氨水溶液(2ml)、70％叔丁基過(guò)氧化氫水溶液(2ml)。讓反應(yīng)物升至25℃，攪拌16小時(shí)，除去揮發(fā)物，殘余物用反相HPLC純化，得到2.0mg(2.2％)無(wú)色油狀A(yù)D4(R3＝Ph，R4＝叔丁基)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.47-7.43(m，2H)，7.39-7.35(m，3H)，3.23(s，3H)，1.0(s，9H)；MS(ESI)m/e 234.2(M+H)+. 下列化合物用類似的方法合成
方法AE
方法AE，步驟1 將TBDMS-Cl(5.3g，35.19mmol)和咪唑(2.4g，35.19mmol)加入到H2(R1＝Me，R3＝環(huán)己基甲基)(8.2g，31.99mmol)的220ml DCM懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾液用1200ml EtOAc稀釋。有機(jī)相用飽和NaHCO3(3x)和鹽水(3x)洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，得到12g AE2(R1＝Me，R3＝環(huán)己基甲基)，直接用于下一步驟無(wú)需進(jìn)一步純化。
方法AE，步驟2 采用類似于方法A步驟3的條件，將AE2(R1＝Me，R3＝環(huán)己基甲基；12g粗產(chǎn)物)轉(zhuǎn)化為亞氨基乙內(nèi)酰脲，再將其在室溫下用75％TFA的DCM溶液處理24小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，得到13.6g產(chǎn)物，將其與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，柱純化后，得到5.8g AE3(R1＝Me，R3＝環(huán)己基甲基)。
方法AE，步驟3 根據(jù)方法H步驟4，用AE3(5.8g)得到AE4(R1＝Me，R3＝環(huán)己基甲基)(8.2g)。
方法AE，步驟4 將二異丙基乙胺(7ml，40mmol)加入到AE4(R1＝Me，R3＝環(huán)己基甲基)(3.95g，8.38mmol)的無(wú)水THF(98ml)溶液中。反應(yīng)物在氮?dú)夥?、室溫下攪拌?.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)物，粗產(chǎn)物經(jīng)由快速色譜法(用0-75％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)純化，得到AE5(R1＝Me，R3＝環(huán)己基甲基)(2.48g，92％)。
方法AE，步驟5 將AE5(R1＝Me，R3＝環(huán)己基甲基)(20mg，0.062mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入到R15OH(R15＝環(huán)丁基)(10μl)和HBF4(1eq)的無(wú)水二氯甲烷(0.5ml)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。將三氟乙酸(1ml)加入到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌溶液1小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，粗產(chǎn)物經(jīng)由反相制備型HPLC/MS(用含0.1％甲酸的5-95％CH3CN/H2O梯度洗脫7分鐘)純化，得到AE5(R1＝Me，R3＝環(huán)己基甲基，R15＝環(huán)丁基)。
下列化合物用類似的方法合成




方法AF
將ArOH(Ar＝間氯苯基)(13μl，0.1273mmol)的0.5ml無(wú)水THF溶液加入到tBuOK(9.5mg，0.0848mmol)的0.5ml無(wú)水THF溶液中，再加入AE4(R1＝Me，R3＝環(huán)己基甲基)(20mg，0.0424mmol)的0.5ml無(wú)水THF溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天，然后將其用1mlMeCN稀釋，用100mg MP-TsOH樹(shù)脂和100mg Amberlyst A26樹(shù)脂處理。過(guò)濾除去樹(shù)脂，蒸發(fā)濾液，得到產(chǎn)物，將其用50％TFA處理1小時(shí)。真空蒸發(fā)TFA后，將殘余物溶于2ml MeCN中，用100mgMP-TsOH樹(shù)脂處理。樹(shù)脂用THF、MeCN和MeOH充分洗滌，再用2M NH3/MeOH溶液處理，得到AF2(R1＝Me，R3＝環(huán)己基甲基，R15＝3-氯苯基)。
下列化合物用類似的方法合成













方法AG
方法AG，步驟1 將R21-H(R21＝PhS-)(33μl，0.318mmol)用含NaH(10.2mg，60％在礦物油中)的0.5ml無(wú)水THF處理。加入AE4(R1＝Me，R3＝環(huán)己基甲基)(20mg，0.0424mmol)的0.5ml無(wú)水THF溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后使其在乙醚與NaHCO3飽和水溶液之間分配。水相用乙醚萃取2次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌2次，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物用快速柱(EtOAc/己烷)純化，得到9mg AG1(R21＝PhS-，R1＝Me，R3＝環(huán)己基甲基)(收率49.2％)。
方法AG，步驟2 根據(jù)方法H步驟6，將AG1(R21＝PhS-，R1＝Me，R3＝環(huán)己基甲基)用50％TFA處理，得到AG2(R21＝PhS-，R1＝Me，R3＝環(huán)己基甲基)。
下列化合物用類似的方法合成
方法AH
方法AH，步驟1 將二苯甲酮亞胺(3.27g，18.04mmol)加入到AH1(R3＝環(huán)己基甲基)(4g，18.04mmol)的65ml DCM懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫、氮?dú)夥障聰嚢柽^(guò)夜，然后濾出固體，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于100ml乙醚中，用水洗滌(2x)，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。粗產(chǎn)物用快速柱純化，得到5.08g(收率80.57％)AH2(R3＝環(huán)己基甲基)。
方法AH，步驟2 將AH2(R3＝環(huán)己基甲基)(1g，2.86mmol)的12ml無(wú)水THF溶液在氮?dú)夥障录尤氲?8-冠-6(0.76g，2.86mmol)和含30％KH的礦物油(1.16g，8.58mmol)的4ml無(wú)水THF懸浮液中。將混合物在冰浴中冷卻，再加入R4Br(R4＝3-吡啶基甲基，為氫溴酸鹽)。將反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌30分鐘，在室溫下攪拌2小時(shí)以上，然后反應(yīng)物用2mlHOAc/THF/H2O(0.25∶0.75∶1)猝滅。所得混合物用40ml EtOAc/H2O(1∶1)稀釋。水相用EtOAc萃取3次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌3次，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥。粗產(chǎn)物用快速柱純化，得到0.44g(收率35.14％)產(chǎn)物，將其在冰浴中用1N HCl(2.2ml，2.22mmol)的3ml乙醚溶液處理，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將水相蒸發(fā)，用C-18反相柱純化，得到0.22g(收率66％)AH3(R4＝3-吡啶基甲基，R3＝環(huán)己基甲基)。
方法AI
將10％Pd/C(5mg)加入到化合物AI1(R1＝Me，R3＝n-Bu)(34mg，0.105mmol)的甲醇(1ml)溶液中。將混合物在H2氣罐下維持1小時(shí)。在濾出催化劑后，濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物。該殘余物用RP HPLC純化，得到化合物AI2(R1＝Me，R3＝n-Bu)(25mg，100％)。實(shí)測(cè)的MW(M+H)246.1；精確質(zhì)量245.15。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.59(m，2H)，7.36(m，3H)，3.17(s，3H)，2.17(m，2H)，1.27(m，4H)，0.86(t，3H，J＝7.2Hz). 下列化合物用類似的方法合成

方法AJ
將Pd(dppf)Cl2加入到化合物AJ1(R1＝Me，R3＝n-Bu)(70mg，0.165mmol)與丁基溴化鋅(1.32ml，0.6mmol)的混合物中。將混合物脫氣，密封后在55℃下加熱1天。所得混合物用CH2Cl2和NH3/H2O稀釋。分離出有機(jī)層，干燥，濃縮，用RP HPLC純化，得到產(chǎn)物，將其用4N HCl/二噁烷處理30分鐘，得到化合物AJ2(R1＝Me，R3＝n-Bu)(12mg，25％)。實(shí)測(cè)的MW(M+H)302.1； 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.32(m，3H)，7.22(m，1H)，3.19(s，3H)，2.65(m，2H)，2.20(m，2H)，1.60(m，2H)，1.38(m，4H)，1.24(m，2H)，0.92(m，6H). 下列化合物用類似的方法合成
方法AK
將5％Pt/C(5mg)、Rh/C(5mg)和濃HCl(0.05ml)加入到AK1(R1＝Me，R3＝正丁基，R21＝n-Bu)(9mg，0.03mmol)的甲醇(1ml)溶液中。將混合物在H2(50Psi)下維持2天。在濾出催化劑后，濃縮濾液，得到化合物AK2(R1＝Me，R3＝正丁基，R21＝n-Bu)。實(shí)測(cè)的MW(M+H)308.1。
1H NMR(CD3OD)δ＝3.16(s，3H)，1.80(m，6H)，1.26(m，16H)，0.88(m，6H). 下列化合物用類似的方法合成
方法AL
方法AL，步驟1 將PtO2(40mg)和濃HCl(0.4ml)加入到化合物AL1(R3＝n-Bu)(418mg，1.39mmol)的甲醇(8ml)溶液中。將混合物氫化(50Psi)1天。在濾出催化劑后，濃縮濾液。粗制的殘余物用1N NaOH堿化至pH＝11-12。所得混合物用乙酸乙酯萃取。分離出有機(jī)層，干燥，濃縮，得到化合物AL2(R3＝n-Bu)(316mg，100％)。
方法AL，步驟2 將(BOC)2O(316mg，1.45mmol)加入到化合物AL2(R3＝n-Bu)(300mg，1.32mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將其用水和二氯甲烷稀釋。分離出有機(jī)層，干燥，濃縮，得到化合物AL3(R3＝n-Bu)(464mg，100％)。
方法AM
方法AM，步驟1 將化合物AM1(R1＝Me，R3＝正丁基)用4N HCl/二噁烷處理2小時(shí)。濃縮混合物，得到化合物AM2的鹽酸鹽(R1＝Me，R3＝正丁基)。實(shí)測(cè)的MW(M+H)470.1。
1H NMR(CD3OD)δ＝7.28(m，2H)，6.96(m，3H)，4.80(m，2H)，4.56(m，1H)，4.00(m，1H)，3.64(m，4H)，3.37(m，2H)，3.12(m，1H)，3.00(m，1H)，2.90(m，1H)，2.72(m，1H)，2.38(m，1H)，2.12-1.62(m，8H)，1.35(m，6H)，1.12(m，1H)，0.91(m，3H). 方法AM，步驟2 將乙酰氯(5μl，0.072mmol)加入到化合物AM2(R1＝Me，R3＝正丁基)(32mg，0.068mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中。攪拌混合物2小時(shí)。將其用CH2Cl2和水稀釋。分離出有機(jī)層，干燥，濃縮，用RP HPLC純化，得到化合物AM3(R1＝Me，R3＝正丁基，R15＝Me)。實(shí)測(cè)的MW(M+H)512.3； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.27(m，2H)，6.98(m，1H)，6.92(m，2H)，4.65(s，2H)，4.50(m，2H)，3.98(m，1H)，3.70(m，1H)，3.41(m，2H)，2.98(m，2H)，2.62(m，1H)，2.50(m，1H)，2.47(m，1H)，2.02(m，5H)，1.75(m，6H)，1.26(m，7H)，0.84(m，3H). 下列化合物用類似的方法合成

方法AN
將丁醛(5.3μl，0.06mmol)、三乙胺(8.4μl，0.06mmol)和NaBH(OAc)3(18mg，0.084mmol)加入到化合物AN2(R1＝4-N-(α-苯氧基乙?；?哌啶基甲基，R3＝正丁基)(28mg，0.06mmol)的二氯乙烷(2ml)溶液中。攪拌混合物過(guò)夜。所得混合物用二氯甲烷和水稀釋。分離出有機(jī)層，干燥，濃縮，用RP HPLC純化，得到AN2(R1＝4-N-(α-苯氧基乙?；?哌啶基甲基，R3＝正丁基，R15＝丙基，R16＝H)(5.4mg，17％)。實(shí)測(cè)的MW(M+H)526.1；精確質(zhì)量525.37。
1H NMR(CD3OD)δ＝7.28(m，2H)，6.96(m，3H)，4.76(m，2H)，4.55(m，1H)，4.05(m，1H)，3.77(m，1H)，3.61(m，3H)，3.50(m，1H)，3.11(m，4H)，2.85(m，1H)，2.68(m，1H)，2.38(m，1H)，2.05(m，2H)，1.95(m，2H)，1.73(m，5H)，1.39(m，8H)，1.10(m，1H)，0.99(m，3H)，0.92(m，3H). 下列化合物用類似的方法合成
方法AO
將氯化銅(2.06g，20.8mmol)、氯化鋰(1.76g，41.6mmol)和100mlTHF的混合物冷卻至-78℃。向該混合物中逐漸加入2.0M AO1(R3＝正丁基)溶液(10ml，20mmol)。使反應(yīng)物升至-60℃，注入AO2(R4＝m-Br-Ph)(2.9ml，22mmol)。將混合物在-60℃下攪拌15分鐘，再通過(guò)撤除干冰浴迅速升至室溫。反應(yīng)物用水和飽和NaHCO3猝滅。在加完乙醚后，生成大量沉淀物，濾出沉淀物。從兩相濾液分離出有機(jī)層，干燥，濃縮，用硅膠色譜法(10％EtOAc/己烷)純化，得到酮AO3(R4＝m-BrPh，R3＝n-Bu)(3.93g，82％)。實(shí)測(cè)的MW(M+H)241.1；精確質(zhì)量240.01。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.07(m，1H)，7.88(m，1H)，7.64(m，1H)，7.34(m，1H)，2.94(t，3H，J＝7.2Hz)，1.71(m，2H)，1.40(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.6Hz). 下列酮根據(jù)方法9制備
方法AP
方法AP，步驟1 將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.56g，26.25mmol)和4-甲基嗎啉(2.95ml，26.25mmol)加入到AP1(R4＝3-溴苯基)(5g，25mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。接著分批加入EDCI(5.04g，26.25mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，再用1N HCl(60ml)猝滅。所得混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用1N HCl和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到Weinreb酰胺AP2(R4＝間溴苯基)(5.96g，98％)。實(shí)測(cè)的MW(M+H)244.1；精確質(zhì)量243.99。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.78(m，1H)，7.58(m，2H)，7.24(m，1H)，3.51(s，3H)，3.32(s，3H). 該產(chǎn)物直接用于下一步驟無(wú)需進(jìn)一步純化。
方法AP，步驟2 將R3Br(R3＝環(huán)己基乙基)(5.73ml，36.6mmol)的24ml THF溶液滴加到鎂屑(1.19g，48.8mmol)的30ml THF懸浮液中。在加完一半的溴化物溶液后，加入數(shù)顆碘晶體引發(fā)反應(yīng)?；旌衔镒兓鞚?，并放熱。滴加其余的溴化物溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃，加入AP2(R4＝間溴苯基)(5.96g，24.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，再用1N HCl猝滅，直到未留下任何殘余的Mg(0)。分離各相，水層用乙醚萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，濃縮。粗產(chǎn)物用二氧化硅色譜法(15％EtOAc/己烷)純化，得到酮AP3(R4＝間溴苯基，R3＝環(huán)己基乙基)(8.06g，100％)。實(shí)測(cè)的MW(M+H)295.2；精確質(zhì)量294.06。
1H NMR(40DMHz，CDCl3)δ＝8.18(m，1H)，7.85(m，1H)，7.64(m，1H)，7.33(m，1H)，2.94(t，3H，J＝7.2Hz)，1.70(m，9H)，1.63(m，4H). 方法AQ
將AQ2(R3＝n-BuLi)(38ml，1.5M己烷溶液，57mmol)加入到AQ1(R4＝環(huán)丙基)(2.55g，38.0mmol)和乙醚(100ml)的-78℃溶液中。45分鐘后，撤除冷卻浴。在室溫下3小時(shí)后，通過(guò)滴加水猝滅反應(yīng)物，然后用EtOAc和水稀釋。分離各相，水層用EtOAc萃取(2x)。將有機(jī)部分合并，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。粗制的殘余物用柱色譜法(硅膠，0％→100％CH2Cl2/己烷)純化，得到所需的酮AQ4(R4＝環(huán)丙基，R3＝正丁基)(2.57g，20.4mmol，54％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，1.90(m，1H)，1.57(m，2H)，1.30(m，2H)，0.98(m，2H)，0.89(t，J＝7.6Hz，3H)，0.83(m，2H). 方法AR
方法AR 使用方法A步驟3，將化合物B2(R1＝間氯苯乙基，R3＝Me，R4＝異丁基，R5＝芐基)轉(zhuǎn)化為AR2(R1＝間氯苯乙基，R3＝Me，R4＝異丁基，R5＝芐基)。
下列化合物用類似的方法合成

方法AS
方法AS，步驟1 將亞硫酰氯(1.61ml)加入到AS1(R3＝Ph)(3.94g)和甲苯(10ml)的混合物中，將所得混合物在回流下加熱6小時(shí)(直到停止釋放HCl為止)。將反應(yīng)混合物維持在室溫下過(guò)夜，然后真空濃縮。加入甲苯(10ml)，再次真空濃縮混合物。反應(yīng)混合物溶于CH2Cl2中，加入固體碳酸氫鈉，過(guò)濾，然后真空濃縮CH2Cl2溶液，得到AS2(R3＝Ph)。
方法AS，步驟2 將含60％氫化鈉的油(0.132g)加入到AS2(R3＝Ph)(0.645g)、AS5(R4＝4-氯苯基)(0.464g)和1，3-二甲基碘化咪唑鎓(0.225g)的無(wú)水THF(20ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，在H2O與Et2O之間分配。真空濃縮無(wú)水Et2O溶液，得到黃色殘余物，將其放置到制備型硅膠板上，用CH2Cl2洗脫，得到AS3(R3＝Ph，R4＝p-ClPh)(Miyashita A.，Matsuda，H.，Hiagaskino T.，Chem.Pharm.Bull.，1992，40(10)，2627-2631)。
方法AS，步驟3 將鹽酸(1N，1.5ml)加入到AS3(R3＝Ph，R4＝p-ClPh)的THF(10ml)溶液中，將所得溶液在室溫下攪拌20小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，然后在CH2Cl2與H2O之間分配。真空濃縮無(wú)水CH2Cl2，得到殘余物，將其放置到制備型硅膠板上，用1∶1的CH2Cl2∶己烷洗脫，得到AS4(R3＝Ph，R4＝p-ClPh)。
方法AS，步驟4 將AS4(R3＝Ph，R4＝p-ClPh)(0.12g)、鹽酸甲胍(AS6，R1＝Me)(0.055g)在無(wú)水EtOH(5ml)中與三乙胺(0.2ml)混合，然后在回流下加熱20小時(shí)。將所得混合物濃縮，然后在CH2Cl2與H2O之間分配。真空濃縮無(wú)水CH2Cl2，得到殘余物，將其放置到制備型硅膠板上，用9∶1的CH2Cl2∶MeOH洗脫，得到AS5(R3＝Ph，R4＝p-ClPh，R1＝Me)。
下列化合物用類似的方法合成

方法AT
方法AT，步驟1 將AT1(用類似于方法H步驟1、2和3的方法制備，n＝4，R3＝R4＝n-Bu)(0.146g)的MeOH(3ml)和1N NaOH(0.727ml)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮混合物，然后在水(用濃HCl調(diào)節(jié)至pH～3)與EtOAc之間分配。真空濃縮無(wú)水EtOAc層，得到AT2(n＝4，R3＝R4＝n-Bu)。
方法AT，步驟2 將化合物AT2(n＝4，R3＝R4＝n-Bu)(0.012g)的MeCN(1ml)溶液用EDC樹(shù)脂(0.12g，1.44mmol/g)、HOBT(0.004g)的THF(1ml)溶液和正丁胺(R15＝H，R16＝正丁基)(0.007ml)處理。在室溫下反應(yīng)過(guò)夜，然后加入Argonaut PS-NCO樹(shù)脂(0.150g)、PS-聚胺樹(shù)脂(0.120g)和THF(2ml)，將混合物振蕩4小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，樹(shù)脂用THF(2ml)洗滌。真空濃縮合并的有機(jī)相，然后殘余物用1N HCl(1ml)的MeOH溶液處理4小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑，得到AT3(n＝4，R3＝R4＝n-Bu，R15＝H，R16＝正丁基)。
下列化合物用類似的方法合成

方法AU
將文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法作一些改動(dòng)(Varga，I.；Nagy T.；Kovesdi I.；Benet-Buchholz J.；Dormab G.；Urge L.；Darvas F.，Tetrahedron，2003，(59)655-662)。
將AU1(R15＝H，R16＝H，按照Furniss，B.S.；Hannaford，A.J.；Smith，P.W.G.；Tatchell，A.R.，(Vogel′s Textbook of Practical OrganicChemistry.，第5版，LongmanNew York，1989；p1034-1035)介紹的方法制備)(0.300g)、AU2(鹽酸鹽，R1＝Me)(0.237g)、50％KOH(0.305ml)、30％H2O2(0.115ml)和EtOH(4.6ml)在密封的管子中加熱2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用CH2Cl2萃取。真空濃縮無(wú)水有機(jī)溶液，得到殘余物，將其放置在硅膠板上(用9∶1的CH2Cl2∶MeOH洗脫)，得到AU3(R15＝H，R16＝H，R1＝Me)。
下列化合物用類似的方法合成
方法AV
方法AV，步驟1 將微波管中的AV1(R3＝Me，R4＝i-Bu)(0.0012g)和AV2(R22＝OPh)(0.0059ml)的異丙醇(2ml)溶液放入125℃的微波中5分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到AV3(R3＝Me，R4＝i-Bu，R22＝OPh)。
方法AV，步驟2 將AV3(R3＝Me，R4＝i-Bu，R22＝OPh)的CH2Cl2(1ml)和TFA(1ml)溶液振蕩2小時(shí)，真空濃縮，用制備型LCMS純化，得到AV4(R3＝Me，R4＝i-Bu，R22＝OPh)。
下列化合物用類似的方法合成。

方法AW
按照類似于方法U的方法進(jìn)行本轉(zhuǎn)化反應(yīng)。下列化合物用類似的方法制備。
下列化合物用類似的方式合成
方法AX
方法AX，步驟1 將文獻(xiàn)方法作一些改動(dòng)(J-Q Yu，E.J.Corey，Organic Letters，2002，4，2727-2730)。
將5g Pd/C(5％w/w)、50g碳酸鉀和100ml無(wú)水t-BuOOH加入到冰浴冷卻的AX1(n＝1，R4＝苯乙基)(52g)的400ml DCM溶液中。將混合物在空氣中攪拌過(guò)夜，然后用DCM稀釋，用水洗滌。在除去有機(jī)溶劑并干燥后，殘余物用色譜法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到25gAX2(n＝1，R4＝苯乙基)。
方法AX，步驟2 將AX2(4.5g，n＝1，R4＝苯乙基)的MeOH(50ml)溶液用0.4g硼氫化鈉處理，攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后除去溶劑，殘余物用色譜法純化，得到AX3(n＝1，R4＝苯乙基)與AX4(n＝1，R4＝苯乙基)的混合物，將其AS chiralpak柱(用8％IPA/己烷(0.05％DEA)洗脫)分離，得到第一部分2.1g AX3(n＝1，R4＝苯乙基)，第二部分2.2g AX4(n＝1，R4＝苯乙基)。
方法AX，步驟3 將AX4(n＝1，R4＝苯乙基)(2.2g)和1，1′-雙(二異丙基膦基)二茂鐵(1，5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)(0.4g，0.57mmol)的100ml甲醇溶液在55Psi下氫化過(guò)夜。濃縮反應(yīng)物，棕色油狀物用硅膠色譜法純化，得到AX6(n＝1，R4＝苯乙基)(1.7g)。
下列化合物用類似的方法制備
方法AY
將AY1(n＝1，1.5g，3.4mmol)、5％Rh/C(1.5g)、5％Pd/C(0.5g)的AcOH(30ml)溶液在Parr裝置中于55Psi下振蕩18小時(shí)。容器中通入N2，反應(yīng)物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。在濃縮后得到AY2，無(wú)需進(jìn)行純化。MS m/e312.0(M+H)。
AY3用類似的方法制備。

方法AZ
方法AZ，步驟1 將1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并碘雜氧雜戊環(huán)-3(1H)-酮(Dess-Martin Periodinane)(0.880g，2.07mmol)加入到AZ1(n＝1，R1＝Me，R3＝2-環(huán)己基乙基，用AY2按照方法C和方法H步驟3的方法制備)(0.441g，1.01mmol)的DCM溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)物用H2O猝滅，用EtOAc稀釋。在移出有機(jī)相后，水層用EtOAc萃取(3x)。將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)，過(guò)濾后濃縮。殘余物用硅膠色譜法(0-100％EtOAc/己烷)純化，得到AZ2(n＝1，R1＝Me，R3＝2-環(huán)己基乙基)(0.408g，0.94mmol，收率93％)。MS m/e434.1(M+H)。
方法AZ，步驟2 將AcOH(4滴)和MP-氰基硼氫化物樹(shù)脂(0.095g，2.42mmol/g)加入到AZ2(n＝1，R1＝Me，R3＝2-環(huán)己基乙基)(0.011g，0.025mmol)與AZ5(R15＝H，R16＝間吡啶基甲基)(0.0067ml，0.066mmol)的DCE(1.8ml)和MeOH(0.2ml)溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌40小時(shí)。反應(yīng)物用7N NH3/MeOH處理，過(guò)濾溶液。在濃縮后，殘余物用硅膠HPLC(0-4％[(5％7N NH3/MeOH)/MeOH]/(50％DCM/己烷)純化，得到第1部分和第2部分，除去溶劑后，在室溫下用20％TFA/DCM處理3小時(shí)，分別得到AZ4(n＝1，R1＝Me，R3＝2-環(huán)己基乙基，R15＝H，R16＝間吡啶基甲基)(0.005g，0.009mmol)和AZ3(n＝1，R1＝Me，R3＝2-環(huán)己基乙基，R15＝H，R16＝間吡啶基甲基)(0.012g，0.022mmol)。
下列化合物用類似的方法制備









方法BA
方法BA，步驟1 按照Coldham，I；

，K.M；Fernandez，J-C；Moseley J.D.和Rabot，R.(Journal of Organic Chemistry，67(17)，2002，6185-6187)介紹的方法，將BA1(根據(jù)文獻(xiàn)方法制備，Terao，Y；Kotaki，H；Imai，N，Achiwa K.，Chemical and Pharmaceutical Bulletin，33(7)，1985，2762-2766)轉(zhuǎn)化為BA2。
1H NMR(CDCl3)for BA21.42(s，9H)，4.06(d，4H)，4.09(s，1H)，4.18(s，2H)，5.62(d，1H). 方法BA，步驟2 按照Winkler J.D.；Axten J.；Hammach A.H.；Kwak，Y-S；Lengweiler，U.；Lucero，M.J.；Houk，K.N.(Tetrahedron，54，1998，7045-7056)介紹的文獻(xiàn)方法，由BA2制得BA3?；衔顱A3的分析數(shù)據(jù) MS m/e262.1，264.1(M+H).1H NMR(CDCl3)1.43(s，9H)，3.98(s，2H)，4.11(d，4H)，5.78(d，1H). 方法BB
方法BB，步驟1 將化合物BB1(n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基)轉(zhuǎn)化為BB2(n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基)和BB3(n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基)，用硅膠柱(用0-15％EtOAc/己烷洗脫)進(jìn)行分離。
方法BB，步驟2 利用20％TFA的DCM溶液，將化合物BB4(n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基)用BB2(n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基)制備。
下列化合物用類似的方法制備
方法BC
方法BC，步驟1 按照方法L步驟2的方法，用BC1(n＝1，R2＝Me，R3＝環(huán)己基乙基)得到化合物BC2(n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝間吡啶基)。
方法BC，步驟2 按照方法L步驟3的方法，用BC2(n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝間吡啶基)得到化合物BC3(n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝間吡啶基)。
下列化合物用類似的方法制備





方法BD
方法BD，步驟1 按照方法N步驟1的方法，用BD1(n＝1，R2＝Me，R3＝環(huán)己基乙基)得到化合物BD2(n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝Ph)。
方法BD，步驟2 按照方法N步驟2的方法，用BD2(n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝間吡啶基)得到化合物BD3(n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝Ph)。
下列化合物用類似的方法制備
方法BE
將類似于方法M的方法作一些改動(dòng)，用于這些轉(zhuǎn)化反應(yīng)。下列化合物用類似的方法制備。

方法BF
方法BF，步驟1 按照類似于方法T步驟1的方法合成BF2(n＝1，R1＝Me，R3＝苯乙基，R15＝H，R16＝正丙基)。
方法BF，步驟2 將類似于方法L步驟3的方法作一些改動(dòng)，用于此轉(zhuǎn)化反應(yīng)。
下列化合物用類似的方法制備

方法BG
方法BG 將2，6-二甲基吡啶、AgOTf和丁基碘加入到BG1(n＝1，R3＝環(huán)己基乙基)(0.136g，0.31mmol)的CH2Cl2溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌96小時(shí)。反應(yīng)物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮溶液。殘余物用硅膠色譜法(0-100％EtOAc/己烷)純化，得到BG2(n＝1，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝正丁基)(0.124g，0.25mmol，收率80％)。MS m/e426.1(M-OBu)。
下列化合物用類似的方法制備
方法BH
方法BH，步驟1 將在EtOAc(1ml)/MeOH(0.2ml)中的化合物BH1(n＝1，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝正丁基)(0.060g，0.12mmol)和5％Pd(OH)2/C(0.040g)在氫氣氛、室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮溶液。未純化的粗產(chǎn)物混合物BH2(n＝1，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝正丁基)直接用于下一步驟。
方法BH，步驟2 按照類似于方法C步驟1的方法，將BH2(n＝1，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝正丁基)轉(zhuǎn)化為BH4與BH3的混合產(chǎn)物。所得混合物用硅膠色譜法(EtOAc/己烷)純化，得到BH4(n＝1，R2＝Me，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝正丁基)(0.032g，0.078mmol，收率56％)和BH3(n＝1，R2＝Me，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝正丁基)(0.008g，0.020mmol，收率14％)。BH4(n＝1，R2＝Me，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝正丁基)，MS m/e409.1(M+H)。BH3(n＝1，R2＝Me，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝正丁基)，MS m/e409.1(M+H)。
方法BH，步驟3 按照類似于方法A步驟3的方法，將化合物BH4(n＝1，R2＝Me，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝正丁基)(0.032g，0.078mmol)轉(zhuǎn)化為BH5(n＝1，R2＝Me，R3＝環(huán)己基乙基，R15＝正丁基)(0.016g，0.043mmol，收率57％)。MS m/e392.1(M+H)。
下列化合物用類似的方法制備
方法BI
將BI1(0.020g，0.040mmol)的DCM(1ml)溶液用凍結(jié)/泵抽/解凍(4x)法脫氣。第四次循環(huán)結(jié)束時(shí)，加入Crabtree催化劑，把系統(tǒng)抽空。在解凍的同時(shí)，向系統(tǒng)中充入氫氣，將反應(yīng)物在室溫、氫氣氛下攪拌16小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，棕色油狀物用反相HPLC純化，得到BI2(0.011g，0.022mmol，收率55％)。MS m/e368.2(M+H)。
方法BJ
方法BJ，步驟1 在密封管中，將BJ1(方法BK步驟1和2，R1＝Me，R3＝Me)(140mg，0.5mmol)的2ml二噁烷溶液、吲哚(1.2eq)、叔丁醇鉀(1.4eq)、Pd2(dba)3(0.02eq)和2-二叔丁基膦基聯(lián)苯(0.04eq)的混合物在120℃的微波烘箱中照射10分鐘，混合物經(jīng)由硅膠柱分開(kāi)，得到BJ2(R1＝Me，R3＝Me)(0.73mg)。
方法BJ，步驟2 按照方法BK步驟3和4的方法，將BJ2(R1＝Me，R3＝Me)轉(zhuǎn)化為BJ3(R1＝Me，R3＝Me)。BJ3(R1＝Me，R3＝Me)的質(zhì)量實(shí)測(cè)值319.2。

方法BK
方法BK，步驟1 按照方法D步驟1的方法，用相應(yīng)的酮BK1(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)制備乙內(nèi)酰脲BK2(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)。BK2(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)的分析數(shù)據(jù)(M+H)＝330.1。
方法BK，步驟2 將二甲基甲酰胺縮二甲醇(0.11ml，0.84mmol)加入到乙內(nèi)酰脲BK2(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)(138mg，0.419mmol)的DMF(1.5ml)懸浮液中。將所得混合物在100℃油浴中加熱16小時(shí)，再冷卻至室溫，真空濃縮。該粗制的殘余物用柱色譜法(MeOH/DCM)純化，得到產(chǎn)物BK3(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)(140mg，0.408mmol，97％)，(M+H)＝344.1。
方法BK，步驟3 將Lawesson試劑(107mg，0.26mmol)加入到部分BK3(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)(70mg，0.20mmol)的甲苯(1ml)溶液中。把所得混合物放入60℃的油浴中16小時(shí)，然后在100℃下24小時(shí)。在冷卻至室溫后，通過(guò)加入數(shù)滴1N HCl猝滅反應(yīng)，再用EtOAc和1N KOH稀釋。分離各相，水層用EtOAc萃取(2x)。將有機(jī)部分合并，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾后濃縮。粗制的殘余物用制備型TLC(1000μm二氧化硅，15％EtOAc/DCM)純化，得到兩種單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體BK4(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)(24mg，0.067mmol，33％，MS(M+H)＝360.2)，BK5(R3＝N-芐基-間哌啶基，R4＝n-Bu)(22mg，0.062mmol，31％，MS(M+H)＝360.2)。
方法BK，步驟4 非對(duì)映異構(gòu)體BK5(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)用NH4OH(2ml)和叔丁基過(guò)氧化氫(70％水溶液，2ml)在MeOH(4ml)中處理24小時(shí)。濃縮后，粗制樣品用制備型TLC(1000mm二氧化硅，7.5％(7NNH3/MeOH)/DCM)純化。將所得樣品溶于DCM(1ml)中，用4N HCl/二噁烷處理5分鐘，最后濃縮，得到非對(duì)映異構(gòu)產(chǎn)物BK7(R3＝N-芐基-3-哌啶基，R4＝n-Bu)(12mg，0.029mmol，43％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.60(m，2H)，7.49(m，3H)，4.39(ABq，JAB＝12.8Hz，ΔvAB＝42.1Hz，2H)，3.69(m，1H)，3.39(br d，J＝13.6Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.96(m，2H)，2.45(m，1H)，1.99(m，1H)，1.92-1.78(m，3H)，1.68(brd，J＝12.4Hz，1H)，1.50(dq，Jd＝3.6Hz，Jq＝12.8Hz，1H)，1.36-1.22(m，4H)，1.03(m，1H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H). LCMStR(雙質(zhì)子化)＝0.52分鐘，(單質(zhì)子化)＝2.79分鐘；兩個(gè)峰的(M+H)＝343.2。
下列化合物用類似的方法合成
方法BL
將BL3(鹽酸鹽，R15＝H，2eq)和NaOAc(2eq)加入到BL1(n＝1，R3＝環(huán)己基乙基，R1＝Me)(10mg)的2ml甲醇溶液中，將混合物加熱至60℃16小時(shí)。除去溶劑后，殘余物用20％TFA/DCM處理30分鐘，然后蒸發(fā)溶劑，殘余物用反相HPLC純化，得到BL2(n＝1，R3＝環(huán)己基乙基，R1＝Me，R15＝H)。
下列化合物用類似的方法合成。

方法BM
方法BM，步驟1 將1.5eq二苯氧基磷酰疊氮和1.5eq DBU加入到BM1(n＝1，R3＝環(huán)己基乙基，R2＝Me)(0.050mg)的甲苯溶液(3ml)中，將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用1％HOAc水溶液洗滌，然后干燥有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑。殘余物用色譜法(EtOAc/Hex)純化，得到產(chǎn)物，所得產(chǎn)物用三苯膦(2eq)/THF(1％水)處理過(guò)夜，在反相純化后，得到BM2(n＝1，R3＝環(huán)己基乙基，R2＝Me)。
方法BM，步驟2 將1eq芐氧基羰基-OSu加入到BM2(n＝1，R3＝環(huán)己基乙基，R2＝Me)的DCM溶液中，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，然后蒸發(fā)溶劑，殘余物用色譜法純化，得到BM3(n＝1，R3＝環(huán)己基乙基，R2＝Me)。
將BM2(n＝1，R3＝環(huán)己基乙基，R2＝Me)和BM3(n＝1，R3＝環(huán)己基乙基，R2＝Me)脫去Boc保護(hù)，分別得到化合物BM4(n＝1，R3＝環(huán)己基乙基，R2＝Me)和BM5(n＝1，R3＝環(huán)己基乙基，R2＝Me)。
下列化合物用類似的方法合成
方法BN
將Pd(OAc)2(9mg)、三乙胺(17μl)、三乙基甲硅烷(11μl)、BN1(20mg)和DCM的混合物在1個(gè)大氣壓、室溫下氫化1.5小時(shí)，然后反應(yīng)物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，除去溶劑后，得到BN2。
方法BO 用50％TFA的DCM溶液，將相應(yīng)的原料在室溫下經(jīng)30分鐘脫去boc保護(hù)，得到下列化合物。

方法BP
方法BP，步驟1 將2，6-二甲基吡啶(0.010ml，0.086mmol)、AgOTf(0.024g，0.093mmol)和芐基溴(0.010ml，0.084mmol)加入到BP1(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)(0.012g，0.028mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液中。反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時(shí)。固體經(jīng)過(guò)濾，濃縮后，殘余物用反相HPLC純化，得到BP2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)(0.010g，0.019mmol)。MS m/e526.1(M+H)。
方法BP，步驟2 利用30％TFA/DCM，由BP2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)制備BP3(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)。MSm/e426.1(M+H)。

方法BQ
方法BQ，步驟1 根據(jù)方法AZ制備BQ1。
將DIEA(0.007ml，0.040mmol)、乙酸(0.001ml，0.017mmol)、HOBt(0.003g，0.019mmol)和EDCI(0.003g，0.016mmol)加入到BQ1(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)(0.004g，0.007mmol)的CH2Cl2(0.3ml)溶液中。反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，用反相HPLC純化，得到BQ2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)(0.003g，0.005mmol)。MS m/e627.1(M+H)。
方法BQ，步驟2 在PS-苯硫酚樹(shù)脂(0.030g，1.42mmol/g)存在下，將BQ2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)(0.003g，0.005mmol)用20％TFA/CH2Cl2(1ml)處理3小時(shí)。將溶液過(guò)濾，濃縮，得到BQ3(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)(0.002g，0.005mmol)。MS m/e377.2(M+H)。

方法BR
方法BR，步驟1 將DMAP(少量晶體)和甲磺酰氯(3滴)加入到BR1(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)(0.004g，0.007mmol)的吡啶(0.2ml)溶液中。反應(yīng)物在室溫下攪拌6天。反應(yīng)物用水猝滅，用CH2Cl2稀釋。移除有機(jī)層，水相用CH2Cl2萃取(3x)。濃縮后，棕色殘余物用反相HPLC純化，得到BR2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)(0.003g，0.004mmol)。MS m/e663.2(M+H)。
方法BR，步驟2 按照類似于方法BQ步驟2的方法，用BR2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)制備BR3(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)。MS m/e413.1(M+H)。

方法BS
方法BS，步驟1 將異氰酸苯酯(2滴)加入到BS1(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)(0.003g，0.006mmol)的CH2Cl2(0.3ml)溶液中。反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮，用反相HPLC純化，得到BS2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)(0.002g，0.002mmol)。MS m/e823.5(M+H)。
方法BS，步驟2 將化合物BS2(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)置于方法BQ步驟2的相同條件下。以上制備的粗制混合物用LiOH(0.006g，0.25mmol)的MeOH(0.3ml)溶液處理2小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，殘余物用反相HPLC純化，得到BS3(n＝1，R1＝Me，R2＝H，R3＝環(huán)己基乙基)(0.0012g，0.002mmol)。MS m/e454.1(M+H)。

方法BT
方法BT 將化合物BT1(R1＝Me，R3＝Me)(100mg，0.29mmol)、無(wú)水甲苯(2ml)、3-氨基吡啶(55mg，0.58mmol)和2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(17mg，0.058mmol)加入到圓底燒瓶中。溶液用N2脫氣2分鐘，然后加入NaO-t-Bu(61mg，0.638mmol)和Pd2(dba)3(27mg，0.029mmol)。將反應(yīng)物在80℃下攪拌22小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)倒入冷水中，用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥。在過(guò)濾后，將濃縮的殘余物用TLC(CH3OH∶CH2Cl2＝1∶10)和反相HPLC(含0.1％甲酸的10％-100％乙腈/水)分離，得到所需化合物BT2的甲酸鹽(R1＝Me，R3＝Me，R21＝間吡啶基)(23.6mg，白色固體，20％)。1H NMR(CDCl3)δ7.50-6.90(m，13H)，3.14(s，3H)。MS m/e 358(M+H)。

方法BU
方法BU，步驟1 吡咯烷衍生物的三氟乙酸鹽BU1(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基)(99mg，0.307mmol)的5ml DCM溶液裝在圓底燒瓶中，向該燒瓶中依次加入三乙胺(86μl，0.614mmol)、N-(芐氧基羰氧基)丁二酰亞胺(76ml，0.307mmol)。在室溫下攪拌18小時(shí)。用DCM稀釋混合物，依次用NaHCO3飽和溶液、水萃取。收集有機(jī)部分，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。用硅膠色譜法(用0-60％EtOAc/己烷洗脫)純化，得到BU2(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基)(130mg，0.284mmol，收率93％)。MS m/e458.1(M+H)。
方法BU，步驟2 將0.5ml的70％tBuOOH的水溶液和0.5ml NH4OH加入到反應(yīng)小瓶中的BU2(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基)(130mg)的1mlMeOH溶液中。將小瓶密封，在室溫下振蕩72小時(shí)。真空濃縮混合物。所得混合物用1ml MeOH稀釋，加入30mg NaHCO3與Boc2O(87mg，0.398mmol)的混合物。將溶液混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后將其濃縮，殘余物用硅膠色譜法(EtOAc/己烷)純化，得到BU3(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基)(90mg，0.167mmol，收率58％)。MS m/e541.1，441.1(M+H)。
方法BU，步驟3 將BU3(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基)(90mg，0.167mmol)的5ml MeOH溶液在1個(gè)大氣壓下用100mg Pd(OH)2-C(20％w/w)氫化1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，將硅藻土墊用MeOH洗滌。真空濃縮收集的有機(jī)部分，得到BU4(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基)(47mg，0.116mmol，收率70％)。MS m/e407.1(M+H)。
方法BU，步驟4 向裝有10mg粉末狀44分子篩的小瓶中依次加入3-甲氧基苯基硼酸(60mg，0.395mmol)、3ml無(wú)水MeOH。向該混合物中加入吡啶(100ml，0.650mmol)、Cu(OAc)2(7mg，0.038mmol)和BU4(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基)(7.83mg，0.019mmol)，將混合物在室溫下攪拌96小時(shí)，用0.25ml 7N NH3/MeOH溶液猝滅。反應(yīng)混合物用水和DCM萃取，將有機(jī)層干燥，真空濃縮。殘余物經(jīng)由反相HPLC純化，得到產(chǎn)物，將其用5ml 40％TFA/DCM處理5小時(shí)。在除去揮發(fā)物后，殘余物用反相HPLC系統(tǒng)純化，得到BU5的甲酸鹽(m＝1，n＝1，R1＝Me，R3＝環(huán)己基乙基，R21＝m-MeOPh)(0.7mg，0.0015mmol，收率30.1％)。MS m/e413.1(M+H)。

方法BV
方法BV，步驟1 本方法是根據(jù)文獻(xiàn)方法(派莒(Page)等，Tetrahedron 1992，35，7265-7274)作了一些改動(dòng)的方法。
將nBuLi的己烷溶液(4.4ml，11mmol)加入到BV2(R4＝苯基)(2.0g，10mmol)和THF(47ml)的-78℃溶液中。在-78℃下60分鐘后，加入BV1(R3＝3-溴-4-氟苯基)(2.24g，11mmol)溶液，將反應(yīng)物經(jīng)過(guò)18小時(shí)緩慢升至室溫。反應(yīng)混合物用氯化銨飽和溶液猝滅，用CH2Cl2萃取(2x)，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。所得油狀物用硅膠色譜法(4-10％EtOAc/己烷)純化，得到白色固體BV3(R3＝3-溴-4-氟苯基，R4＝苯基)(1.69g，4.23mmol，42％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(m，2H)，7.27(m，3H)，6.94(m，1H)，6.92(m，1H)，6.68(m，1H)，3.15(bs，1H)，2.57-2.73(m，4H)，1.89(m，2H). 方法BV，步驟2 將BV3(R3＝3-溴-4-氟苯基，R4＝苯基)(1.69g，4.23mmol)的丙酮(40ml)溶液經(jīng)加液漏斗緩慢加入到N-溴代丁二酰亞胺(NBS，11.3g，63.3mmol)、丙酮(200ml)和水(7.5ml)的0℃溶液中。使混合物緩慢升至室溫，60分鐘后，用10％Na2SO3水溶液猝滅。用CH2Cl2稀釋后，分離各層，有機(jī)層用水(2x)和鹽水(1x)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。真空濃縮，得到油狀物，所得油狀物用硅膠色譜法(5％EtOAc/己烷)純化，得到固體BV4(R3＝3-溴4-氟苯基，R4＝苯基)(690mg，2.24mmol，53％)。
1H NMR(CDCl3)

8.19(m，1H)，7.93(m，3H)，7.66(m，1H)，7.50(m，2H)，7.20(m，1H). 方法BX，步驟3 按照方法AS步驟4的方法，用BV4(R3＝3-溴-4-氟苯基，R4＝苯基)制備BV5(R3＝3-溴-4-氟苯基，R4＝苯基，R1＝Me，R2＝H)。

人類組織蛋白酶D FRET測(cè)定法 該測(cè)定法可采用連續(xù)模式或者終點(diǎn)模式。組織蛋白酶D是一種天冬氨酸蛋白酶，與人類天冬氨酰蛋白酶BACE1具有低一級(jí)序列(lowprimary sequence)但具有明顯活性位點(diǎn)同源性。BACE1是阿爾茨海默病的淀粉狀蛋白降低靶。由于多種GI、免疫和CNS缺陷，組織蛋白酶D基因敲出小鼠在出生后幾周內(nèi)就會(huì)死亡。
文獻(xiàn)中介紹了以下所用的底物(Y.Yasuda等，J.Biochem.，125，1137(1999))。底物和酶是市售商品。我們的實(shí)驗(yàn)室在文獻(xiàn)介紹的測(cè)定條件下針對(duì)以下底物測(cè)得的Km值為4μM，該結(jié)果與Yasuda等人的一致。
使用384孔Nunc黑色板以30μl終體積進(jìn)行測(cè)定。將8種濃度的化合物與酶在37℃下預(yù)溫育30分鐘，然后加入底物，在37℃下繼續(xù)溫育45分鐘。熒光增加速率在1小時(shí)內(nèi)是線性的，溫育期結(jié)束時(shí)用Molecular Devices FLEX station讀板儀測(cè)量。用4μM的Km值和2.5μM的底物濃度，根據(jù)IC50內(nèi)推出Ki。
試劑 乙酸鈉pH5 用10％母液(Calbiochem)得到的1％Brij-35 DMSO 純化的(＞95％)人類肝組織蛋白酶D(Athens Research&Technology Cat#16-12-030104號(hào)) 肽底物(Km＝4μM)，Bachem Cat#M-2455 用抑胃酶肽作為對(duì)照抑制劑(Ki～0.5nM)，可購(gòu)自Sigma Nunc 384孔黑色板 最終的測(cè)定緩沖液條件 100mM乙酸鈉pH 5.0 0.02％Brij-35 1％DMSO 將化合物用含3％DMSO的測(cè)定緩沖液稀釋至3倍終濃度。將10μl化合物加入到用不含DMSO的測(cè)定緩沖液稀釋的10μl 2.25nM酶(3x)中，短暫混合，離心，在37℃下溫育30分鐘。用不含DMSO的1x測(cè)定緩沖液制備3x底物(7.5μM)。向各孔中加入10μl底物，混合后短暫離心以引起反應(yīng)。測(cè)定板在37℃下溫育45分鐘，使用在328nm激發(fā)、393nm發(fā)射的384兼容熒光讀板儀上讀取數(shù)據(jù)。
本發(fā)明的化合物具有的hCathD Ki數(shù)據(jù)范圍從約0.1nM至約500nM，優(yōu)選約0.1nM至約100nM，更優(yōu)選約0.1nM至約75nM。
下面是具有hCathD Ki數(shù)據(jù)在75nM以下的化合物實(shí)例。
結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)


以下化合物的hCathD Ki值為0.45nM
BACE-1的克隆、蛋白質(zhì)表達(dá)與純化 采用優(yōu)異的GC cDNA PCR試劑盒(Clontech，Palo Alto，CA)，用全長(zhǎng)BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA構(gòu)建體中的全長(zhǎng)人BACE1cDNA，University of Toronto)通過(guò)PCR產(chǎn)生預(yù)測(cè)可溶形式的人BACE1(sBACE1，對(duì)應(yīng)于氨基酸1-454)。pCDNA4-sBACE1myc/His的HindIII/Pmel片段用Klenow制成平端，亞克隆到pFASTBACI(A)(Invitrogen))的Stu 1位點(diǎn)。在DH10Bac細(xì)胞(GIBCO/BRL)中通過(guò)轉(zhuǎn)座產(chǎn)生sBACE1mycHis重組桿粒(bacmid)。隨后，為了產(chǎn)生重組桿狀病毒，將sBACE1mycHis桿粒構(gòu)建體用CellFectin(Invitrogen，SanDiego，CA)轉(zhuǎn)染到sf9細(xì)胞中。讓sf9細(xì)胞在補(bǔ)充了3％熱滅活FBS和0.5X青霉素/鏈霉素溶液(Invitrogen)的SF 900-II培養(yǎng)基(Invitrogen)中生長(zhǎng)。用5ml高滴度噬斑純化的sBACEmyc/His病毒感染1L呈對(duì)數(shù)生長(zhǎng)的sf9細(xì)胞72小時(shí)。以3000xg離心15分鐘使完整細(xì)胞沉淀。收集包含分泌的sBACE1的上清液，用100mM HEPES(pH 8.0)按50％v/v稀釋。將經(jīng)稀釋的培養(yǎng)基加到Q瓊脂糖凝膠(Q-sepharose)柱上。Q瓊脂糖凝膠柱用緩沖液A(20mM HEPES(pH 8.0)，50mM NaCl)洗滌。
用緩沖液B(20mM HEPES(pH 8.0)，500mM NaCl)洗脫Q瓊脂糖凝膠柱上的蛋白質(zhì)。合并Q瓊脂糖凝膠柱的蛋白質(zhì)峰，加到Ni-NTA瓊脂糖(agarose)柱上。然后，Ni-NTA柱用緩沖液C(20mM HEPES(pH8.0)，50mM NaCl)洗滌。結(jié)合的蛋白質(zhì)用緩沖液D(緩沖液C+250mM咪唑)洗脫。Bradford測(cè)定法(Biorad，CA)測(cè)定的峰蛋白質(zhì)部分用Centricon 30濃縮器(Millipore)濃縮。根據(jù)SDS-PAGE和CommassieBlue染色法判定，估計(jì)sBACE1純度為～90％。用N端測(cè)序顯示90％以上的純化sBACE1包括前域(prodomain)，因此將此蛋白稱為sproBACE1。
肽水解測(cè)定法 將抑制劑、25nM EuK-生物素標(biāo)記的APPsw底物(EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio International，F(xiàn)rance)、5μM未標(biāo)記的APPsw肽(KTEEISEVNLDAEFRHDK；American Peptide Company，Sunnyvale，CA)、7nM sproBACE1、20mMPIPES pH 5.0、0.1％Brij-35(蛋白質(zhì)級(jí)，Calbiochem，San Diego，CA)和10％甘油在30℃下預(yù)溫育30分鐘。加入5μl等分量底物(由此使得總體積為25μl)引發(fā)反應(yīng)。30℃3小時(shí)后，加入等體積的2x終止緩沖液(含有50mM Tris-HCl(pH 8.0)、0.5M KF、0.001％Brij-35、20μl/mlSA-XL665(與鏈霉抗生物素蛋白偶聯(lián)的交聯(lián)別藻藍(lán)蛋白，CIS-BioInternational，F(xiàn)rance)(0.5μg/孔))終止反應(yīng)。將板短暫振蕩，以1200xg離心10秒，使液體中的所有沉淀都集中到板的底部，然后溫育。在Packard

HTRF讀板儀上進(jìn)行HTRF測(cè)量，采用337nm激光激發(fā)樣品，再延遲50微秒，同時(shí)在620nm和665nm兩種發(fā)射光下測(cè)量400微秒。
在不同濃度的抑制劑I、固定濃度的酶和底物存在下，通過(guò)測(cè)量在665nm下的相對(duì)熒光除以在620nm下的相對(duì)熒光(665/620比率)的變化百分?jǐn)?shù)，確定抑制劑I的IC50。用GraphPad Prism 3.0軟件進(jìn)行該數(shù)據(jù)的非線性回歸分析，選擇4參數(shù)邏輯斯諦方程，它允許使用不同斜率。Y＝底部值+(頂端值-底部值)/(1+10^((LogEC50-X)*希爾(Hill)斜率))；X為I的濃度的對(duì)數(shù)，Y為比率變化百分?jǐn)?shù)，Y從底部開(kāi)始并到達(dá)頂端，呈S形。
本發(fā)明化合物的IC50范圍從約0.1μM至約500μM，優(yōu)選約0.1μM至約100μM，更優(yōu)選約0.1μM至約20μM。表M中最后一個(gè)化合物的IC50值為0.35μM。
下面是1μM以下的化合物實(shí)例






人成熟腎素酶測(cè)定法 從人腎cDNA文庫(kù)克隆人腎素，并將V5-6His序列標(biāo)記的C端表位克隆到pCDNA3.1。使pCDNA3.1-腎素-V5-6His在HEK293細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，用標(biāo)準(zhǔn)Ni-親和層析純化至＞80％。用固定化TPCK-胰蛋白酶進(jìn)行有限的蛋白水解，從而除去重組人類腎素-V5-6His的前域，得到人成熟腎素。在有或沒(méi)有不同濃度的試驗(yàn)化合物的情況下，用在50mM Tris-HCl(pH 8.0)、100mM NaCl、0.1％Brij-35和5％DMSO緩沖液中的市售熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)肽底物RS-1(Molecular Probes，Eugene，OR)在30℃下監(jiān)測(cè)腎素酶活性40分鐘。人成熟腎素的含量約為200nM。抑制活性定義為在40分鐘溫育結(jié)束時(shí)，與溶媒對(duì)照和無(wú)酶樣品相比較，腎素誘導(dǎo)的熒光減少的百分?jǐn)?shù)。
化合物1％的100μM人類腎素

在本發(fā)明關(guān)于式I化合物與膽堿酯酶抑制劑的聯(lián)合藥物方面，可以使用乙?；憠A酯酶抑制劑和/或丁酰基膽堿酯酶抑制劑。膽堿酯酶抑制劑的實(shí)例有他克林、多奈哌齊、利伐斯的明、加蘭他敏、吡斯的明和新斯的明，優(yōu)選他克林、多奈哌齊、利伐斯的明和加蘭他敏。
在本發(fā)明關(guān)于式I化合物與毒蕈堿拮抗劑的聯(lián)合藥物方面，可以使用m1或m2拮抗劑。m1拮抗劑的實(shí)例是本領(lǐng)域已知的。m2拮抗劑的實(shí)例也是本領(lǐng)域已知的，特別是美國(guó)專利5,883,096、6,037,352、5,889,006、6,043,255、5,952,349、5,935,958、6,066,636、5,977,138、6,294,554、6,043,255、6,458,812和WO 03/031412中公開(kāi)的m2拮抗劑，全部文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文。
關(guān)于用本發(fā)明介紹的化合物制備藥物組合物方面，藥學(xué)上可接受的惰性載體可以是固體或液體。固型制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可包含約5％至約95％的活性成分。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適合口服給藥的固體劑型。用于各種組合物的藥學(xué)上可接受的載體和制造方法的實(shí)例可參見(jiàn)A.Gennaro編輯，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，水或水-丙二醇溶液劑可用于胃腸外注射，或者加上甜味劑和遮光劑可用作口服溶液劑、混懸劑和乳劑。液體制劑還可包括鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適合于吸入的氣霧劑包括溶液或粉末形式的固體，它們可與藥學(xué)上可接受的載體混合，例如惰性壓縮氣體(例如氮?dú)?。
也包括用于口服或胃腸外給藥的可在臨用前轉(zhuǎn)化為液體制劑的固型制劑。這樣的液體劑型包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物還可透皮給藥。透皮用組合物可以采用乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式，并且可以包含在骨架型或貯庫(kù)型透皮貼劑中，這樣的貼劑是本領(lǐng)域中用于此目的的常規(guī)劑型。
本發(fā)明化合物優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在這樣的劑型中，制劑被細(xì)分為適當(dāng)大小的單位劑量，其中包含適當(dāng)數(shù)量的活性組分(例如可達(dá)到所需目的的有效量)。
根據(jù)具體的應(yīng)用情況，單位劑量的制劑中活性化合物數(shù)量可以為約1mg至約100mg，優(yōu)選約1mg至約50mg，更優(yōu)選約1mg至約25mg。
所用的實(shí)際劑量可能是不同的，這取決于患者的需要和所治療病癥的嚴(yán)重程度。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定適合于具體情況下的劑量方案。為方便起見(jiàn)，總?cè)談┝靠筛鶕?jù)需要分成若干分劑量，在一天內(nèi)分幾次給藥。
醫(yī)師在考慮了如患者年齡、身體狀況、體型及所治療病癥的嚴(yán)重程度等因素后作出判斷，調(diào)整本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量和給藥頻率。推薦的典型口服日劑量可以為約1mg/天至約300mg/天，優(yōu)選1mg/天至50mg/天，分為二至四次服用。
式I化合物與膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合用于治療認(rèn)知障礙時(shí)，這兩種活性組分可以同時(shí)或序貫給藥，或者作為包含式I化合物和膽堿酯酶抑制劑以及藥學(xué)上可接受的載體的單一藥物組合物給藥。聯(lián)合藥物的各組分可以單獨(dú)或者一起以常規(guī)的口服或胃腸外劑型(例如膠囊劑、片劑、散劑、扁囊劑、混懸劑、溶液劑、栓劑、鼻腔噴霧劑等)給藥。膽堿酯酶抑制劑的劑量可以根據(jù)公開(kāi)的資料確定，可以為0.001mg/kg體重至100mg/kg體重。
當(dāng)式I化合物和膽堿酯酶抑制劑分別以單獨(dú)的藥物組合物給藥時(shí)，它們可以以包括在單一包裝內(nèi)的藥盒形式提供，其中一個(gè)容器裝有式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體，另一個(gè)容器裝有膽堿酯酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的載體，式I化合物和膽堿酯酶抑制劑的劑量是兩者合用時(shí)為治療有效的劑量。例如，在各組分必須以不同的時(shí)間間隔給藥或者為不同的劑型時(shí)，藥盒有利于聯(lián)合藥物的給藥。
盡管結(jié)合上述具體的實(shí)施方案說(shuō)明了本發(fā)明，但是本發(fā)明的許多替代、改進(jìn)和變化方案對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講是顯而易見(jiàn)的。所有這些替代、改進(jìn)和變化方案都落入本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物
其中
W為化學(xué)鍵、-C(＝S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-O-、-C(R6)(R7)-、-N(R5)-或-C(＝N(R5))-；
X為-O-、-N(R5)-或-C(R6)(R7)-；前提條件是當(dāng)X為-O-時(shí)，則U不為-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-或-C(＝NR5)-；
U為化學(xué)鍵、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-、-P(O)(OR15)-、-C(＝NR5)-、-(C(R6)(R7))b-或-N(R5)-；其中b為1或2；前提條件是當(dāng)W為-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-時(shí)，則U不為-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-；前提條件是當(dāng)X為-N(R5)-且W為-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-N(R5)-時(shí)，則U不為化學(xué)鍵；
R1、R2和R5獨(dú)立選自H、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R8)2，前提條件是R1和R5不同時(shí)選自-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R8)2；
R3、R4、R6和R7獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9和-C(＝ROH)R8；前提條件是當(dāng)U為-O-或-N(R5)-時(shí)，則R3、R4、R6和R7不為鹵素、-SH、-OR9、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)或-N(R11)C(O)OR9；前提條件是當(dāng)W為-O-或-N(R5)-時(shí)，則R3和R4不為鹵素、-SH、-OR9、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)或-N(R11)C(O)OR9；前提條件是當(dāng)X為-N(R5)-、W為-C(O)-且U為化學(xué)鍵時(shí)，則R3、R4、R6和R7不為鹵素、-CN、-SH、-OR9、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)或-S(O)2N(R11)(R12)；或者
R3、R4、R6和R7與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-7元環(huán)烷基或3-7元環(huán)烷基醚，并且它們?nèi)芜x被R14取代；或者
R3和R4或者R6和R7與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成多環(huán)基團(tuán)，例如
其中M是-CH2-、S、-N(R19)-或O，A和B獨(dú)立地為芳基或雜芳基，q為0、1或2，前提條件是當(dāng)q為2時(shí)，則一個(gè)M必須是碳原子，當(dāng)q為2時(shí)，則M任選為雙鍵；前提條件是當(dāng)R3、R4、R6和R7構(gòu)成所述多環(huán)基團(tuán)時(shí)，
則相鄰的R3和R4或者R6和R7不能結(jié)合在一起構(gòu)成所述多環(huán)基團(tuán)；
R8獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
R9獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；
R10獨(dú)立選自H、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基和-N(R15)(R16)；
R11、R12和R13獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)和-CN；
R14為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
R15、R16和R17獨(dú)立選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、R18-烷基、R18-環(huán)烷基、R18-環(huán)烷基烷基、R18-雜環(huán)烷基、R18-雜環(huán)烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-雜芳基和R18-雜芳基烷基；或者
R15、R16和R17為
其中R23為0-5個(gè)取代基，m為0-6，n為1-5；
R18為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、鹵素、雜芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或者
相鄰碳原子上的兩個(gè)R18可以連接在一起構(gòu)成
R19為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基；
R20為烷基、環(huán)烷基、芳基、鹵代芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基各自獨(dú)立地為未被取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的R21取代的基團(tuán)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15，其中在R21中的烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基各自獨(dú)立地為未被取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的R22取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15；或者
相鄰碳原子上的兩個(gè)R21或兩個(gè)R22可以連接在一起構(gòu)成
當(dāng)R21或R22選自-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16時(shí)，R15與R16一起可以為C2至C4鏈，其中任選1-3個(gè)環(huán)碳原子可被-C(O)-或-N(H)-置換，并且R15和R16與它們所連接的原子一起構(gòu)成任選被R23取代的5-7元環(huán)；
R23為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；其中在R23中的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基各自獨(dú)立地為未被取代的或被1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的R27取代的基團(tuán)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；
R24、R25和R26獨(dú)立選自H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環(huán)烷基、R27-烷基、R27-環(huán)烷基、R27-環(huán)烷基烷基、R27-雜環(huán)烷基、R27-雜環(huán)烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基和R27-雜芳基烷基；
R27為1-5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烷基、芳基、芳基烷基、-NO2、鹵素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(雜環(huán)烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-雜環(huán)烷基、-O-環(huán)烷基烷基、-O-雜環(huán)烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(雜芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28為烷基、環(huán)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；
R29為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
前提條件是當(dāng)W為-C(O)-且U為化學(xué)鍵時(shí)，則R1不是任選取代的苯基，當(dāng)U為-C(O)-且W為化學(xué)鍵時(shí)，則R5不是任選取代的苯基；
前提條件是R1和R5均不為-C(O)-烷基-吖丁啶酮或被(-COOR15或-C(O)N(R15)(R16))及(-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)或-N(R15)C(O)OR16)二取代的烷基；
前提條件是當(dāng)R1為甲基，X為-N(R5)-，R2為H，W為-C(O)-且U為化學(xué)鍵時(shí)，則(R3，R4)不為(H，H)、(苯基，苯基)、(H，苯基)、(芐基，H)、(芐基，苯基)、(異丁基，H)、(異丁基，苯基)、(OH-苯基，苯基)、(鹵素-苯基，苯基)或(CH3O-苯基，NO2-苯基)；當(dāng)W為化學(xué)鍵且U為-C(O)-時(shí)，則(R3，R4)不為(H，H)、(苯基，苯基)、(H，苯基)、(芐基，H)、(芐基，苯基)、(異丁基，H)、(異丁基，苯基)、(OH-苯基，苯基)、(鹵素-苯基，苯基)或(CH3O-苯基，NO2-苯基)；
前提條件是當(dāng)X為-N(R5)-，R1和R5均為H，W為-C(O)-且U為化學(xué)鍵時(shí)，則(R3，R4)不為(任選取代的苯基、任選取代的芐基)、(任選取代的苯基，雜芳基烷基)或(雜芳基，雜芳基烷基)；
前提條件是當(dāng)U為化學(xué)鍵，W為-C(O)-，且R3和R4與它們所連接的碳原子構(gòu)成環(huán)時(shí)，則R1不為2-CF3-3-CN-苯基；
前提條件是當(dāng)X為-N(R5)-，U為-O-且W為化學(xué)鍵或-C(R6)(R7)-時(shí)，則(R3，R4)不為(H，-NHC(O)-烷基-雜芳基)或(H，烷基-NHC(O)-烷基-雜芳基)；
前提條件是當(dāng)X為-N(R5)-時(shí)，則R1和R5不為-烷基芳基-芳基-SO2-N(R15)(R16)，其中R15為H，R16為雜芳基；
前提條件是當(dāng)R1為R21-芳基或R21-芳基烷基，其中R21為-OCF3、-S(O)CF3、-S(O)2CF3、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2CHF2、-S(O)2CF2CF3、-OCF2CHF2、-OCHF2、-OCH2CF3、-SF5或-S(O)2NR15R16，其中R15和R16獨(dú)立選自H、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基、R18-烷基、R18-環(huán)烷基、R18-雜環(huán)烷基、R18-芳基和R18-雜芳基；U為化學(xué)鍵或-CH2；且X為-N(R5)-時(shí)；則R5為H；
前提條件是當(dāng)U為化學(xué)鍵，
R3和R4為烷基、
其中R21為鹵素、-CN、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基，或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成3-7元環(huán)烷基，
R1為
其中a為0-6，R22為烷基、烷氧基、鹵素、-CN、-OH、-NO2或鹵代烷基；
則R21a不為H、-C(O)2R15，其中R15選自烷基、環(huán)烷基以及被苯基、烷基或烷基-R22取代的烷基，其中R22選自苯基、被烷基取代的苯基以及
其中R22選自H、甲氧基、硝基、氧代、-OH、鹵素和烷基、
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求2的化合物，其中在結(jié)構(gòu)IA至IF中，U為化學(xué)鍵或-C(R6)(R7)-。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中在結(jié)構(gòu)IB中，U為化學(xué)鍵。
5.權(quán)利要求2的化合物，其具有結(jié)構(gòu)IB，U為-C(R6)(R7)-。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為H。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3、R4、R6和R7獨(dú)立選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3、R4、R6和R7選自芳基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷基和環(huán)烷基烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中
U為化學(xué)鍵或-C(O)-；
W為化學(xué)鍵或-C(O)-；
X為-N(R5)-；
R1為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基；
R2為H；
R3為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；
R4為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；
R5為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基；
R6為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；
R7為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基或R21-芳基烷基；
R15、R16和R17為H、R18-烷基、烷基或
R21為烷基、芳基、鹵素、-OR15、-NO2、-C(O)R15、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)或-CH(R15)(R16)；
n為1；
m為1；
R18為-OR20；
R20為芳基；
R23為烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中
R3、R4、R6和R7為
R1和R5為H、CH3、
11.一種選自以下的化合物
12.權(quán)利要求1的化合物，其中
U為化學(xué)鍵或-C(O)-；
W為化學(xué)鍵或-C(O)-；
X為-N(R5)-；
R1為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基；
R2為H；
R3為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環(huán)烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基；
R4為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環(huán)烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基；
R5為H、烷基、R21-烷基、芳基烷基、R21-芳基烷基、環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基；
R6為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環(huán)烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基；
R7為烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、R21-烷基、R21-環(huán)烷基烷基、R21-環(huán)烷基、R21-芳基、R21-芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、R21-雜芳基烷基、R21-雜芳基、R21-雜環(huán)烷基或R21-雜環(huán)烷基烷基；
R15、R16和R17為H、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、R18-烷基、烷基、芳基、R18-芳基、R18-芳基烷基、芳基烷基、
n為1或2；
m為0或1；
R18為-OR20或鹵素；
R20為芳基或鹵代芳基；
R21為烷基、芳基、雜芳基、R22-烷基、R22-芳基、R22-雜芳基、鹵素、雜環(huán)烷基、-N(R15)(R16)、-OR15、-NO2、-C(O)R15、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)或-CH(R15)(R16)；
R22為-OR15或鹵素；
R23為H或烷基。
13.一種選自以下的化合物
14.一種藥物組合物，該組合物包含有效量的權(quán)利要求1的化合物及藥用有效的載體。
15.一種抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16.一種治療心血管疾病、認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病或者抑制人免疫缺陷病毒、瘧原蟲(chóng)天冬氨酸蛋白酶、組織蛋白酶D或原蟲(chóng)酶的方法，該方法包括給予需要這種治療或抑制的患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中對(duì)認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病進(jìn)行治療。
18.權(quán)利要求17的方法，其中對(duì)阿爾茨海默病進(jìn)行治療。
19.一種藥物組合物，該組合物包含有效量的權(quán)利要求1的化合物、有效量的膽堿酯酶抑制劑或毒蕈堿拮抗劑以及藥用有效的載體。
20.一種治療認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的權(quán)利要求1的化合物以及有效量的膽堿酯酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了下式(I)的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或者藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。還公開(kāi)了天冬氨酰蛋白酶的抑制方法，特別是心血管疾病、認(rèn)知疾病和神經(jīng)變性疾病的治療方法以及人免疫缺陷病毒、瘧原蟲(chóng)天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)、組織蛋白酶D和原蟲(chóng)酶的抑制方法。還公開(kāi)了式(I)化合物與膽堿酯酶抑制劑或毒蕈堿拮抗劑聯(lián)合用于治療認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病的方法。
文檔編號(hào)C07D417/12GK101671307SQ20091016355
公開(kāi)日2010年3月17日 申請(qǐng)日期2004年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月15日
發(fā)明者Z·朱, B·麥基特里克, Z·-Y·孫, Y·C·葉, J·H·沃伊特, C·斯特里克蘭, E·M·史密斯, A·斯坦福德, W·J·格林利, Y·吳, U·艾瑟洛, R·馬佐拉, J·考德威爾, J·卡明, L·王, T·郭, T·X·H·勒, K·W·賽翁茨, S·D·巴布, R·C·亨特 申請(qǐng)人:先靈公司, 法馬科皮亞公司