技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及某些吡唑衍生物、它們的N-氧化物和鹽，并且涉及包含此類吡唑衍生物的混合物和組合物，以及使用此類吡唑衍生物及它們的混合物和組合物作為殺真菌劑的方法。

背景技術(shù)：

為獲得高農(nóng)作物效率，控制植物病原真菌引起的植物病害是極其重要的。對觀賞作物、蔬菜作物、大田作物、谷類作物和果樹作物有損害的植物病害會造成產(chǎn)量顯著降低，從而導(dǎo)致消費成本上升。除通常具有高破壞性以外，植物病害還難以控制，并且可發(fā)展出對商業(yè)殺真菌劑的抗性。為此目的，許多產(chǎn)品可商購獲得，但是持續(xù)需要更有效、更經(jīng)濟、對環(huán)境更安全或具有不同作用位點的新型殺真菌化合物。除了引入新型殺真菌劑以外，殺真菌劑的組合通常被用于促進病害控制，以拓寬控制范圍并延緩抗性發(fā)展。此外，殺真菌劑的某些優(yōu)秀組合表現(xiàn)出超出加合的(即協(xié)同)功效，從而提供具有重要商業(yè)價值的植物病害控制度。本領(lǐng)域認識到，具體殺真菌劑組合的優(yōu)點將根據(jù)以下這些因素而不同：具體的植物品種和待治療的植物病害、以及在感染植物病原真菌之前還是之后治療植物。因此，需要新型的有利組合來提供多種選擇，以最大程度地滿足具體的植物病害控制需求。此類組合現(xiàn)已被發(fā)現(xiàn)。JP08208620公開了N-苯基吡唑基胺衍生物作為殺昆蟲劑、除草劑和殺真菌劑；然而，本發(fā)明的殺真菌吡唑以及它們的混合物未公開于該公布中。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及殺真菌組合物(即，組合)，所述組合物包含(a)至少一種化合物，所述化合物選自式1的化合物(包括所有的立體異構(gòu)體)、其N-氧化物及其鹽：

其中

X為CHOH、O或NH；

R¹為鹵素或甲基；

R²為H、氰基、鹵素或C₁-C₂烷氧基；

R³為H、鹵素或甲基；

R⁴為鹵素；

R⁵為H、氰基、鹵素或C₁-C₂烷氧基；并且

R⁶為H或鹵素；和

(b)至少一種附加的殺真菌化合物。

本發(fā)明還涉及組合物，所述組合物包含：(a)至少一種化合物，所述化合物選自上文所述式1的化合物、其N-氧化物及其鹽；和至少一種無脊椎害蟲控制化合物或試劑。

本發(fā)明還涉及包含上述組合物中的一種的組合物，所述前述組合物包含組分(a)和至少一種附加組分，所述附加組分選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑。

本發(fā)明還涉及用于控制由植物病原真菌引起的植物病害的方法，所述方法包括向植物或其部分或向植物種子施用殺真菌有效量的上述組合物中的一種。

前述方法還可描述為保護植物或植物種子免受由真菌病原體引起的病害的方法，所述方法包括向植物(或其部分)或植物種子施用殺真菌有效量的上述組合物中的一種(直接施用到植物或植物種子上，或通過環(huán)境(例如生長介質(zhì))施用)。

本發(fā)明還涉及上述式1的化合物、或其N-氧化物或其鹽。本發(fā)明還涉及殺真菌組合物，所述組合物包含式1的化合物、或其N-氧化物或其鹽和至少一種附加組分，所述附加組分選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑。本發(fā)明并且還涉及保護植物或植物種子免受由真菌病原體引起的病害的方法，所述方法包括向植物或植物種子施用殺真菌有效量的式1的化合物、或其N-氧化物或其鹽。

具體實施方式

如本文所用，術(shù)語“包括”、“包含”、“內(nèi)含”、“涵蓋”、“具有”、“含有”、“包容”、“容納”、“特征在于”或其任何其它變型旨在涵蓋非排他性的包括，以任何明確指明的限定為條件。例如，包含一系列元素的組合物、混合物、工藝或方法不必僅限于那些元素，而是可以包括未明確列出的其它元素，或此類組合物、混合物、工藝或方法的其它固有元素。

連接短語“由…組成”不包括任何未指定的元素、步驟或成分。如果是在權(quán)利要求中，則此類詞限制權(quán)利要求，以不包含除了通常與之伴隨的雜質(zhì)以外不是所述那些的物質(zhì)。當短語“由...組成”出現(xiàn)在權(quán)利要求主體的條款中，而不是緊接前言之后，則它僅限制此條款中描述的元素；其它元素未被排除在作為整體的權(quán)利要求之外。

連接短語“基本上由…組成”用于限定組合物或方法，所述組合物或方法除了字面公開的那些以外，還包括物質(zhì)、步驟、部件、組分或元素，前提條件是，這些附加的物質(zhì)、步驟、部件、組分或元素不在很大程度上影響受權(quán)利要求書保護的本發(fā)明的基本特征和一種或多種新型特征。術(shù)語“基本上由...組成”居于“包含”和“由...組成”的中間。

當申請人已經(jīng)用開放式術(shù)語如“包含”定義了本發(fā)明或其一部分，則應(yīng)易于理解(除非另外指明)，說明書應(yīng)被解釋為還使用術(shù)語“基本上由...組成”或“由...組成”描述本發(fā)明。

此外，除非有相反的明確說明，“或”是指包含性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一個均表示滿足條件A或B：A是真的(或存在的)且B是假的(或不存在的)、A是假的(或不存在的)且B是真的(或存在的)、以及A和B都是真的(或存在的)。

同樣，涉及元素或組分例證(即出現(xiàn))次數(shù)的位于本發(fā)明元素或組分前的不定冠詞“一個”或“一種”旨在是非限制性的。因此，應(yīng)將“一個”或“一種”理解為包括一個或至少一個，并且元素或組分的詞語單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)形式，除非有數(shù)字明顯表示單數(shù)。

如本發(fā)明公開和權(quán)利要求中所述，“植物”包括所有生命階段的植物界成員，尤其是種子植物(裸子植物)，所述生命階段包括植物幼體階段(例如發(fā)芽的種子發(fā)育成秧苗)和成熟繁殖階段(例如開花和結(jié)種的植物)。植物部分包括通常生長在成長介質(zhì)(例如土壤)表面以下的向地性部分諸如根、塊莖、鱗莖和球莖，以及在生長介質(zhì)以上生長的部分諸如葉(包括莖和葉)、花、果實和種子。

如本文所述，單獨使用或與詞語組合使用的術(shù)語“秧苗”是指由種子胚胎發(fā)育的植物幼體。

在上文詳述中，術(shù)語“烷氧基”包括例如甲氧基和乙氧基。術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。

取代基中的碳原子總數(shù)由“C_i-C_j”前綴表示，其中i和j為1至2的數(shù)。

與組合物和本發(fā)明的方法相關(guān)的化合物可以一種或多種立體異構(gòu)體存在。多種立體異構(gòu)體包括對映體、非對映體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會知道，當一種立體異構(gòu)體相對于其它立體異構(gòu)體富集時，或當其與其它立體異構(gòu)體分離時，其可能更有活性和/或可能表現(xiàn)出有益的效果。另外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道如何分離、富集和/或選擇性地制備所述立體異構(gòu)體。本發(fā)明組合物中的化合物可作為立體異構(gòu)體的混合物、單獨的立體異構(gòu)體或作為旋光活性的形式存在。

用于制備諸如吡唑的雜環(huán)N-氧化物的合成方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括使用過氧酸(如過乙酸和間氯過氧苯甲酸(MCPBA))、過氧化氫、烷基氫過氧化物(如叔丁基氫過氧化物)、過硼酸鈉和雙環(huán)氧乙烷(如二甲基雙環(huán)氧乙烷)氧化雜環(huán)。制備N-氧化物的這些方法已被廣泛描述和綜述于文獻中，參見例如：T.L.Gilchrist的Comprehensive Organic Synthesis，第7卷，第748-750頁，S.V.Ley編輯，Pergamon Press；M.Tisler和B.Stanovnik的Comprehensive Heterocyclic Chemistry，第3卷，第18-20頁，A.J.Boulton和A.McKillop編輯，Pergamon Press；M.R.Grimmett和B.R.T.Keene的Advances in Heterocyclic Chemistry，第43卷，第149-161頁，A.R.Katritzky編輯，Academic Press；M.Tisler和B.Stanovnik的Advances in Heterocyclic Chemistry，第9卷，第285-291頁，A.R.Katritzky和A.J.Boulton編輯，Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk的Advances in Heterocyclic Chemistry，第22卷，第390-392頁，A.R.Katritzky和A.J.Boulton編輯，Academic Press。

本領(lǐng)域的技術(shù)人員認識到，由于在環(huán)境和生理條件下化合物的鹽與它們相應(yīng)的非鹽形式處于平衡，因此鹽與非鹽形式分享生物用途。因此，單獨和在混合物中的式1的化合物的各種鹽可用于防治由植物病原真菌引起的植物病害(即為適用于農(nóng)學(xué)的)。式1的化合物的鹽包括與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，所述酸如氫溴酸、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、草酸、丙酸、水楊酸、酒石酸、4-甲苯磺酸、或戊酸。因此，本發(fā)明涉及化合物的混合物，所述化合物選自式1、其N-氧化物及其農(nóng)業(yè)上適宜的鹽。

選自式1、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物和鹽的化合物通常以多于一種形式存在，并且因此式1包括式1表示的所有結(jié)晶和非結(jié)晶形式的化合物。非結(jié)晶形式包括為固體的實施例如蠟和樹膠，以及為液體的實施例如溶液和熔融物。結(jié)晶形式包括代表基本上單一晶型體的實施例以及代表多晶型體(即不同晶型)混合物的實施例。術(shù)語“多晶型體”涉及可以不同晶型結(jié)晶的化合物具體晶型，這些晶型在晶格中具有不同的分子排列和/或構(gòu)象。雖然多晶型體可具有相同的化學(xué)組成，但是它們也可具有不同的組成，這應(yīng)決定于是否存在微弱或強力鍵合于晶格內(nèi)的共結(jié)晶的水或其它分子。多晶型體可具有不同的化學(xué)、物理和生物特性，如結(jié)晶形狀、密度、硬度、顏色、化學(xué)穩(wěn)定性、熔點、吸濕性、可懸浮性、溶解率和生物利用度。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會知道，相對于由式1表示的相同化合物的另一種多晶型體或多晶型體混合物，由式1表示的化合物的多晶型體可顯示出有益效果(例如制備可用制劑的適宜性，經(jīng)改善的生物性能)。制備和分離由式1表示的化合物的特定多晶型體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法實現(xiàn)，包括例如采用所選溶劑和溫度進行結(jié)晶。

如在發(fā)明內(nèi)容中所述，本發(fā)明的一個方面涉及組合物，所述組合物包含(a)至少一種化合物，所述化合物選自式1、其N-氧化物及其鹽，和(b)至少一種附加的殺真菌化合物。更具體地，組分(b)選自

(b1)苯并咪唑氨基甲酸甲酯(MBC)殺真菌劑；

(b2)二甲酰亞胺殺真菌劑；

(b3)脫甲基抑制劑(DMI)殺真菌劑；

(b4)苯基酰胺殺真菌劑；

(b5)胺/嗎啉殺真菌劑；

(b6)磷脂生物合成抑制劑殺真菌劑；

(b7)羧酰胺殺真菌劑；

(b8)羥基(2-氨基-)嘧啶殺真菌劑；

(b9)苯胺嘧啶殺真菌劑；

(b10)N-苯基氨基甲酸酯殺真菌劑；

(b11)醌外部抑制劑(QoI)殺真菌劑；

(b12)苯基吡咯殺真菌劑；

(b13)喹啉殺真菌劑；

(b14)類脂過氧化抑制劑殺真菌劑；

(b15)黑素生物合成抑制劑-還原酶(MBI-R)殺真菌劑；

(b16)黑素生物合成抑制劑-脫水酶(MBI-D)殺真菌劑；

(b17)羥基苯胺殺真菌劑；

(b18)角鯊烯-環(huán)氧酶抑制劑殺真菌劑；

(b19)多抗霉素殺真菌劑；

(b20)苯基脲殺真菌劑；

(b21)醌內(nèi)部抑制劑(QiI)殺真菌劑；

(b22)苯甲酰胺殺真菌劑；

(b23)烯醇吡喃糖醛酸抗生素殺真菌劑；

(b24)己吡喃糖基抗生素殺真菌劑；

(b25)吡喃葡糖基抗生素：蛋白質(zhì)合成殺真菌劑；

(b26)吡喃葡糖基抗生素：海藻糖酶和肌醇生物合成殺真菌劑；

(b27)氰基乙酰胺肟殺真菌劑；

(b28)氨基甲酸酯殺真菌劑；

(b29)氧化磷酸化解偶殺真菌劑；

(b30)有機錫殺真菌劑；

(b31)羧酸殺真菌劑；

(b32)雜芳族殺真菌劑；

(b33)膦酸酯殺真菌劑；

(b34)酞氨酸殺真菌劑；

(b35)苯并三嗪殺真菌劑；

(b36)苯-磺酰胺殺真菌劑；

(b37)噠嗪酮殺真菌劑；

(b38)噻吩-羧酰胺殺真菌劑；

(b39)嘧啶酰胺殺真菌劑；

(b40)羧酸酰胺(CAA)殺真菌劑；

(b41)四環(huán)素抗生素殺真菌劑；

(b42)硫代氨基甲酸酯殺真菌劑；

(b43)苯甲酰胺殺真菌劑；

(b44)寄主植物防御誘導(dǎo)型殺真菌劑；

(b45)多位點接觸活性殺真菌劑；

(b46)殺真菌劑，所述殺真菌劑不是組分(a)和組分(b1)至(b45)的殺真菌劑；以及

(b1)至(b46)的化合物的鹽。

值得注意的是，在實施例中，組分(b)包含至少一種殺真菌化合物，所述殺真菌化合物來自選自(b1)至(b46)的兩個不同組中的每一組。

“苯并咪唑氨基甲酸甲酯(MBC)殺真菌劑(b1)”(殺菌劑抗性行動委員會(FRAC)編碼1)通過在微管組裝期間與β-微管蛋白結(jié)合來抑制有絲分裂。抑制微管組裝可擾亂細胞分裂、在細胞和細胞結(jié)構(gòu)內(nèi)的傳輸。苯并咪唑氨基甲酸甲酯殺真菌劑包括苯并咪唑和托布津殺真菌劑。苯并咪唑類包括苯菌靈、多菌靈、麥穗寧和噻菌靈。托布津類包括托布津和甲基硫菌靈。

“二甲酰亞胺殺真菌劑(b2)”(FRAC編碼2)旨在通過干擾NADH細胞色素c還原酶來抑制真菌內(nèi)的類脂過氧化。實例包括乙菌利、異菌脲、腐霉利和乙烯菌核利。

“脫甲基抑制劑(DMI)殺真菌劑(b3)”(FRAC編碼3)抑制在甾醇制備中起作用的C14-脫甲基酶。甾醇諸如麥角固醇是薄膜結(jié)構(gòu)和功能所需的，使得它們是產(chǎn)生功能性細胞壁所必不可少的。因此，與這些殺真菌劑接觸導(dǎo)致致敏真菌異常生長并且最終死亡。DMI殺真菌劑分為多種化學(xué)類別：唑類(包括三唑類和咪唑類)、嘧啶類、哌嗪類和吡啶類。三唑類包括戊環(huán)唑、雙苯三唑醇、糠菌唑、環(huán)丙唑醇、惡醚唑、烯唑醇(包括烯唑醇-M)、氟環(huán)唑、乙環(huán)唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、酰胺唑、種菌唑、葉菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙環(huán)唑、丙硫菌唑、喹唑、硅氟唑、戊唑醇、氟醚唑、三唑酮、三唑醇、滅菌唑和烯效唑。咪唑類包括克霉唑、益康唑、抑霉唑、異康唑、咪康唑、咪唑、咪鮮胺、稻瘟酯和氟菌唑。嘧啶類包括氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇和嘧菌醇。哌嗪類包括嗪氨靈。吡啶類包括丁賽特和啶斑肟。生物化學(xué)調(diào)查研究已顯示所有上述殺真菌劑為DMI殺真菌劑，如由K.H.Kuck等人在Modern Selective Fungicides-Properties，Applications and Mechanisms of Action，H.Lyr(編輯)Gustav FischerVerlag：New York，1995，205-258)中所述。

“苯基酰胺殺真菌劑(b4)”(FRAC編碼4)是卵菌真菌中RNA聚合酶的特定抑制劑。與這些殺真菌劑接觸的致敏真菌顯示出將尿核苷引入rRNA中的能力的下降。通過與該殺真菌劑接觸，可阻止致敏真菌的生長和發(fā)展。苯基酰胺殺真菌劑包括?；彼?、唑烷酮和丁內(nèi)酯殺真菌劑。所述酰基丙氨酸包括苯霜靈、苯霜靈-M、呋霜靈、甲霜靈、甲霜靈-M(也已知為甲霜靈)。唑烷酮類包括惡霜靈。丁內(nèi)酯類包括呋酰胺。

(b5)“胺/嗎啉殺真菌劑”(FRAC編碼5)抑制甾醇生物合成途徑中的兩個目標位點，Δ⁸→Δ⁷異構(gòu)酶和Δ¹⁴還原酶。甾醇諸如麥角固醇是薄膜結(jié)構(gòu)和功能所需的，使得它們是產(chǎn)生功能性細胞壁所必不可少的。因此，其與這些殺真菌劑接觸導(dǎo)致致敏真菌異常生長并且最終死亡。胺/嗎啉殺真菌劑(還被稱為非-DMI甾醇生物合成抑制劑)包括嗎啉、哌啶和螺酮縮醇-胺殺真菌劑。嗎啉類包括4-十二烷基-2,6-二甲基嗎啉(aldimorph)、十二環(huán)嗎啉、丁苯嗎啉、十三嗎啉和垂嗎酰胺。哌啶類包括苯銹啶和粉病靈。螺酮縮醇-胺類包括螺環(huán)菌胺。

“磷脂生物合成抑制劑殺真菌劑(b6)”(FRAC編碼6)通過影響磷脂生物合成來抑制真菌的生長。磷脂生物合成殺真菌劑包括硫代磷酸酯和二硫戊環(huán)殺真菌劑。硫代磷酸酯類包括敵瘟磷、異稻瘟凈和定菌磷。二硫戊環(huán)類包括稻瘟靈。

“羧酰胺殺真菌劑(b7)”(FRAC編碼7)通過擾亂克雷伯氏循環(huán)(TCA循環(huán))中稱為琥珀酸脫氫酶的關(guān)鍵性酶來抑制復(fù)合物II(琥珀酸脫氫酶)真菌的呼吸。抑制呼吸可阻止真菌產(chǎn)生ATP，從而抑制生長和繁殖。羧酰胺殺真菌劑包括苯甲酰胺、呋喃羧酰胺、氧硫雜環(huán)己二烯羧酰胺、噻唑羧酰胺、吡唑羧酰胺和吡啶羧酰胺。苯甲酰胺類包括麥銹靈、氟酰胺和滅銹胺。呋喃羧酰胺類包括甲呋酰苯胺。氧硫雜環(huán)己二烯羧酰胺類包括萎銹靈和氧化萎銹靈。噻唑羧酰胺類包括噻呋滅。所述吡唑羧酰胺類包括聯(lián)苯吡菌胺(bixafen)、福拉比、萘吡菌胺(isopyrazam)、氟苯吡菌胺(fluxapyroxad)、吡噻菌胺、環(huán)丙吡菌胺(sedaxane)(N-[2-(1S,2R)-[1,1'-聯(lián)環(huán)丙烷]-2-基苯基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺)和戊苯吡菌胺(penflufen)(N-[2-(1,3-二甲基丁基)苯基]-5-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺)(PCT專利公布WO 2003/010149)。吡啶羧酰胺類包括啶酰菌胺。

“羥基(2-氨基-)嘧啶殺真菌劑(b8)”(FRAC編碼8)通過干擾腺苷脫氨酶來抑制核酸合成。實例包括乙嘧酚磺酸酯、甲菌定和乙嘧酚。

“苯胺嘧啶殺真菌劑(b9)”(FRAC編碼9)旨在抑制氨基酸甲硫氨酸的生物合成，并且旨在阻斷傳染期間使植物細胞分解的水解酶的分泌。實例包括嘧菌環(huán)胺、滅派林和嘧霉胺。

“N-苯基氨基甲酸酯殺真菌劑(b10)”(FRAC編碼10)通過與β-微管蛋白結(jié)合并且擾亂微管組裝來抑制有絲分裂。抑制微管組裝可擾亂細胞分裂、在細胞和細胞結(jié)構(gòu)內(nèi)的傳輸。實例包括乙霉威。

“醌外部抑制劑(QoI)殺真菌劑(b11)”(FRAC編碼11)通過影響泛醇氧化酶來抑制真菌內(nèi)的復(fù)合物III線粒體的呼吸。泛醇的氧化在位于真菌線粒體內(nèi)膜中的細胞色素bc₁復(fù)合物的“醌外部”(Q_o)位點處被阻斷。抑制線粒體呼吸可阻止真菌正常生長和發(fā)展。醌外部抑制劑殺真菌劑包括甲氧基丙烯酸酯、甲氧基氨基甲酸酯、肟基乙酸酯、肟基乙酰胺和二氫二嗪殺真菌劑(共同地也已知為甲氧基丙烯酸酯殺真菌劑)以及唑烷二酮、咪唑啉酮和芐基氨基甲酸酯殺真菌劑。甲氧基丙烯酸酯類包括嘧菌酯、烯肟菌酯(SYP-Z071)和啶氧菌酯。甲氧基氨基甲酸酯包括唑菌胺酯和唑胺菌酯。肟基乙酸酯包括克收欣、唑菌酯和肟菌酯。肟基乙酰胺類包括醚菌胺、苯氧菌胺、肟醚菌胺和α-(甲氧基亞氨基)-N-甲基-2-[[[1-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基]亞氨基]甲基]苯乙酰胺。二氫二嗪類包括氟嘧菌酯。唑烷二酮類包括唑菌酮。咪唑啉酮類包括咪唑菌酮。芐基氨基甲酸酯類包括吡菌苯威(pyribencarb)。

“苯基吡咯殺真菌劑(b12)”(FRAC編碼12)抑制真菌內(nèi)與滲透信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的MAP蛋白質(zhì)激酶。拌種咯和咯菌腈是此殺真菌劑的實例。

“喹啉殺真菌劑(b13)”(FRAC編碼13)旨在通過影響早期細胞信號G-蛋白來抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。已顯示，它們可干擾引起白粉病病害的真菌產(chǎn)生和/或附著胞的形成?？熘Z芬是此類殺真菌劑的實例。

“類脂過氧化抑制劑殺真菌劑(b14)”(FRAC編碼14)旨在通過影響真菌內(nèi)的膜合成來抑制類脂過氧化。此類成員諸如土菌靈還可影響其它生物過程，諸如呼吸和黑素生物合成。類脂過氧化殺真菌劑包括芳烴和1,2,4-噻二唑殺真菌劑。芳烴類包括聯(lián)苯、地茂散、氯硝胺、五氯硝基苯、四氯硝基苯和甲基立枯磷。1,2,4-噻二唑類包括土菌靈。

“黑素生物合成抑制劑-還原酶(MBI-R)殺真菌劑(b15)”(FRAC編碼16.1)抑制黑素生物合成中的萘醛縮還原步驟。黑素是某些真菌感染寄主植物所必需的。黑素生物合成抑制劑-還原酶殺真菌劑包括異苯并呋喃酮、吡咯并喹諾酮和三唑并苯并噻唑殺真菌劑。異苯并呋喃酮類包括四氯苯酞。吡咯并喹諾酮類包括咯喹酮。三唑并苯并噻唑類包括三環(huán)唑。

“黑素生物合成抑制劑-脫水酶(MBI-D)殺真菌劑(b16)”(FRAC編碼16.2)可抑制黑素生物合成中的小柱孢酮脫水酶。黑素是某些真菌感染寄主植物所必需的。黑素生物合成抑制劑-脫水酶殺真菌劑包括環(huán)丙烷羧酰胺、羧酰胺和丙酰胺殺真菌劑。環(huán)丙烷羧酰胺類包括環(huán)丙酰菌胺。羧酰胺類包括雙氯氰菌胺。丙酰胺類包括氰菌胺。

“羥基苯胺殺真菌劑(b17)”(FRAC編碼17)抑制在甾醇制備中起作用的C4-脫甲基酶。實例包括環(huán)酰菌胺。

“角鯊烯-環(huán)氧酶抑制劑殺真菌劑(b18)”(FRAC編碼18)抑制麥角固醇生物合成途徑中的角鯊烯-環(huán)氧酶。甾醇如麥角固醇是薄膜結(jié)構(gòu)和功能所需的，使得它們是產(chǎn)生功能性細胞壁必須的。因此，其與這些殺真菌劑接觸導(dǎo)致致敏真菌異常生長并且最終死亡。角鯊烯-環(huán)氧酶抑制劑殺真菌劑包括硫代氨基甲酸酯和烯丙胺殺真菌劑。硫代氨基甲酸酯類包括稗草畏。烯丙胺類包括奈替芬和特比萘芬。

“多抗霉素殺真菌劑(b19)”(FRAC編碼19)抑制甲殼質(zhì)合酶。實例包括多抗霉素。

“苯基脲殺真菌劑(b20)”(FRAC編碼20)旨在影響細胞分株。實例包括戊菌隆。

“醌內(nèi)部抑制劑(QiI)殺真菌劑(b21)”(FRAC編碼21)通過影響泛醇還原酶來抑制真菌內(nèi)的復(fù)合物III線粒體呼吸。泛醇的還原在位于真菌線粒體內(nèi)膜中的細胞色素bc₁復(fù)合物的“醌內(nèi)部”(Q_i)位點處被阻斷。抑制線粒體呼吸可阻止真菌正常生長和發(fā)展。醌內(nèi)部抑制劑殺真菌劑包括氰基咪唑和氨磺酰三唑殺真菌劑。氰基咪唑類包括賽座滅。氨磺酰三唑類包括吲唑磺菌胺。

“苯甲酰胺殺真菌劑(b22)”(FRAC編碼22)通過與β-微管蛋白結(jié)合并且擾亂微管組裝來抑制有絲分裂。抑制微管組裝可擾亂細胞分裂，擾亂細胞和細胞結(jié)構(gòu)內(nèi)的傳輸。實例包括苯酰菌胺(zoxamide)。

“烯醇吡喃糖醛酸抗生素殺真菌劑(b23)”(FRAC編碼23)通過影響蛋白質(zhì)生物合成來抑制真菌生長。實例包括殺稻瘟菌素-S。

“己吡喃糖基抗生素殺真菌劑(b24)”(FRAC編碼24)通過影響蛋白質(zhì)生物合成來抑制真菌生長。實例包括春雷霉素。

“吡喃葡糖基抗生素：“蛋白質(zhì)合成殺真菌劑(b25)”(FRAC編碼25)通過影響蛋白質(zhì)生物合成來抑制真菌生長。實例包括鏈霉素。

“吡喃葡糖基抗生素：海藻糖酶和肌酶生物合成殺真菌劑(b26)”(FRAC編碼26)抑制肌醇生物合成途徑中的海藻糖酶。實例包括井岡霉素。

“氰基乙酰胺肟殺真菌劑(b27)”(FRAC編碼27)包括霜脲氰。

“氨基甲酸酯殺真菌劑(b28)”(FRAC編碼28)被認為是真菌生長多作用點抑制劑。它們旨在干擾細胞膜中脂肪酸的合成，從而擾亂細胞膜滲透性。霜霉威、碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯(iodocarb)和硫菌威是此類殺真菌劑的實例。

“氧化磷酸化解偶殺真菌劑(b29)”(FRAC編碼29)通過解偶氧化磷酸化作用于抑制真菌呼吸。抑制呼吸可阻止真菌正常生長和發(fā)展。此類包括2,6-二硝基苯胺類諸如氟啶胺、嘧啶酮腙類諸如嘧菌腙、以及巴豆酸二硝基苯酯類諸如敵螨普、消螨普和樂殺螨。

“有機錫殺真菌劑(b30)”(FRAC編碼30)抑制氧化磷酸化途徑中的腺苷三磷酸腺苷(ATP)合酶。實例包括三苯基乙酸錫、三苯基氯化錫和三苯基氫氧化錫。

“羧酸殺真菌劑(b31)”(FRAC編碼31)通過影響脫氧核糖核酸(DNA)II型拓撲異構(gòu)酶(旋轉(zhuǎn)酶)來抑制真菌生長。實例包括喹酸。

“雜芳族殺真菌劑(b32)”(FRAC編碼32)旨在影響DNA/核糖核酸(RNA)的合成。雜芳族殺真菌劑包括異唑和異噻唑啉酮殺真菌劑。異唑類包括惡霉靈，而異噻唑啉酮類包括辛噻酮。

“膦酸酯殺真菌劑(b33)”(FRAC編碼33)包括亞磷酸及其各種鹽，包括三乙膦酸鋁。

“酞氨酸殺真菌劑(b34)”(FRAC編碼34)包括葉枯酞。

“苯并三嗪殺真菌劑(b35)”(FRAC編碼35)包括唑菌嗪。

“苯-磺酰胺殺真菌劑(b36)”(FRAC編碼36)包括磺菌胺。

“噠嗪酮殺真菌劑(b37)”(FRAC編碼37)包括噠菌清。

“噻吩-羧酰胺殺真菌劑(b38)”(FRAC編碼38)旨在影響ATP的形成。實例包括硅噻菌胺。

“嘧啶酰胺殺真菌劑(b39)”(FRAC編碼39)通過影響磷脂生物合成來抑制真菌生長，并且包括二氟林。

“羧酸酰胺(CAA)殺真菌劑(b40)”(FRAC)編碼40)旨在抑制磷脂生物合成和細胞壁沉積。這些過程的抑制作用阻止了目標真菌的生長并且致使其死亡。羧酸酰胺殺真菌劑包括肉桂酰胺、纈胺酰胺氨基甲酸酯和扁桃酰胺殺真菌劑。肉桂酰胺類包括烯酰嗎啉和氟嗎啉。所述纈胺酰胺氨基甲酸酯類包括苯噻菌胺、異丙基苯噻菌胺、丙森鋅和霜霉滅。扁桃酰胺包括雙炔酰菌胺、N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(甲基磺?；?氨基]丁酰胺和N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(乙基磺?；?氨基]丁酰胺。

“四環(huán)素抗生素殺真菌劑(b41)”(FRAC編碼41)通過影響復(fù)合物1煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)氧化還原酶來抑制真菌生長。實例包括氧四環(huán)素。

“硫代氨基甲酸酯殺真菌劑(b42)”(FRAC編碼42)包括磺菌威。

“苯甲酰胺殺真菌劑(b43)”(FRAC編碼43)通過使類血影蛋白離域來抑制真菌生長。實例包括氟啶酰菌胺殺真菌劑，諸如氟吡菌胺和氟吡菌酰胺。

“寄主植物防御誘導(dǎo)型殺真菌劑(b44)”(FRAC編碼P)誘導(dǎo)寄主植物防御機制。寄主植物防御誘導(dǎo)型殺真菌劑包括苯并噻二唑、苯并異噻唑和噻二唑-羧酰胺殺真菌劑。苯并噻二唑類包括阿拉酸式苯-S-甲基。苯并異噻唑類包括烯丙異噻唑。噻二唑-羧酰胺類包括噻酰菌胺和異噻菌胺。

“多位點接觸型殺真菌劑(b45)”通過多位點作用抑制真菌生長并且具有接觸/預(yù)防活性。此類殺真菌劑包括：“銅殺真菌劑(b45.1)(FRAC編碼M1)”、“硫殺真菌劑(b45.2)(FRAC編碼M2)”、“二硫代氨基甲酸酯殺真菌劑(b45.3)(FRAC編碼M3)”、“鄰苯二甲酰亞胺殺真菌劑(b45.4)(FRAC編碼M4)”、“氯腈殺真菌劑(b45.5)(FRAC編碼M5)”、“硫酰胺殺真菌劑(b45.6)(FRAC編碼M6)”、“胍殺真菌劑(b45.7)(FRAC編碼M7)”“三嗪殺真菌劑(b45.8)(FRAC編碼M8)”和“醌殺真菌劑(b45.9)(FRAC編碼M9)”?！般~殺真菌劑”為無機的包含銅的化合物，通常為銅(II)氧化態(tài)；實例包括王銅、硫酸銅和氫氧化銅，包括諸如波爾多液(三元硫酸銅)的組合物?！傲驓⒄婢鷦睘榘哂辛蛟拥沫h(huán)或鏈的無機化合物；實例包括元素硫。“二硫代氨基甲酸酯殺真菌劑”包含二硫代氨基甲酸酯分子部分；實例包括代森錳鋅、代森聯(lián)、丙森鋅、福美鐵、代森錳、二硫四甲秋蘭姆、代森鋅和福美鋅?！班彵蕉柞啺窔⒄婢鷦卑彵蕉柞啺奉惙肿渔叻?；實例包括滅菌丹、克菌丹和敵菌丹?！奥入鏆⒄婢鷦卑宦群颓杌〈姆辑h(huán)；實例包括百菌清。“磺酰胺殺真菌劑”包括抑菌靈和對甲抑菌靈?！半覛⒄婢鷦卑ǘ喙?、克熱凈和雙胍辛胺?！叭簹⒄婢鷦卑〝尘`?！磅珰⒄婢鷦卑ǘ甾r(nóng)。

“殺真菌劑，所述殺真菌劑不是組分(a)和組分(b1)至(b45)的殺真菌劑；(b46)”包括某些它的作用模式可能未知的殺真菌劑。這些包括：(b46.1)“噻唑羧酰胺殺真菌劑”(FRAC編碼U5)，(b46.2)“苯基乙酰胺殺真菌劑”(FRAC編碼U6)，(b46.3)“喹唑啉酮殺真菌劑”(FRAC編碼U7)，(b46.4)“二苯甲酮殺真菌劑”(FRAC編碼U8)和(b46.5)“三唑并嘧啶基胺殺真菌劑”(FRAC編碼45)。噻唑羧酰胺類包括噻唑菌胺。苯基乙酰胺類包括環(huán)氟菌胺和N-[[(環(huán)丙基甲氧基)氨基][6-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基]-亞甲基]苯乙酰胺。喹唑啉酮類包括丙氧喹啉和2-丁氧基-6-碘-3-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。所述二苯甲酮包括苯菌酮和甲氧苯啶菌(pyriofenone)。所述三唑并嘧啶基胺包括苯唑嘧菌胺，并且據(jù)信通過在泛醌-細胞色素bc1還原酶上結(jié)合未闡明的位點來抑制復(fù)合III線粒體呼吸作用。所述(b46)類還包括3-苯并[b]噻吩-2-基-5,6-二氫-1,4,2-噁噻嗪4-氧化物(bethoxazin)、新阿蘇仁(甲基胂酸鐵)、胺苯吡菌酮(fenpyrazamine)、硝吡咯菌素、滅螨猛、異丁乙氧喹啉(tebufloquin)、2-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-2-[3-(2-甲氧苯基)-2-亞噻唑烷基]乙腈、3-[5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-3-異唑啉基]吡啶、N-[1-[[[1-(4-氰基苯基)乙基]磺?；鵠甲基]丙基]氨基甲酸-4-氟苯酯、5-氯-6-(2,4,6-三氟苯基)-7-(4-甲基哌啶-1-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶、N-(4-氯-2-硝基苯基)-N-乙基-4-甲基苯磺酰氨、N'-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2,5-二甲基苯基]-N-乙基-N-甲基甲亞胺酰胺和1-[(2-丙烯硫基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮。

“殺真菌劑，所述殺真菌劑不是組分(a)和組分(b1)至(b45)的殺真菌劑；(b46)”也包括式A1的(b46.5)6-喹啉基氧基乙酰胺化合物及其鹽

其中

R^a1為鹵素，C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄炔基；

R^a2為H、鹵素或C1-C₄烷基；

R^a3為C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂鹵代烷基、C₁-C₁₂烷氧基、C₂-C₁₂烷氧基烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₄-C₁₂烷氧基烯基、C₄-C₁₂烷氧基炔基、C₁-C₁₂烷硫基或C₂-C₁₂烷硫基烷基；

R^a4為甲基或Y^a1-R^a5；

R^a5為C₁-C₂烷基；并且

Y^a1為CH₂、O或S。

式A1的化合物、它們作為殺真菌劑的用途以及制備的方法一般是已知的；參見例如PCT專利公布WO 2004/047538、WO 2004/108663、WO 2006/058699、WO 2006/058700、WO 2008/110355、WO 2009/030469、WO 2009/049716和WO 2009/087098。式A1的化合物的實例包括：2-[(3-溴-6-喹啉基)氧]-N-(1,1-二甲基-2-丁炔-1-基)-2-(甲硫基)乙酰胺、N-(1,1-二甲基-2-丁炔-1-基)-2-[(3-乙炔基-6-喹啉基)氧]-2-(甲硫基)乙酰胺、2-[(3-溴-8-甲基-6-喹啉基)氧]-N-(1,1-二甲基-2-丙炔-1-基)-2-(甲硫基)乙酰胺和2-[(3-溴-6-喹啉基)氧]-N-(1,1-二甲基乙基)丁酰胺。

“殺真菌劑，所述殺真菌劑不是組分(a)和組分(b1)至(b45)的殺真菌劑；(b46)”也包括(b46.6)N'-[4-[[3-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑-5-基]氧]-2,5-二甲基苯基]-N-乙基-N-甲基甲亞胺酰胺，其據(jù)信抑制甾醇類的生物合成涉及的C24-甲基轉(zhuǎn)移酶。

在包括下述那些的本發(fā)明的實施例中，除非在實施例中另外定義，與式1相關(guān)的包括其N-氧化物和鹽，并且除非另外指明，與“式1的化合物”相關(guān)的包括發(fā)明內(nèi)容中限定的取代基定義。

實施例1：包含描述于發(fā)明內(nèi)容中的組分(a)和(b)的組合物，其

中在式1中，X為CHOH或NH。

實施例2：實施例1的組合物，其中X為CHOH。

實施例3：實施例1的組合物，其中X為NH。

實施例4：包含描述于發(fā)明內(nèi)容或?qū)嵤├?至3中任一項的組分(a)和(b)的組合物，其中在式1中，R¹為鹵素。

實施例5：實施例4的組合物，其中R¹為F、Cl或Br。

實施例6：實施例5的組合物，其中R¹為Cl或Br。

實施例7：包含描述于發(fā)明內(nèi)容或?qū)嵤├?至6中任一項的組分(a)和(b)的組合物，其中在式1中，R²為H、氰基、F、Cl、Br或C₁-C₂烷氧基。

實施例8：實施例7的組合物，其中R²為H、氰基、F、Cl、Br或甲氧基。

實施例9：實施例8的組合物，其中R²為氰基、F、Cl或甲氧基。

實施例10：實施例9的組合物，其中R²為F或Cl。

實施例11：實施例8的組合物，其中R²為H。

實施例12：包含描述于發(fā)明內(nèi)容或?qū)嵤├?至11中任一項的組分(a)和(b)的組合物，其中在式1中，R³為H或鹵素。

實施例13：實施例12的組合物，其中R³為H、F、Cl或Br。

實施例14：實施例13的組合物，其中R³為H、F或Cl。

實施例15：實施例14的組合物，其中R³為H或F。

實施例16：包含描述于發(fā)明內(nèi)容或?qū)嵤├?至11中任一項的組分(a)和(b)的組合物，其中在式1中，R³為鹵素或甲基。

實施例17：實施例16的組合物，其中R³為鹵素。

實施例18：實施例17的組合物，其中R³為F、Cl或Br。

實施例19：實施例14或18的組合物，其中R³為F或Cl。

實施例20：實施例15或19的組合物，其中R³為F。

實施例21：包含描述于發(fā)明內(nèi)容或?qū)嵤├?至20中任一項的組分(a)和(b)的組合物，其中在式1中，R⁴為F、Cl或Br。

實施例22：實施例21的組合物，其中R⁴為Cl或Br。

實施例23：包含描述于發(fā)明內(nèi)容或?qū)嵤├?至22中任一項的組分(a)和(b)的組合物，其中在式1中，R⁵為H、氰基、F、Cl、Br或C₁-C₂烷氧基。

實施例24：實施例23的組合物，其中R⁵為H、氰基、F、Cl或甲氧基。

實施例25：實施例24的組合物，其中R⁵為氰基、F、Cl或甲氧基。

實施例26：實施例25的組合物，其中R⁵為氰基或F。

實施例27：實施例26的組合物，其中R⁵為氰基。

實施例28：實施例26的組合物，其中R⁵為F。

實施例29：包含描述于發(fā)明內(nèi)容或?qū)嵤├?至28中任一項的組分(a)和(b)的組合物，其中在式1中，R⁶為H、F、Cl或Br。

實施例30：實施例29的組合物，其中R⁶為H或F。

實施例31：實施例30的組合物，其中R⁶為H。

實施例32：包含描述于發(fā)明內(nèi)容或?qū)嵤├?至31中任一項的組分(a)和(b)的組合物，其中在式1中，最多僅R²和R³中的一者為H(即，僅R²和R³中的一者為H，或者R²和R³均不是H)。

實施例33：實施例32的組合物，其中R³為H(并且R²不是H)。

實施例34：實施例32的組合物，其中R²為H(并且R³不是H)。

實施例35：實施例32的組合物，其中R²和R³均不是H。

實施例36：包含描述于發(fā)明內(nèi)容或?qū)嵤├?至35中任一項的組分(a)和(b)的組合物，其中在式1中，最多僅R⁵和R⁶為H(即，僅R⁵和R⁶中的一者為H，或者R⁵和R⁶均不是H)。

實施例37：實施例36的組合物，其中R⁶為H(并且R⁵不是H)。

實施例38：實施例36的組合物，其中R⁵為H(并且R⁶不是H)。

實施例39：實施例36的組合物，其中R⁵和R⁶均不是H。

實施例40：包含描述于發(fā)明內(nèi)容或?qū)嵤├?至39中任一項的組分(a)和(b)的組合物，其中在式1中，最多僅R²、R³、R⁴和R⁶中的兩者為H。

實施例41：實施例40的組合物，其中R²、R³、R⁴和R⁶中的兩者為H。

實施例42：實施例40的組合物，其中最多僅R²、R³、R⁴和R⁶中的一者為H。

實施例43：實施例42的組合物，其中R²、R³、R⁴和R⁶中的一者為H。

實施例44：包含描述于發(fā)明內(nèi)容或?qū)嵤├?至43中任一項的組分(a)和(b)的組合物，其中組分(a)不包含式1化合物的N-氧化物。

實施例45：包含描述于發(fā)明內(nèi)容或?qū)嵤├?至44中任一項的組分(a)和(b)的組合物，其中組分(a)包含選自以下的化合物：

N,4-雙(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物47)，

N-(2-溴-4,6-二氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物143)，

N-(2-溴-4,6-二氟苯基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物195)，

N-(2-溴-4,6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物144)，

N-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物81)，

4-[5-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3,5-二氟苯基甲腈(化合物40)，

N-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物82)，

4-[5-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-氟苯基甲腈(化合物238)，

4-[[4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基]氧]-3,5-二氟苯基甲腈(化合物13)，

4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2,4-二氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物136)，

4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物3)，

4-(2-氯-4-氟苯基)-α-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醇(化合物122)，

N-(2,4-二氯-6-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物161)，

4-(2,4-二氯苯基)-N-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物17)，

4-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-N-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(化合物7)，

4-[[1,3-二甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氧]-3,5-二氟苯甲腈(化合物8)，

4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物239)，

4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5胺(化合物240)，

N-(2-溴-6-氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物241)，

4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-溴-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物244)，

N-(2-溴-6-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物245)，

N-(2-溴-6-氟苯基)-4-(2,6-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物247)，

4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物252)，

4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物253)，

N-(2-溴-6-甲基苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物254)，

N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-(2-氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物257)，

N-(2-溴-6-甲基苯基)-4-(2-氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物258)，

4-(2-氟-4-甲氧苯基)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物259)，

N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(2-氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物260)，

N-(2-溴-6-氟苯基)-4-(2-氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物261)，

4-(2-氯-4-甲氧苯基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物262)，

N-(2-溴-6-甲基苯基)-4-(2-氯-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物263)，

N-(2-溴-6-甲基苯基)-4-(2-氯-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物264)，

N-(2-溴-6-甲基苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物265)，

4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-溴-6-甲基苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物266)，

4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物267)，

4-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物268)，

N-(2-氯-6-甲基苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物269)，

4-(2,4-二氟苯基)-N-(2,6-二甲基苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物270)，

4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2,6-二甲基苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物271)，

N-(2-溴-6-氟苯基)-4-(2-氯-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物273)，

N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物275)和

4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物276)。

(在這個意義上，化合物組在母體實施例的范圍之內(nèi))。

實施例46：實施例45的組合物，其中組分(a)包含選自以下的化合物：化合物3、7、8、13、17、40、47、81、82、122、136、143、144、161、195、238、239、240和241。

實施例47：實施例46的組合物，其中組分(a)包含選自以下的化合物：化合物3、7、8、13、17、40、47、81、82、122、136、143、144、161、195和238。

實施例48：實施例45的組合物，其中組分(a)包含選自以下的化合物：化合物239、240、241、244、245、247、252、253、254、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、273、275和276。

實施例49：實施例48的組合物，其中組分(a)包含選自以下的化合物：化合物239、240和241。

實施例50：實施例45的組合物，其中組分(a)包含選自以下的化合物：化合物195和化合物238。

實施例51：包含描述于發(fā)明內(nèi)容或?qū)嵤├?至50中任一項的組分(a)和(b)的組合物，前提條件是，當組分(a)由選自以下的化合物組成時：

4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-N-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(化合物4)、

4-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-N-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物6)、

4-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-N-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(化合物7)、

4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-N-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(化合物11)、

4-[[4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基]氧]-3,5-二氟苯甲腈(化合物13)、

4-[[4-(2,6-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基]氧]-3-氟苯甲腈(化合物130)、

4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2,6-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物46)、

4-[[4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基]氧]-3-氟苯甲腈(化合物33)、

3-氯-4-[[4-(2,6-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基]氧]苯甲腈(化合物127)、

4-(2-氯-4-氟苯基)-α-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醇(化合物122)、

N,4-雙(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物47)、

N-(2-氯-4-氟苯基)-4-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物58)、

N-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-(2,6-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物86)、

N-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物117)、

N-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-(2,6-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物121)、

N-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物126)、

3-氯-4-[[4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基]氧]苯甲腈(化合物37)、

4-[[4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基]氨基]-3,5-二氟苯甲腈(化合物25)、

N-(2-氯-4-氟苯基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物23)、

α,4-雙(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醇(化合物123)、

N-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物81)、

N-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物82)、

N-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物137)、

3-氯-4-[5-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲腈(化合物108)、

3-氯-4-[5-[(4-氯-2,6-二氟苯基)氨基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲腈(化合物111)、

N-(2-溴-4-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物118)、

4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2,4-二氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物136)、

4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物138)、

4-[[4-(2-溴-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基]氧]-3-氟苯甲腈(化合物79)、

N-(2-溴-4-氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物73)、

4-(2-溴-4-氟苯基)-1,3-二甲基-N-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(化合物74)、

N-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物133)、

4-[[4-(2-溴-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基]氧]-3,5-二氟苯甲腈(化合物65)、

4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物84)、

4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物129)、

N-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物134)、

3-溴-4-[[4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基]氧]苯甲腈(化合物139)、

3-氯-4-[[4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基]氧]苯甲腈(化合物140)、

N-(2,4-二氯-6-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物141)、

N-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-(2,6-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物142)、

N-(2-溴-4,6-二氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物143)、

N-(2-溴-4,6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物144)、

N-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-(2,6-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物145)、

N-(2-溴-4,6-二氟苯基)-4-(2,6-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物146)、

N-(2-溴-4,6-二氟苯基)-4-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物147)、

α-(4-氯-2,6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醇(化合物148)、

4-[5-[(2-氯-4,6-二氟苯基)氨基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-氟苯甲腈(化合物238)、

4-[5-[(4-氯-2,6-二氟苯基)氨基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-氟苯甲腈(化合物150)、

α-(2-氯-4,6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醇(化合物151)、

α-(2-溴-4-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醇(化合物152)、和

α-(2-溴-4-氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醇(化合物153)、

則組分(b)包含至少兩種殺真菌化合物，并且

(1)當組分(b)由兩種殺真菌化合物的二元組合組成，其中殺真菌化合物中的一者為環(huán)丙唑醇、惡醚唑、氟環(huán)唑、葉菌唑、腈菌唑、丙硫菌唑或戊唑醇時，則另一種殺真菌化合物不是嘧菌酯、聯(lián)苯吡菌胺、啶酰菌胺、環(huán)氟菌胺、氟吡菌酰胺、萘吡菌胺(isopyrazam)、克收欣、苯菌酮、吡噻菌胺、啶氧菌酯、丙氧喹啉、唑菌胺酯、快諾芬、環(huán)丙吡菌胺(sedaxane)或肟菌酯，并且

(2)當組分(b)由三種殺真菌化合物的三元組合組成，其中殺真菌化合物中的一種為環(huán)丙唑醇、惡醚唑、氟環(huán)唑、葉菌唑、腈菌唑、丙硫菌唑或戊唑醇，并且殺真菌化合物的另一種為啶氧菌酯或肟菌酯時，則第三殺真菌化合物不是丙氧喹啉。

本發(fā)明的實施例，包括上文實施例1-51以及本文所述的任何其它實施例，它們可以任何方式組合，并且在實施例中變型的描述不僅適合包含具有至少一種其它殺真菌化合物的式1化合物的組合物，而且適合包含具有至少一種無脊椎害蟲控制化合物或試劑的式1化合物的組合物，并且還適合式1的化合物以及它們的組合物，并且還適用于制備式1化合物的起始化合物和中間體化合物。此外，本發(fā)明的實施例包括適用于本發(fā)明的方法的上述實施例1-51和本文所述的任何其它實施例以及它們的任何組合。因此值得注意的是，另一個實施例為上文所公開的組合物，所述組合物包含(a)至少一種化合物，所述化合物選自上文所述的式1的化合物、其N-氧化物及其鹽；和至少一種無脊椎害蟲控制化合物或試劑，前提條件是，當組分(a)由選自實施例51中所列的組的化合物組成時，則所述組合物包含至少兩種無脊椎害蟲控制化合物或試劑，或至少一種附加的殺真菌化合物(即除式1化合物以外的殺真菌化合物)。

實施例1-51的組合可由以下示出：

實施例A1：包含描述于發(fā)明內(nèi)容的組分(a)和(b)的組合物，其中組分(a)包含式1的化合物或其鹽，其中在式1中，

最多僅R²和R³中的一者為H；并且

最多僅R⁵和R⁶中的一者為H；

實施例A2：實施例A1的化合物，其中在式1中，

R¹為F、Cl或Br；

R²為H、氰基、F、Cl、Br或甲氧基；

R³為H、F或Cl；

R⁴為F、Cl或Br；

R⁵為H、氰基、F、Cl或甲氧基；并且

R⁶為H或F。

實施例A3：實施例A2的化合物，其中在式1中，

R³為H或F；并且

R⁵為氰基、F、Cl或甲氧基。

實施例A4：實施例A3的組合物，其中組分(a)包含選自以下的化合物：化合物3、化合物7、化合物8、化合物13、化合物17、化合物40、化合物47、化合物81、化合物82、化合物122、化合物136、化合物143、化合物144、化合物161、化合物195、化合物238、化合物239、化合物240和化合物241。

實施例A5：實施例A4的組合物，其中組分(a)包含選自以下的化合物：化合物3、化合物7、化合物8、化合物13、化合物17、化合物40、化合物47、化合物81、化合物82、化合物122、化合物136、化合物143、化合物144、化合物161、化合物195和化合物238。

實施例A6：包含描述于發(fā)明內(nèi)容中的組分(a)和(b)的組合物，其中組分(a)包含式1的化合物或其鹽，其中在式1中，

X為NH；

R¹為鹵素或甲基；

R²為H；

R³為鹵素或甲基；

R⁴為鹵素；

R⁵為H、氰基、鹵素或C₁-C₂烷氧基；并且

R⁶為H或鹵素；

前提條件是，當R¹為F時，則R³為Cl，并且當R¹為Cl時，則

R³為F。

實施例A7：實施例A6的化合物，其中在式1中，

R³為F或Cl。

實施例A8：實施例A7的化合物，其中在式1中，

R¹為Cl或Br；并且

R³為F。

實施例A9：實施例A6至A8中任一項所述的組合物，其中在式1中，最多僅R⁵和R⁶中的一者為H。

實施例A10：實施例A9的化合物，其中在式1中，

R⁴為F、Cl或Br；

R⁵為H、氰基、F、Cl或甲氧基；并且

R⁶為H或F。

實施例A11：實施例A10的化合物，其中在式1中，

R⁵為氰基、F、Cl或甲氧基。

實施例A12：實施例A6的組合物，其中組分(a)包含選自以下的化合物：化合物239、化合物240和化合物241。

實施例B1：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b1)苯并咪唑氨基甲酸甲酯殺真菌劑，如苯菌靈、多菌靈和甲基硫菌靈。

實施例B2：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b2)二甲酰亞胺殺真菌劑，如腐霉利、異菌脲和乙烯菌核利。

實施例B3：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b3)脫甲基抑制劑殺真菌劑，如氟環(huán)唑、氟喹唑、三唑醇、硅氟唑、種菌唑、嗪氨靈、環(huán)丙唑醇、惡醚唑、氟硅唑、粉唑醇、葉菌唑、腈菌唑、咪鮮安、丙環(huán)唑、丙硫菌唑、戊唑醇和氟醚唑。

實施例B4：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b4)苯基酰胺殺真菌劑，如甲霜靈、甲霜靈、甲霜靈-M、苯霜靈、苯霜靈-M、呋霜靈、呋酰胺和惡霜靈。

實施例B5：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b5)胺/嗎啉殺真菌劑，如4-十二烷基-2,6-二甲基嗎啉、十二環(huán)嗎啉、丁苯嗎啉、克啉菌、垂嗎酰胺、苯銹啶、粉病靈和螺環(huán)菌胺。

實施例B6：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b6)磷脂生物合成抑制劑殺真菌劑，如敵瘟磷和稻瘟靈。

實施例B7：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b7)羧酰胺殺真菌劑，如聯(lián)苯吡菌胺、啶酰菌胺、萎銹靈、萘吡菌胺(isopyrazam)、氧化萎銹靈、戊苯吡菌胺(penflufen)和吡噻菌胺。

實施例B8：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b8)羥基(2-氨基-)嘧啶殺真菌劑，如乙嘧酚。

實施例B9：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b9)苯胺嘧啶殺真菌劑，如嘧菌環(huán)胺。

實施例B10：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b10)N-苯基氨基甲酸酯殺真菌劑，如乙霉威。

實施例B11：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b11)醌外部抑制劑殺真菌劑，如嘧菌酯、唑菌胺酯、唑胺菌酯、克收欣、肟菌酯、啶氧菌酯、唑菌酯、吡菌苯威(pyribencarb)、唑菌酮、咪唑菌酮、discostrobin、烯肟菌酯、醚菌胺、苯氧菌胺、肟醚菌胺和氟嘧菌酯。

實施例B12：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b12)苯基吡咯殺真菌劑化合物，如拌種咯和咯菌腈。

實施例B13：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b13)喹啉殺真菌劑，如快諾芬。

實施例B14：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b14)類脂過氧化抑制劑殺真菌劑，如地茂散。

實施例B15：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b15)黑素生物合成抑制劑-還原酶殺真菌劑，如咯喹酮和三環(huán)唑。

實施例B16：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b16)黑素生物合成抑制劑-脫水酶殺真菌劑，如環(huán)丙酰菌胺。

實施例B17：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b17)羥基苯胺殺真菌劑，如環(huán)酰菌胺。

實施例B18：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b18)角鯊烯-環(huán)氧酶抑制劑殺真菌劑，如稗草畏。

實施例B19：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b19)多抗霉素殺真菌劑，如多抗霉素。

實施例B20：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b20)苯基脲殺真菌劑，如戊菌隆。

實施例B21：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b21)醌內(nèi)部抑制劑殺真菌劑，如賽座滅和吲唑磺菌胺。

實施例B22：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b22)苯甲酰胺殺真菌劑，如苯酰菌胺。

實施例B23：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b23)烯醇吡喃糖醛酸抗生素殺真菌劑，如殺稻瘟菌素-S。

實施例B24：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b24)己吡喃糖基抗生素殺真菌劑，如春雷霉素。

實施例B25：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b25)吡喃葡糖基抗生素：蛋白質(zhì)合成殺真菌劑，如鏈霉素。

實施例B26：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b26)吡喃葡糖基抗生素：海藻糖酶和肌醇生物合成殺真菌劑，如井岡霉素。

實施例B27：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自A12(b27)氰基乙酰胺肟殺真菌劑，如霜脲氰。

實施例B28：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b28)氨基甲酸酯殺真菌劑，如霜霉威、硫菌威和碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯。

實施例B29：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b29)氧化磷酸化解偶殺真菌劑，如氟啶胺、樂殺螨、嘧菌腙、消螨普和敵螨普。

實施例B30：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b30)有機錫殺真菌劑，如三苯基乙酸錫。

實施例B31：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b31)羧酸殺真菌劑，如喹酸。

實施例B32：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b32)雜芳族殺真菌劑，如惡霉靈。

實施例B33：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自A12(b33)膦酸酯殺真菌劑，如亞磷酸及其各種鹽，包括三乙膦酸鋁。

實施例B34：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b34)酞氨酸殺真菌劑，如葉枯酞。

實施例B35：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b35)苯并三嗪殺真菌劑，如唑菌嗪。

實施例B36：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b36)苯-磺酰胺殺真菌劑，如磺菌胺。

實施例B37：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b37)噠嗪酮殺真菌劑，如噠菌清。

實施例B38：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b38)噻吩-羧酰胺殺真菌劑，如硅噻菌胺。

實施例B39：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b39)嘧啶酰胺殺真菌劑，如二氟林。

實施例B40：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b40)羧酸酰胺殺真菌劑，如烯酰嗎啉、苯噻菌胺、異丙基苯噻菌胺、丙森鋅、霜霉滅、雙炔酰菌胺和氟嗎啉。

實施例B41：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b41)四環(huán)素抗生素殺真菌劑，如氧四環(huán)素。

實施例B42：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b42)硫代氨基甲酸酯殺真菌劑，如磺菌威。

實施例B43：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b43)苯甲酰胺殺真菌劑，如氟吡菌胺和氟吡菌酰胺。

實施例B44：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b44)寄主植物防御誘導(dǎo)型殺真菌劑，如阿拉酸式苯-S-甲基。

實施例B45：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種化合物，所述化合物選自(b45)多位點接觸型殺真菌劑，如王銅、硫酸銅、氫氧化銅、波爾多液組合物(三元硫酸銅)、元素硫、代森錳鋅、代森聯(lián)、丙森鋅、福美鐵、代森錳、二硫四甲秋蘭姆、代森鋅、福美鋅、滅菌丹、克菌丹、敵菌丹和百菌清。

實施例B46：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種選自(b46)殺真菌劑的化合物，所述殺真菌劑不是組分(a)和組分(b1)至(b45)的殺真菌劑，如噻唑菌胺、環(huán)氟菌胺、丙氧喹啉、苯菌酮、甲氧苯啶菌(pyriofenone)、辛唑嘧菌胺(ametoctradin)、3-苯并[b]噻吩-2-基-5,6-二氫-1,4,2-噁噻嗪4-氧化物、甲胂鐵銨、胺苯吡菌酮、硝吡咯菌素、滅螨猛、異丁乙氧喹啉(tebufloquin)、5-氯-6-(2,4,6-三氟苯基)-7-(4-甲基哌啶-1-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(BAS600)、2-丁氧基-6-碘-3-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、3-[5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-3-異唑啉基]吡啶(SYP-Z048)、N-[1-[[[1-(4-氰基苯基)乙基]磺?；鵠甲基]丙基]氨基甲酸-4-氟苯酯(XR-539)、N-[[(環(huán)丙基甲氧基)氨基][6-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基]亞甲基]苯乙酰胺、N'-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2,5-二甲基苯基]-N-乙基-N-甲基甲亞胺酰胺、2-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]硫]-2-[3-(2-甲氧苯基)-2-亞噻唑烷基]乙腈(OK-5203)、N-(4-氯-2-硝基苯基)-N-乙基-4-甲基苯磺酰胺(TF-991)和1-[(2-丙烯硫基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮。

實施例B47：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種選自以下的殺真菌化合物(殺真菌劑)：嘧菌酯、克收欣、肟菌酯、唑菌胺酯、唑菌酯、唑胺菌酯、啶氧菌酯、醚菌胺、苯氧菌胺/苯氧菌胺、多菌靈、百菌清、快諾芬、苯菌酮、甲氧苯啶菌(pyriofenone)、環(huán)氟菌胺、苯銹啶、丁苯嗎啉、糠菌唑、環(huán)丙唑醇、惡醚唑、氟環(huán)唑、腈苯唑、氟硅唑、己唑醇、種菌唑、葉菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙環(huán)唑、丙氧喹啉、丙硫菌唑、戊唑醇、滅菌唑、唑菌酮、咪鮮安、吡噻菌胺和啶酰菌胺(啶酰菌胺)。

實施例B48：實施例B47的組合物，其中組分(b)包含至少一種選自以下的化合物：嘧菌酯、克收欣、肟菌酯、唑菌胺酯、唑胺菌酯、唑菌酯、啶氧菌酯、醚菌胺、苯氧菌胺/苯氧菌胺、快諾芬、苯菌酮、甲氧苯啶菌(pyriofenone)、環(huán)氟菌胺、苯銹啶、丁苯嗎啉、環(huán)丙唑醇、惡醚唑、氟環(huán)唑、氟硅唑、葉菌唑、腈菌唑、丙環(huán)唑、丙氧喹啉、丙硫菌唑、戊唑醇、滅菌唑、唑菌酮和吡噻菌胺。

實施例B49：發(fā)明內(nèi)容中所述的組合物(包括但不限于實施例1至51和A1至A12中任一項的組合物)，其中組分(b)包含至少一種殺真菌化合物，所述殺真菌化合物選自式A1化合物及其鹽，其中式A1及在其上的取代基為如本文對于(b46.5)類的6-喹啉基氧基乙酰胺化合物公開的。

實施例B50：實施例B49的組合物，其中組分(b)包含至少一種選自以下的殺真菌化合物：2-[(3-溴-6-喹啉基)氧]-N-(1,1-二甲基-2-丁炔-1-基)-2-(甲硫基)乙酰胺、N-(1,1-二甲基-2-丁炔-1-基)-2-[(3-乙炔基-6-喹啉基)氧]-2-(甲硫基)乙酰胺、2-[(3-溴-8-甲基-6-喹啉基)氧]-N-(1,1-二甲基-2-丙炔-1-基)-2-(甲硫基)乙酰胺和2-[(3-溴-6-喹啉基)氧]-N-(1,1-二甲基乙基)丁酰胺。

值得注意的是，本文所述的實施例中任一項的組合物，包括實施例1至51，A1至A12和B1至B50，其中與式1相關(guān)的包括其鹽，但不包括其N-氧化物；因此，短語“式1的化合物”可被短語“式1的化合物或其鹽”代替。在該組合物中值得注意的是，組分(a)包含式1的化合物或其鹽。

作為實施例還值得注意的是本發(fā)明的殺真菌組合物，所述組合物包含殺真菌有效量的實施例1至51、A1至A12和B1至B50的組合物，以及至少一種附加組分，所述附加組分選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑。

本發(fā)明的實施例還包括用于控制由植物病原真菌引起的植物病害的方法，所述方法包括向植物或其部分或向植物種子或秧苗施用殺真菌有效量的實施例1至51、A1至A12和B1至B50中任一項的組合物(例如作為包括如本文所述的制劑成分的組合物)。本發(fā)明的實施例也包括保護植物或植物種子免受由真菌病原體引起的病害的方法，所述方法包括向植物或植物種子施用殺真菌有效量的實施例1至51、A1至A12和B1至B50中任一項的組合物。

本發(fā)明的一些實施例涉及控制主要折磨植物葉的植物病害或防止植物病害和/或向植物葉施用本發(fā)明的組合物(即，植株而不是種子)。優(yōu)選的使用方法包括涉及上述優(yōu)選組合物的那些；并且具有特殊效果的病害控制包括由真菌植物病原體引起的植物病害。用于本發(fā)明的殺真菌劑組合可有利于控制病害并且延緩抗性發(fā)展。

方法實施例還包括：

實施例C1：保護植物免受病害的方法，所述病害選自白粉病、銹蜱和殼針孢屬病害，所述方法包括向植物施用殺真菌有效量的組合物，所述組合物包含描述于發(fā)明內(nèi)容或?qū)嵤├?至51中任一項的組分(a)和(b)。

實施例C2：實施例C1的方法，其中病害為白粉病病害，并且組合物的組分(b)包含至少一種殺真菌化合物，所述殺真菌化合物選自(b4)脫甲基抑制劑(DMI)殺真菌劑、(b11)奎寧外部抑制劑(QoI)殺真菌劑和(b46.4)丙氧喹啉。

實施例C3：實施例C2的方法，其中病害為小麥白粉病。

實施例C4：實施例C2或C3的方法，其中組分(b)包含至少一種選自(b4)DMI殺真菌劑的殺真菌化合物。

實施例C5：實施例C4的方法，其中組分(b)包含至少一種選自以下的殺真菌化合物：環(huán)丙唑醇、惡醚唑、氟環(huán)唑、腈菌唑、丙硫菌唑和氟醚唑。

實施例C6：實施例C5的方法，其中組分(b)包含至少一種選自以下的殺真菌化合物：環(huán)丙唑醇、惡醚唑和丙硫菌唑。

實施例C7：實施例C2或C3的方法，其中組分(b)包含至少一種選自(b11)QoI殺真菌劑的殺真菌化合物。

實施例C8：實施例C7的方法，其中組分(b)包含至少一種選自以下的殺真菌化合物：嘧菌酯、啶氧菌酯和唑菌胺酯。

實施例C9：實施例C2或C3的方法，其中組分(b)包含(b46.4)丙氧喹啉。

實施例C10：實施例C1的方法，其中病害為銹蜱病害，并且組合物的組分(b)包含丁苯嗎啉。

實施例C11：實施例C10的方法，其中病害為小麥葉銹蜱。

實施例C12：實施例C1的方法，其中病害為殼針孢屬病害，并且組合物的組分(b)包含至少一種選自以下的殺真菌化合物：氟環(huán)唑、甲霜靈(包括甲霜靈-M)、丙森鋅和丁苯嗎啉。

實施例C13：實施例C12的方法，其中病害為小麥葉疹斑。

實施例C14：保護植物免受殼針孢屬病害的方法，所述方法包括向植物施用殺真菌有效量的實施例B49或B50的組合物。

實施例C15：實施例C14的方法，其中病害由葉枯病菌引起。

實施例C16：實施例C14或C15的方法，其中病害為小麥葉疹斑。

實施例C17：實施例C1至C16中任一項的方法，其中組分(a)和

(b)以協(xié)同的有效量(并且以相對于彼此的協(xié)同比)施用。

值得注意的是關(guān)于控制由真菌植物病原體引起的植物病害的方法的實施例C1至C17對應(yīng)的實施例，所述方法包括向植物或其部分施用殺真菌有效量的本發(fā)明的殺真菌組合物。

如在發(fā)明內(nèi)容中所提及，本發(fā)明還涉及式1的化合物或其N-氧化物或其鹽。還已提及的是本發(fā)明的實施例，包括實施例1-51，也涉及式1的化合物。因此，實施例1-51的組合還由以下示出：

實施例D1：式1的化合物、或其N-氧化物或其鹽，其中

X為NH；

R¹為鹵素或甲基；

R²為H；

R³為鹵素或甲基；

R⁴為鹵素；

R⁵為H、氰基、鹵素或C₁-C₂烷氧基；并且

R⁶為H或鹵素；

前提條件是，當R¹為F時，則R³為Cl，并且當R¹為Cl時，則

R³為F。

實施例D2：實施例D1中的化合物，其中

R³為F或Cl。

實施例D3：實施例D2中的化合物，其中

R¹為Cl或Br；并且

R³為F。

實施例D4：實施例D1至D4中任一項的化合物，其中最多僅R⁵和R⁶中的一者為H。

實施例D5：實施例D4中的化合物，其中

R⁴為F、Cl或Br；

R⁵為H、氰基、F、Cl或甲氧基；并且

R⁶為H或F。

實施例D6：實施例D5中的化合物，其中

R⁵為氰基、F、Cl或甲氧基。

實施例D7：實施例D1至D6中任一項的化合物，其中化合物不是N-氧化物的形式(即，為式1或其鹽的形式)。

實施例D8：實施例D1的化合物，所述化合物選自：

4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物239)，

4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5胺(化合物240)和

N-(2-溴-6-氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物241)。

附加的實施例包括殺真菌組合物，所述組合物包含：(1)實施例D1至D8中任一項的化合物；和(2)至少一種附加組分，所述附加組分選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑。附加的實施例也包括保護植物或植物種子免受由真菌病原體引起的病害的方法，所述方法包括向植物(或其部分)或植物種子施用殺真菌有效量的實施例D1至D8中任一項的化合物(直接施用到植物或植物種子上，或通過環(huán)境(例如生長介質(zhì))施用)。值得注意的是用于控制由真菌植物病原體引起的植物病害的方法的實施例，所述方法包括向植物或其部分施用殺真菌有效量的實施例D1至D8中任一項的化合物。

可使用如方案1-17中所述的一種或多種以下方法和變型制備式1的化合物。除非另外指明，在下文式1-26的化合物中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶的定義如在上文發(fā)明內(nèi)容中所限定。式1a和1b是式1的各種子集；式4a和4b是式4的各種子集；式6a和6b是式6的各種子集；式11a是式11的子集；并且式23a是式23的子集。除非另外指明，對于每個子集式的取代基如對于其母體式所定義。

如在方案1中所示，其中X為NH的式1的化合物可通過將式2的1H-吡唑化合物與各種甲基化試劑(如式3)，如碘甲烷、磺酸甲酯(如甲磺酸甲酯(OMs)或甲苯磺酸甲酯(OTs))或磷酸三甲酯，優(yōu)選在有機或無機堿，如1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸鉀或氫氧化鉀存在的情況下，并且在諸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、甲苯或水的溶劑中反應(yīng)制備。

方案1

如在方案2中所示，式1的化合物可通過式4的化合物(即對于X為NH的5-氨基吡唑，或者對于X為O的5-羥基吡唑(5-吡唑啉酮))和包含離去基團G(即，鹵素或(鹵)烷基磺酸酯)的式5的芳族化合物，任選地在金屬催化劑存在的情況下，并且一般在堿和諸如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜的極性非質(zhì)子溶劑存在的情況下的反應(yīng)制備。例如，其中苯環(huán)包含吸電子取代基的式5的化合物通過從環(huán)上離去基團G的直接取代反應(yīng)以提供式1的化合物。方案2的方法通過合成實例6的步驟D舉例說明。式5的化合物可商購獲得，或者它們的制備是本領(lǐng)域已知的。

方案2

按照方案2的方法，對于其中X為O或NH的式4的化合物與其中芳族環(huán)缺乏足夠的吸電子取代基的式5的化合物，或者為了改善反應(yīng)速率、收率或產(chǎn)品純度，金屬催化劑(如金屬或金屬鹽)以催化量至過量的量使用可有利于期望的反應(yīng)。通常對于這些條件，G為Br或I或磺酸鹽，如OS(O)₂CF₃或OS(O)₂(CF2)₃CF₃。例如，可使用銅鹽復(fù)合物(如CuI與N,N'-二甲基乙二胺、脯氨酸或吡啶)、鈀復(fù)合物(如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))或鈀鹽(如乙酸鈀)與諸如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(即“Xantphos”)、2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(即“Xphos”)或2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)二萘(即“BINAP”)的配體，在諸如碳酸鉀、碳酸銫、苯氧化鈉或叔-丁醇鈉的堿存在的情況下，在諸如N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基亞砜、1,4-二氧六環(huán)或甲苯的溶劑中任選地與諸如乙醇的醇混合。作為另外一種選擇，如在方案3中舉例說明，式1a的化合物(即其中X為NH的式1)可通過式6的化合物(即5-溴吡唑或其它在5-位上被離去基團取代的吡唑類)與式7的化合物在類似于上文對于方案2所描述的那些金屬催化的條件下的反應(yīng)制備。方案3的方法通過合成實例1的步驟C和合成實例2的步驟E舉例說明。式7的化合物可商購獲得，或者它們的制備是本領(lǐng)域已知的。

方案3

如在方案4中所示，其中G為Br或I的式6的化合物，可通過式4a的5-氨基吡唑(即式4，其中X為NH)在重氮化條件下，在包含溴或碘的銅鹽的存在下或隨后與包含溴或碘的銅鹽組合進行制備。例如，在CuBr₂存在的情況下，在諸如乙腈的溶劑中向式4a的5-氨基吡唑溶液添加叔-丁基亞硝酸鹽以提供對應(yīng)的式6的5-溴吡唑。同樣地，式4a的5-氨基吡唑可被轉(zhuǎn)化成重氮鹽并然后轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式6的5-鹵吡唑，通過與亞硝酸鈉在溶劑如水、乙酸或三氟乙酸中，在通常包含相同的鹵化物原子(對于G為I，如HI水溶液)無機酸的存在下處理，隨后用相應(yīng)的銅(I)或銅(II)鹽依照對本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的一般方法處理。方案4的方法通過合成實例1的步驟B和合成實例2的步驟D舉例說明。

方案4

如方案5所示，式6a的5-溴吡唑(即式6，其中G為Br)可通過將式4b的5-羥基吡唑(即其中X為O的式4)與三溴化磷，如在Tetrahedron Lett.2000，41(24)，4713中所述的反應(yīng)制備。

方案5

如方案6所示，式4b的5-羥基吡唑還可被用于制備式6b的5-氟烷基磺?；?如5-三氟甲烷磺酰基、5-九氟丁基磺?；?吡唑(即式6，其中G為氟烷基磺酰基)，如在Synlett，2004年，第5卷，795頁中所述。

方案6

如方案7所示，式1的化合物可通過其中X為O或NH的式10的4-溴或碘代吡唑與式11的有機金屬化合物在過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)條件下的反應(yīng)制備。式10的4-溴或碘代吡唑與硼酸、三烷基錫、鋅或式11的有機鎂試劑，在具有適當?shù)呐潴w(如三苯基膦(PPh₃)、二亞芐基丙酮(dba)、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)膦(SPhos))的鈀或鎳催化劑和堿(如果需要的話)存在的情況下的反應(yīng)提供對應(yīng)的式1的化合物。例如，其中M為B(OH)₂、B(OC(CH₃)₂C(CH₃)₂O)或B的取代的芳基硼酸或衍生物，如式11與式10的4-溴-或4-碘吡唑在雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)和諸如碳酸鈉或氫氧化鉀的含水堿存在的情況下，在諸如1,4-二氧六環(huán)、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯或乙醇的溶劑中反應(yīng)，或在無水的條件下與諸如氧化膦的配體或亞磷酸鹽配體(如二苯基膦氧化物)和氟化鉀在諸如1,4-二氧六環(huán)的溶劑中反應(yīng)(參見Angewandte Chemie，國際版2008，47(25)，4695-4698)以提供對應(yīng)的式1的化合物。方案7的方法通過本合成實例3的步驟C舉例說明。

方案7

如在方案8中舉例說明，式4a的化合物(即其中X為NH的式4)可通過將式12的化合物與式11a的化合物(如式11化合物，其中M為B(OH)₂)使用如對于方案7的方法所述的過渡金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)條件的反應(yīng)制備。

方案8

如在方案9中舉例說明，其中X為O或NH并且G為Br或I的式10的吡唑通過在4-位未取代的吡唑(式13)與鹵化試劑，如溴、亞溴酸鈉、N-溴琥珀酰亞胺(NBS)或N-碘琥珀酰亞胺(NIS)在溶劑如乙酸、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1,4-二氧六環(huán)或水與上述溶劑的混合物，在環(huán)境溫度至溶劑沸點溫度范圍內(nèi)的反應(yīng)容易地制備。方案9的方法通過合成實例3的步驟B舉例說明。

方案9

如在方案10中舉例說明，使用類似于對于方案9的方法的那些反應(yīng)條件，其中X為NH的式14的吡唑可被轉(zhuǎn)變成中間體12，其可用于制備如在方案8中所述的式4a的化合物。其中X為NH的式14的化合物可由本領(lǐng)域已知的方法制備。此外，其中X為NH的式14的化合物可商購獲得。

方案10

如在方案11中所示，其中X為O或NH的式13化合物可通過類似于方案2的方法所用的那些步驟由對應(yīng)的式14的化合物制備。方案11的方法通過合成實例3的步驟A舉例說明。式14的化合物可商購獲得或可由本領(lǐng)域已知的方法制備。

方案11

如在方案12中所示，式1b的化合物(即其中X為CHOH的式1)，可通過用有機金屬試劑(即式15)如烷基鋰，優(yōu)選正丁基鋰或烷基鎂試劑，優(yōu)選異丙基氯化鎂(任選地與氯化鋰絡(luò)合)處理式6的化合物，隨后通過添加式16的取代的苯甲醛制備。方案12的該方法通過合成實例5舉例說明。作為另外一種選擇，式1b的化合物可通過使用本領(lǐng)域熟知的標準方法(如甲醇中的硼氫化鈉或甲醇)還原式19的酮制備。式19的酮可通過式6的化合物的相同金屬化吡唑衍生物與式17或18的碳親電體反應(yīng)制備。反應(yīng)溫度可在-90℃至反應(yīng)溶劑沸點范圍內(nèi)；-78℃至環(huán)境溫度的溫度通常是優(yōu)選的，當使用烷基鋰試劑時，-78至-10℃的溫度是優(yōu)選的，并且由于使用烷基鎂試劑，-20℃至環(huán)境溫度是優(yōu)選的。多種溶劑是有用的，如甲苯、乙醚、四氫呋喃或二甲氧基甲烷；無水四氫呋喃是優(yōu)選的。第二金屬組分，如氯化鋅、溴化鋅或一價銅鹽，如碘化銅(I)或氰化銅(I)，可有利地在親電體之前添加，以防其中所述親電體為式18的化合物。式16、17和18的羰基中間體可商購獲得或可由本領(lǐng)域已知的方法制備。

方案12

被本領(lǐng)域技術(shù)人員公認的是，類似于方案12中所示的那些反應(yīng)還可使用在4位上缺少取代基的吡唑，因此提供某些可用于方案9中概括的方法的式13的化合物。

可用于制備式4a的5-氨基吡唑的通常方法在本領(lǐng)域是熟知的；參見例如Journal für Praktische Chemie(Leipzig)1911，83，171和J.Am.Chem.Soc.1954，76，501。此類方法在方案13中舉例說明。方案13的方法通過本合成實例1的步驟A和本合成實例2的步驟C舉例說明。

方案13

類似地，可用于制備式4b的5-羥基吡唑的通常方法在本領(lǐng)域是熟知的；參見例如Annalen der Chemie 1924，436，88。此類方法在方案14中舉例說明。方案14的方法通過本合成實例6的步驟C舉例說明。

方案14

如方案15中所示，式1a的化合物(即其中X為NH的式1)可依照本領(lǐng)域已知的一般方法將式23的化合物與甲基肼(式21)在諸如乙醇或甲醇溶劑中縮合制備，并且任選地在酸或堿催化劑，如乙酸、哌啶或甲醇鈉存在的情況下。方案15的方法通過合成實例4的步驟B和合成實例7的步驟C舉例說明。

方案15

在一定程度上類似于方案15的方法，其中X為NH的式23的化合物可通過式2的化合物與肼縮合類似地制備。該方法描述于Chemistry ofHeterocyclic Compounds，2005年，第41(1)卷，105-110頁。

如方案16中所示，式23的化合物(其中R³²為H或低級烷基，如CH₃、CH₂CH₃或(CH₂)₂CH₃)可通過式24對應(yīng)的烯酮二硫縮酮化合物與式7的化合物，任選地在諸如氫化鈉或乙基氯化鎂的堿存在的情況下，在諸如甲苯、四氫呋喃或二甲氧基甲烷的溶劑中，在-10℃至所述溶劑的沸點溫度范圍內(nèi)的反應(yīng)制備。參見例如，J.Heterocycl.Chem.1975，12(1)，139。可用于制備式24的化合物的方法是本領(lǐng)域已知的。

方案16

如在方案17中所示，式23a的化合物(即，式23的互變異構(gòu)體，其中R³²為H)可通過式25對應(yīng)的異硫氰酸酯化合物與式26的芳基丙酮化合物的反應(yīng)制備。參見例如Zhurnal Organicheskoi Khimii，1982年，第18(12)卷，第2501頁?？捎糜谠摲磻?yīng)的堿包括氫化鈉、醇鹽堿(如叔丁醇鉀或乙醇鈉)、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀或胺堿(如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)?？捎枚喾N溶劑，如四氫呋喃、醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、醇(如乙醇)、酯(如乙酸乙酯或乙酸異丙酯)、或它們的混合物。選擇與所選的堿相容的溶劑，如本領(lǐng)域所熟知的。反應(yīng)溫度可在-78℃至溶劑沸點范圍內(nèi)。堿和溶劑的一個有用的混合物為四氫呋喃中的叔丁醇鉀，在-70至0℃下，向其中添加式25的異硫氰酸酯和式26的羰基化合物的溶液，它們可混合成一種溶液或分別添加，優(yōu)選添加羰基化合物，隨后添加異硫氰酸酯。方案17的方法通過合成實例4的步驟A和合成實例7的步驟C舉例說明。

方案17

式23a的羰基硫代酰胺還可通過使相應(yīng)的酮酰胺與硫化試劑，如Lawesson試劑或P₂S₅反應(yīng)制備；參見例如Helv.Chim.Act.1998年，第81(7)卷，第1207頁。

本領(lǐng)域的技術(shù)員認識到，各種官能團可被轉(zhuǎn)變成其它，以提供不同的式1的化合物。例如，制備式1的化合物的中間體可包含芳族硝基，其可被還原成氨基，然后經(jīng)由本領(lǐng)域熟知的反應(yīng)如Sandmeyer反應(yīng)，被轉(zhuǎn)換成各種鹵化物，以提供式1的化合物。通過類似已知的反應(yīng)，芳族胺(苯胺)可經(jīng)由重氮鹽轉(zhuǎn)變成酚，然后其可被烷基化以制備具有烷氧基取代基的式1的化合物。類似地，通過Sandmeyer反應(yīng)制備的芳族鹵化物，如溴化物或碘化物可在銅催化條件下與醇，如Ullmann反應(yīng)或其已知的修改形式反應(yīng)以提供包含烷氧基取代基的式1的化合物。此外，某些鹵素基團，如氟或氯，可在堿性條件下被醇取代以提供包含相應(yīng)的烷氧基取代基的式1的化合物。

上述反應(yīng)還可在許多情況下以輪流順序進行，如1H吡唑的制備可通過下文舉例說明的關(guān)于取代的吡唑普通制備反應(yīng)用于方案2中的反應(yīng)。

應(yīng)認識到，上述用于制備式1的化合物的某些試劑和反應(yīng)條件可能不與中間體中存在的某些官能團相容。在這些情況下，將保護/去保護序列或官能團互變體加入合成中將有助于獲得所期望的產(chǎn)物。保護基團的使用和選擇對化學(xué)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯而易見(參見例如Greene，T.W.Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，第二版；Wiley：New York，1991)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認識到，在一些情況下，在按照任何單獨方案中的描述引入指定試劑后，可能需要實施未詳細描述的附加常規(guī)合成步驟以完成式1化合物的合成。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將認識到，可能需要以與制備式1的化合物時所示的具體順序不同的順序來實施上文方案中示出的步驟的組合。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將認識到，本文所述的式1的化合物和中間體可經(jīng)歷各種親電反應(yīng)、親核反應(yīng)、自由基反應(yīng)、有機金屬反應(yīng)、氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)，以引入取代基或修飾現(xiàn)有的取代基。

無需進一步詳盡說明，據(jù)信本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用以上所述內(nèi)容可將本發(fā)明利用至最大限度。因此，以下合成實例應(yīng)理解為僅是例證性的，而不以任何方式限制本發(fā)明的公開內(nèi)容。以下合成實例中的步驟示出了整個合成轉(zhuǎn)化中每個步驟的過程，并且用于每個步驟的原料不必由過程描述于其它實例或步驟中的具體制備步驟制得。百分比均按重量計，除非是色譜溶劑混合物或除非另外指明。除非另外指明，色譜溶劑混合物的份數(shù)和百分比均按體積計。除非另外指明，¹H NMR譜由四甲基硅烷在CDCl₃中以ppm的低場報道；“s”表示單峰、“m”表示多峰、“br s”表示寬單峰。質(zhì)譜(MS)作為通過向所述分子加成H⁺(分子量為1)所形成的最高同位素豐度母離子(M+1)的分子量報道，采用大氣壓化學(xué)電離(AP⁺)通過質(zhì)譜儀觀察，其中“amu”代表原子的質(zhì)量單位。報道了包含一個或多個較低豐度(如³⁷C1、⁸¹Br)的較高原子量同位素的分子離子的存在。“LC/MS”涉及通過液相色譜法物理分離化學(xué)化合物以及通過質(zhì)譜儀質(zhì)量分析所分離的化合物的組合。

合成實例1

制備4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物3)

步驟A：制備4-[2-氯-4-氟苯基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺

干燥的固體乙醇鈉(Aldrich，10.2g，150mmol)在二甲苯(60mL)和無水乙醇(25mL)的混合物中的懸浮液在70℃下攪拌，并且經(jīng)過20分鐘，將2-氯-4-氟苯乙腈(16.96g，100mmol)在乙酸乙酯(30mL)和乙醇(5mL)的混合物中滴加至熱的反應(yīng)混合物中。將所述反應(yīng)混合物在75-78℃下加熱3h，然后使其冷卻。添加水(50mL)以溶解固體。用乙酸乙酯萃取混合物一次并丟棄提取物。通過添加1N的含水鹽酸將水相酸化至pH2，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。干燥(MgSO₄)乙酸乙酯相并蒸發(fā)，以提供中間體產(chǎn)物α-乙酰基-2-氯-4-氟苯乙腈(14.8g)的固體。

上文獲得的產(chǎn)物的一部分(4.61g，21.8mmol)在乙醇(15mL)中攪拌，并且添加冰醋酸(3mL)和甲基肼(1.17mL，21.8mol)。攪拌該反應(yīng)混合物并在回流下加熱過夜。然后在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并且所得的殘余物用乙酸乙酯粉碎。所得的固體被收集在玻璃料上并且在空氣中干燥，以提供標題化合物(2.42g)的白色固體。

¹H NMRδ7.2-7.3(m,2H)，7.0(m,1H)，3.7(s,3H)，3.4(br s,2H)，2.1(s,3H)。MS:240amu(AP⁺)。

步驟B：制備5-溴-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑

溴化銅(II)(3.94g，17.7mmol)被添加到4-[2-氯-4-氟苯基]-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(即，步驟A的產(chǎn)物)(2.4g，10mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中，并且所述混合物被攪拌，并且在冰水浴中冷卻的同時，經(jīng)過5min滴加叔丁基亞硝酸鹽(90％工業(yè)級，2.33mL，17.7mmol)。使所述反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。加入HCl水溶液(20mL)，然后加入乙酸乙酯(20mL)。該混合物通過2-cm的硅藻土的助濾劑墊塊過濾。所述過濾墊塊用乙酸乙酯(20mL)洗滌，并且分離所述相。所述有機相用1.0N的鹽酸水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)過MgSO₄干燥并且濃縮，以留下標題化合物(2.8g)的棕橙色半固體。

¹H NMRδ7.18-7.25(m,2H)，7.04(m,1H)，3.89(s,3H)，2.14(s,3H)。

步驟C：制備4-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺

5-溴-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑，(即，步驟B的產(chǎn)物)(0.20g，0.66mmol)、乙酸鈀(II)(15mg，0.066mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(76mg，0.13mmol)和粉末狀的碳酸鉀(1.8g，13mmol)被混合在無水的1,4-二氧六環(huán)(3mL)中，并且所述混合物用N₂氣流在液面下曝氣10min。一次性加入2,6-二氟-4-甲氧基苯胺(0.22g，1.3mmol)，并且在回流下加熱反應(yīng)混合物22h。將反應(yīng)混合物通過硅藻土助濾劑過濾，并且所述過濾墊塊用乙酸乙酯(20mL)洗滌。所述濾液用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)過MgSO₄干燥并濃縮，以留下半固體剩余物。該剩余物由柱層析，通過5g的硅膠，用梯度己烷/乙酸乙酯(20:1至1:3)洗脫純化，以提供標題化合物(48mg)的淺棕色固體。

¹H NMRδ7.0-7.1(m,2H)，6.85(m,1H)，6.26(m,2H)，4.84(br s,1H)，3.78(s,3H)，3.66(s,3H)，2.08(s,3H)。MS:382amu(AP⁺)。

合成實例2

制備4-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-N-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(化合物7)

步驟A：制備2,6-二氟-4-甲氧基苯乙腈

將KCN(0.88g，13mmol)溶解于水(2mL)的溶液滴加至水浴冷卻的2,6-二氟-4-甲氧基溴化芐(2.50g，10.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中。將所述反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。加入水(20mL)，然后將反應(yīng)混合物傾倒在飽和的NaHCO₃水溶液(20mL)中并用醚(50mL)萃取。所述有機相用水(5×25mL)洗滌，經(jīng)過MgSO₄干燥并濃縮，以提供在放置時結(jié)晶的油，從而提供標題化合物(1.9g)的固體。

¹H NMRδ6.50(m,2H)，3.80(s,3H)，3.65(s,2H)。

步驟B：制備α-乙?；?2,6-二氟-4-甲氧基苯乙腈

將固體乙醇鈉(4.7g，66mmol)在二甲苯(20mL)和乙醇(10mL)的混合物中攪拌，并加熱至50℃。滴加2,6-二氟-4-甲氧基苯乙腈(即，步驟A的產(chǎn)物)(8.0g，44mmol)于乙酸乙酯(10.4mL)中的溶液。將所述反應(yīng)混合物在50℃加熱4h，然后使其冷卻至室溫。將所述反應(yīng)混合物傾入水中(100mL)并且用乙酸乙酯(25mL)萃取。所述水相用3N的含水的HCl酸化至pH 4，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。該有機相用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，然后經(jīng)過MgSO₄干燥并濃縮，以留下標題化合物(8.0g)的棕褐色半固體。

¹H NMRδ6.56(m,2H)，4.86(s,1H)，3.83(s,3H)，2.40(s,3H)。

步驟C：制備4-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺

α-乙酰基-2,6-二氟-4-甲氧基苯乙腈(即，步驟B的產(chǎn)物)(8.03g，35.7mmol)和乙酸(5mL)在乙醇(35mL)中攪拌，并且添加甲基肼(1.91mL，35.7mmol)。在回流下將所述反應(yīng)混合物加熱16h，冷卻，然后傾入水中(100mL)。用乙酸乙酯(100mL)萃取所得混合物。所述有機相用1N的含水NaOH(50mL)，然后為鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)過MgSO₄干燥并濃縮，以留下固體。將固體溶解于甲醇中，并且所得的溶液被加熱至45℃。滴加水(25mL)并且使混合物冷卻。在玻璃料上收集所述沉淀，以提供標題化合物(3.88g)的白色固體。

¹H NMRδ6.55(m,2H)，3.81(s,3H)，3.67(s,3H)，3.43(br s,2H)，2.09(s,3H)。

步驟D：制備5-溴-4-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑

溴化銅(II)(3.81g，16.9mmol)被加入4-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(即，步驟C的產(chǎn)物)(3.88g，15.4mmol)于乙腈(50mL)的溶液中，并且攪拌所述混合物，并且在冰水浴中冷卻的同時，經(jīng)過5min滴加叔-丁基亞硝酸鹽(90％工業(yè)級，3.54mL，26.9mmol)。使所述反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。加入鹽酸的水溶液(25mL)，然后加入乙酸乙酯(25mL)。并且所得混合物通過2-cm的硅藻土的助濾劑墊塊過濾。所述過濾墊塊用乙酸乙酯(50mL)洗滌，并且分離所述相。所述有機相用1N的HCl水溶液(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，經(jīng)過MgSO₄干燥并濃縮。所述的剩余物用柱層析，通過24g的硅膠，用梯度的己烷/乙酸乙酯(9:1至1:1))洗脫純化，以提供標題化合物(3.25g)的白色固體。

¹H NMRδ6.54(m,2H)，3.88(s,3H)，3.83(s,3H)，2.16(s,3H)。

步驟E：制備4-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-N-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑-5-胺

將5-溴-4-(2,6-二氟-4-甲氧苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑(即，步驟D的產(chǎn)物)(0.30g，0.94mmol)、乙酸鈀(II)(20mg，0.090mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.11g，0.19mmol)和粉末狀的碳酸鉀(2.6g，19mmol)在無水的1,4-二氧六環(huán)(4mL)中混合，并且所得的混合物用N₂氣流在液面下曝氣10min。一次性加入2,4,6-三氟苯胺(0.28g，1.9mmol)并且在氮氣中回流下加熱反應(yīng)混合物22h。冷卻所述反應(yīng)混合物，然后通過硅藻土的助濾劑過濾。所述過濾墊塊用乙酸乙酯(20mL)洗滌，并且所述濾液用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)過MgSO₄干燥并濃縮，以留下半固體剩余物。所述的剩余物用柱層析，通過12g的硅膠，用梯度的己烷/乙酸乙酯(20:1至1:3))洗脫純化，以提供標題化合物(73mg)的半固體。

¹H NMR(丙酮-d₆)δ6.84(br s,1H)，6.68(m,2H)，6.43(m,2H)，3.77(s,3H)，3.75(s,3H)，1.99(s,3H)。MS:384amu(AP⁺)。

合成實例3

制備4-[[4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基]氧]-3,5-二氟苯甲腈(化合物13)

步驟A：制備4-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧]-3,5-二氟苯甲腈

將碳酸鉀(1.38g，10mmol)添加到2,4-二氫-2,5-二甲基-3H-吡唑-3-酮(0.70g，6.3mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的溶液中。加入3,4,5-三氟苯甲腈(0.94g，6.0mmol)，并且反應(yīng)混合物在氮氣氛中在75℃下加熱16h，然后使其冷卻。將所述反應(yīng)混合物在介于水(60mL)和乙酸乙酯(30mL)之間分配。所述有機相用水(2×30mL)和鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)過MgSO₄干燥并濃縮，以提供標題化合物(1.38g)的黃色油。

¹H NMRδ7.36(m,2H)，5.24(s,1H)，3.78(s,3H)，2.16(s,3H)。

步驟B：制備3,5-二氟-4-[(4-碘-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧]苯甲腈

4-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧]-3,5-二氟苯甲腈(即，步驟A的產(chǎn)物)(1.38g，5.5mmol)于乙腈(20mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌，并且一次性加入N-碘琥珀酰亞胺(1.35g，6.0mmol)。在回流下將所述反應(yīng)混合物加熱2h，冷卻，然后傾入水中(40mL)。用乙酸乙酯(40mL)萃取所得混合物。所述有機相用水(20mL)和飽和的NaHCO₃水溶液(20mL)洗滌，經(jīng)過MgSO₄干燥并在減壓下濃縮，以提供標題化合物(2.1g)的棕褐色固體。

¹H NMR(丙酮-d₆)δ7.80(m,2H)，3.82(s,3H)，2.09(s,3H)。MS:376amu(AP⁺)。

步驟C：制備4-[[4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基]氧]-3,5-二氟苯甲腈

向3,5-二氟-4-[(4-碘-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧]苯甲腈(即，步驟B的產(chǎn)物)(1.0g，2.67mmol)于1,4-二氧六環(huán)(6mL)中的溶液添加2-氯-4-氟苯硼酸(作為另外一種選擇，所述B-(2-氯-4-氟苯基)硼酸)(0.93g，5.33mmol)、二氯(雙)三苯基膦鈀(II)(作為另外一種選擇，所述雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物)(93mg，0.13mmol)、碳酸鉀(0.74g，5.33mmol)和水(4mL)。將所得的混合物在回流下加熱5h，使其冷卻并在介于水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之間分配。所述有機相經(jīng)過MgSO₄干燥并濃縮。所述的剩余物通過色譜法在硅膠上，用梯度己烷/乙酸乙酯純化，以獲得標題化合物(110mg)的灰白色固體。

¹H NMRδ7.00-7.09(m,3H)，6.97(m,1H)，6.86(m,1H)，3.85(s,3H)，2.02(s,3H)。

合成實例4

制備4-(2,4-二氯苯基)-N-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物17)

步驟A：制備α-乙酰基-2,4-二氯-N-(2,4-二氟苯基)苯硫代乙酰胺

將2,4-二氟苯基異硫氰酸酯(0.27mL，2.0mmol)加入攪拌的氫化鈉(60％于礦物油)(112mg，2.8mmol)于無水四氫呋喃(4mL)冷卻于氮氣氛下的冰水浴中的懸浮液中。1-(2,4-二氯苯基)-2-丙酮(570mg，2.8mmol)于四氫呋喃(4mL)中的溶液被經(jīng)過5min滴加。在5-10℃下攪拌所得的黃色溶液1h。仔細加入水(10mL)，并且所述反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取。所述水相用1N的含水HCl酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取。所述有機提取物用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)過MgSO₄干燥并濃縮，以留下固體。所述固體用己烷/乙酸乙酯(2:1)磨碎，收集在玻璃料上并風(fēng)干，以提供標題化合物(240mg)的白色固體。MS:373amu(AP⁺)。

步驟B：制備4-(2,4-二氯苯基)-N-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺

將乙酸(50μL)和甲基肼(41μL)加入攪拌的α-乙?；?2,4-二氯-N-(2,4-二氟苯基)苯硫代乙酰胺(238mg，0.64mmol)于乙醇(4mL)的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在回流下加熱2h，并使其冷卻。然后用乙酸乙酯(10mL)稀釋所述反應(yīng)混合物并用1N的含水NaOH(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)過MgSO₄干燥并濃縮，以留下固體剩余物。所述的剩余物用柱層析，通過5g的硅膠，用梯度的己烷/乙酸乙酯(2:1至1:1)純化，以提供標題化合物(170mg)的固體。

¹H NMRδ7.43(s,1H)，7.19(m,1H)，7.07(m,1H)，6.78(m,1H)，6.62(m,1H)，6.37(m,1H)，5.22(br s,1H)，3.70(s,3H)，2.18(s,3H)。MS:368amu(AP⁺)。

合成實例5

制備4-(2-氯-4-氟苯基)-α-(2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醇(化合物122)

5-溴-4-(2-氯-4-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑(即，合成實例1，步驟B的產(chǎn)物)(0.25g，0.82mmol)被溶解于無水四氫呋喃(12mL)中，并且所述混合物在氮氣氛中干冰/丙酮浴下冷卻。經(jīng)過5分鐘滴加n-丁基鋰的己烷溶液(2.0M，0.49mL，0.98mmol)。在15分鐘后，緩慢滴加2,4-二氟苯甲醛(0.09mL，0.82mmol)于無水四氫呋喃(3mL)的溶液，致使所述黑紅色溶液變淺為黃色。在45分鐘后，所述反應(yīng)混合物通過加入飽和的NH₄Cl水溶液(～20mL)猝滅，并使其溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。該混合物用乙酸乙酯萃取，并用飽和的NH₄Cl水溶液(25mL)并用鹽水洗滌所述有機相，經(jīng)過Na₂SO₄干燥并濃縮，以留下粘稠的剩余物。該剩余物由柱層析，通過硅膠，用梯度乙酸乙酯于己烷中(7％至10％)洗脫純化，以提供標題化合物(109mg)的白色半固體。

¹H NMRδ7.5(m,1H)，7.1(m,2H)，7.0(m,1H)，6.85(m,2H)，6.0(br s,1H)，5.9(s,1H)，3.8(s,3H)，2.1(s,3H)。MS:367amu(AP⁺)。

合成實例6

制備4-[[1,3-二甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氧]-3,5-二氟苯甲腈(化合物8)

步驟A：制備2,4,6-三氟苯乙酸甲酯

在環(huán)境溫度下攪拌2,4,6-三氟苯乙酸(5.00g，26.3mmol)于甲醇(25mL)中的溶液，并且滴加亞硫酰氯(6mL，～3當量)，導(dǎo)致反應(yīng)混合物的溫度達到60℃。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并攪拌3h。在冰冷卻下，加入水(25mL)。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物。接著，混合的有機相用水(2×)、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO₄)。濃縮以提供標題化合物(5.38g)的澄清油。

¹H NMRδ6.68(m,2H)，3.72(s,3H)，3.66(s,2H)。

步驟B：制備α-乙?；?2,4,6-三氟苯乙酸甲酯

向在氮氣氛中攪拌的，并且冷卻至-65℃的內(nèi)部溫度的商業(yè)獲得的雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(1.0M，21.0mL)的四氫呋喃溶液中經(jīng)過30分鐘滴加2,4,6-三氟苯乙酸甲酯(即，步驟A的產(chǎn)物)(2.04g，10.0mmol)溶解于干燥四氫呋喃(10mL)中的溶液。將所述反應(yīng)混合物攪拌額外的30分鐘，然后同時保持-65℃的溫度，滴加新鮮蒸餾的乙酰氯(0.80mL，11mmol)于干燥四氫呋喃(3mL)的溶液。使所述反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，然后加入水(30mL)。用乙酸乙酯(60mL)萃取所得混合物。所述水相用1N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯(60mL)萃取。由于薄層色譜分析顯示除了附加的所需的產(chǎn)物以外，第二次提取物包含明顯的極性雜質(zhì)，故僅第一次乙酸乙酯提取物被保留下來。所述第一乙酸乙酯提取物還被順序地用1N的鹽酸、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO₄)，并濃縮，以提供標題化合物(1.86g)的澄清油。

¹H NMRδ6.69(m,2H)，3.7(m,1H和s,3H)，1.87(s,3H)；在13.2ppm和4.9ppm微量共振顯示存在烯醇式互變異構(gòu)體。

步驟C：制備1,3-二甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑-5-醇

α-乙?；?2,4,6-三氟苯乙酸甲酯(即，步驟B的產(chǎn)物)(2.46g，10.0mmol)于甲醇(15mL)中的溶液被加入甲基肼(0.665mL，12.5mmol)中，并且所述在環(huán)境溫度下攪拌3天。加入含水的檸檬酸溶液(1M，10mL)，然后加入水(50mL)。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物?；旌系囊宜嵋阴ヌ崛∥镯樞虻赜盟望}水洗滌，干燥(MgSO₄)，并濃縮以留下黃色固體。該固體在小體積的乙酸乙酯(～5mL)中懸浮，逐步加入相同體積的己烷，并且攪拌所述懸浮液30分鐘。將所述固體組分收集在玻璃料上，用小部分的乙酸乙酯/己烷(1:1和1:2v:v)，并使其在空氣中干燥以提供白色固體(1.02g)。蒸發(fā)所述母液并如已經(jīng)描述的，用少量體積的乙酸乙酯和己烷處理所得的剩余物，從而提供附加的0.13g的包含標題化合物的固體(總計1.15g)。通過LC/MS分析混合的固體顯示質(zhì)量242(AP⁺)的主要組分和微量組分，隨后通過反相LC洗脫，也具有242的質(zhì)量(AP⁺)，因此為標題化合物的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。組分的表觀比率為94:6。

¹H NMR(丙酮-d₆)δ6.95(m,2H)，3.52(s,3H)，1.98(s,3H)；未在該溶劑中觀察到5-羥基共振。

步驟D：制備4-[[1,3-二甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氧]-3,5-二氟苯甲腈

1,3-二甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑-5-醇(即，步驟C的產(chǎn)物)(104mg，0.43mmol)于無水的N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)的溶液在氮氣氛中，在冰-水浴中冷卻，并且一次性加入氫化鈉(于礦物油中60％懸浮液，20mg，0.46mmol)。15分鐘后，一次性加入3,4,5-三氟苯甲腈(101mg，0.64mmol)。使反應(yīng)混合物達到環(huán)境溫度，然后將其在40℃加熱2.5h。加入水(～10mL)，并且所述混合物用乙酸乙酯萃取(2×～10mL)?；旌系囊宜嵋阴ヌ崛∥镯樞虻赜盟?3×10mL)和鹽水洗滌，干燥(MgSO₄)，并在減壓下濃縮。在硅膠(5g)上的色譜法，用2:1己烷-乙酸乙酯混合物洗脫，提供包含與其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體92:8混合物的標題化合物的產(chǎn)物(51mg)。

¹H NMRδ7.1(m,2H)，6.5-6.6(m,2H)，3.85(s,3H)，2.05(s,3H)。MS:380amu(AP+)。

合成實例7

制備4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物240)

步驟A：制備1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮

將甲醇鈉在甲醇的溶液(25％，34mL，157mmol)中與甲苯(200mL)混合。然后使用分水器在90℃下蒸餾出甲醇。溶液冷卻至70℃之后，由滴液漏斗經(jīng)過20min，伴隨著機械攪拌，添加溶解于乙酸乙酯(40mL)中的2-溴-4-氟苯乙腈(21.4g，100mmol)。這時，加入附加的甲苯(150mL)，以有利于攪開大量的淺粉色沉淀。將反應(yīng)混合物傾倒在水中并且分離有機相。酸化水相并用乙酸乙酯萃取。干燥乙酸乙酯相并在減壓下濃縮以提供為粗制油的中間體化合物α-乙?；?2-溴-4-氟苯乙腈。

所述粗制油被溶解于硫酸(60％，170mL)并回流6.5h。然后用己烷(2×100mL)萃取所述反應(yīng)混合物，并且混合的己烷提取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO₄)并在減壓下濃縮，以產(chǎn)生標題化合物(14.7g)的黃色油，其在步驟C中未進一步純化就使用了。

¹H NMRδ7.33(m,1H)，7.18(m,1H)，7.01(m,1H)，3.85(s,2H)，2.23(s,3H)。

步驟B：制備1-氯-3-氟-2-異氰硫基苯

向2-氯-6-氟苯胺(5.0g，34mmol)于氯苯(52mL)中的溶液添加硫光氣(二氯硫化碳)(5.1g，45mmol)和DMF(0.27mL)?；亓鞣磻?yīng)混合物2h，然后濃縮以留下標題化合物(6.15g)的棕色油，其用于步驟C中沒有進一步純化。

¹H NMRδ7.18(m,2H)，7.07(m,1H)。

步驟C：制備4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺

在0℃下，經(jīng)過5分鐘，向叔丁醇鉀(0.41g，3.3mmol)于THF(20mL)中的溶液添加1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮(即，步驟A的產(chǎn)物)(0.70g，3.0mmol)于THF(10mL)中的溶液。繼續(xù)攪拌1h，然后將溫度下降至-10℃。經(jīng)過6分鐘，添加1-氯-3-氟-2-異硫氰基苯(即，步驟B的產(chǎn)物)(0.57g，3.0mmol)于THF(10mL)中的溶液并且攪拌持續(xù)15分鐘。加入碘甲烷(0.54g，3.8mmol)，并且移除冷卻浴以提供包含中間體化合物α-乙酰基-2-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-氟苯硫代乙酰胺的反應(yīng)混合物。5min后，一連串地加入水(0.2mL，11mmol)、冰醋酸(0.53mL，9.1mmol)和甲基肼(0.81mL，15mmol)，并且反應(yīng)混合物加熱至回流6h。然后在減壓下濃縮粗制反應(yīng)混合物并通過MPLC(0至100％乙酸乙酯于己烷中作為洗脫液)純化以提供為灰白色固體的標題產(chǎn)物，本發(fā)明的化合物(0.55g)。

¹H NMRδ7.24(m,1H)，7.04(m,1H)，6.95(m,1H)，6.87(m,1H)，6.78(m,1H)，6.68(m,1H)，5.45(d,1H)，3.80(s,3H)，2.10(s,3H)。

通過本文所述的方法以及本領(lǐng)域已知的方法，可制備在下表中公開的化合物。以下表中使用如下縮寫：Me表示甲基，MeO表示甲氧基，EtO表示乙氧基，并且CN表示氰基。由于對稱性，R¹可與R³相互交換，并且R⁴可與R⁶相互交換，如果R¹、R³、R⁴和R⁶的定義允許的話。

表1

R⁴為F，R⁵為H，R⁶為H，并且X為NH。

本公開還包括表2至表180，每個表的構(gòu)造與上表1相同，不同的是表1中的行標題(即“R⁴為F，R⁵為H，R⁶為H，并且X為NH?！?被下文所示的相應(yīng)的行標題替換。例如，在表2中，行標題為“R⁴為F，R⁵為H，R⁶為F，并且X為NH。”，并且R⁴、R⁵和R⁶如在上文表1中所限定。因此，在表2中的第一條具體公開了4-(2,6-二氟苯基)-N-(2-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺)。

制劑/效用

選自式1的化合物、其N-氧化物及其鹽的化合物，或包含具有至少一種如在發(fā)明內(nèi)容中所述的附加的殺真菌化合物的混合物(即，組合物)，一般在進一步的組合物，即，制劑中將被用于提供殺真菌活性成分，所述組合物具有至少一種用作載體的附加組分，所述附加組分選自表面活性劑、固體稀釋劑和液體稀釋劑。選擇制劑或組合物成分，使其與活性成分的物理性質(zhì)、施用方式和環(huán)境因素如土壤類型、濕度和溫度相符合。

可以多種方式配制組分(a)(即至少一種式1的化合物、其N氧化物或鹽)和組分(b)(例如選自如上所述的(b1)至(b46)以及它們的鹽)和/或一種或多種其它生物學(xué)活性化合物或試劑(即殺昆蟲劑、其它殺真菌劑、殺線蟲劑、殺螨劑、除草劑以及其它生物試劑)的混合物，包括：

(i)可單獨配制組分(a)、組分(b)和/或一種或多種其它生物學(xué)活性化合物或試劑，并且單獨施用或者以適當?shù)闹亓勘韧瑫r施用，例如為罐內(nèi)混合物形式；或者

(ii)以適當?shù)闹亓勘葘⒔M分(a)、組分(b)和/或一種或多種其它生物學(xué)活性化合物或試劑配制在一起。

有用的制劑包括液體組合物和固體組合物。液體組合物包括溶液(包括可乳化的濃縮物)、懸浮液、乳液(包括微乳液和/或懸乳液)等，它們可以任選地被稠化成凝膠。水性液體組合物的一般類型為可溶性濃縮物、懸浮液濃縮物、膠囊懸浮液、濃縮乳液、微乳液和懸乳液。非水性液體組合物的一般類型為可乳化的濃縮物、可微乳化的濃縮物、可分散濃縮物和油分散體。

固體組合物的一般類型為塵粉、粉末、顆粒、小丸、粒料、錠劑、片劑、填充薄膜(包括種子包衣)等，它們可以是水分散性的(“可潤濕的”)或水溶性的。由成膜溶液或可流動的懸浮液形成的膜和包衣尤其可用于種子處理。活性成分可被(微)包封，并且進一步形成懸浮液或固體制劑；作為另外一種選擇，可將含有活性成分的整個制劑包封(或“包覆”)。包封可以控制或延遲活性成分的釋放?？扇榛念w粒結(jié)合了可乳化的濃縮物制劑和干顆粒制劑兩者的優(yōu)點。高強度組合物主要用作其它制劑的中間體。

值得注意的是組合物實施例，其中使包含式1(或其N-氧化物或其鹽)的化合物的固體組合物顆粒與包含組分(b)的固體組合物顆粒混合。這些混合物可進一步與包含附加農(nóng)業(yè)保護劑的顆粒混合。作為另外一種選擇，可將兩種或更多種農(nóng)業(yè)保護劑(例如組分(a)(式1)的化合物、組分(b)化合物、不是組分(a)或(b)的農(nóng)業(yè)保護劑)混合于一組顆粒固體組合物中，然后與一組或多組包含一種或多種附加農(nóng)業(yè)保護劑的固體組合物顆?；旌?。這些顆粒的混合可根據(jù)PCT專利公布WO 94/24861中的一般顆?；旌衔锕_，或更優(yōu)選根據(jù)美國專利公開6,022,552中的均勻顆?；旌现笇?dǎo)。

可噴霧的制劑通常在噴霧之前分散在合適的介質(zhì)中。將此類液體制劑和固體制劑配制成易于在噴霧介質(zhì)(通常是水)中稀釋的制劑。噴霧體積可以在每公頃約一升至幾千升的范圍內(nèi)，但更典型地在每公頃約十升至幾百升的范圍內(nèi)。可噴霧的制劑可在水槽中與水或另一種合適的介質(zhì)混合，用于通過空氣或地面施用于處理葉子，或施用到植物的生長介質(zhì)中。液體和干制劑可以直接定量加入滴灌系統(tǒng)中，或在種植期間定量加入壟溝中。液體和固體制劑可以在種植之前的種子處理時施用于作物和其它期望的植物的種子上，以便通過全身吸收來保護發(fā)育中的根和其它地面下的植物部分和/或葉。

所述制劑通常將包含有效量的活性成分、稀釋劑和表面活性劑，其在如下的大概的范圍內(nèi)，總和為按重量計100％。

固體稀釋劑包括例如粘土例如膨潤土、蒙脫石、綠坡縷石和高嶺土、石膏、纖維素、二氧化鈦、氧化鋅、淀粉、糊精、糖(例如乳糖、蔗糖)、硅石、滑石、云母、硅藻土、尿素、碳酸鈣、碳酸鈉和碳酸氫鈉以及硫酸鈉。典型的固體稀釋劑描述于Watkins等人的Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers第2版(Dorland Books，Caldwell，New Jersey)中。

液體稀釋劑包括，例如，水、N,N-二甲基烷酰胺(例如N,N-二甲基甲酰胺)、檸檬烯、二甲基亞砜、N-烷基吡咯烷酮(例如N-甲基吡咯烷酮)、乙二醇、三甘醇、丙二醇、雙丙二醇、聚丙二醇、碳酸亞丙酯、碳酸亞丁酯、石蠟(例如白礦物油、正鏈烷烴、異鏈烷烴)、烷基苯、烷基萘、甘油、三乙酸甘油酯、山梨醇、甘油三乙酸酯、芳烴、脫芳構(gòu)化脂族化合物、烷基苯、烷基萘、酮(如環(huán)己酮、2-庚酮、異佛爾酮和4-羥基-4-甲基-2-戊酮)、乙酸酯(如乙酸異戊酯、乙酸己酯、乙酸庚酯、乙酸辛酯、乙酸壬酯、乙酸十三烷基酯和乙酸異冰片酯)、其它酯(如烷基化乳酸酯、二元酯和γ-丁內(nèi)酯)、并且可以是直鏈、支鏈、飽和或不飽和的醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正己醇、2-乙基己醇、正辛醇、癸醇、異癸醇、異十八醇、鯨蠟醇、月桂醇、十三烷醇、油醇、環(huán)己醇、四氫糠醇、雙丙酮醇和芐醇)。液體稀釋劑還包括飽和的和不飽和的脂肪酸(通常為C₆-C₂₂)的甘油酯，如植物種子和果實的油(例如橄欖油，蓖麻油，亞麻籽油，芝麻油，玉米油，花生油，葵花籽油，葡萄籽油，紅花油，棉籽油，豆油，油菜籽油，椰子油和棕櫚仁油)，動物源脂肪(例如牛脂，豬脂，豬油，鱈魚肝油，魚油)，以及它們的混合物。液體稀釋劑還包括烷基化(例如甲基化、乙基化、丁基化)的脂肪酸，其中脂肪酸可以通過源自植物和動物的甘油酯的水解獲得，并且可通過蒸餾進行純化。典型的液體稀釋劑描述于Marsden的Solvents Guide第2版(Interscience，New York，1950)中。

本發(fā)明的固體組合物和液體組合物通常包含一種或多種表面活性劑。當加至液體中時，表面活性劑(還被稱為“表面活性試劑”)通常修飾、最通常降低液體的表面張力。根據(jù)表面活性劑分子中的親水基團和親脂基團的性質(zhì)，表面活性劑可用作潤濕劑、分散劑、乳化劑或消泡劑。

表面活性劑可分為非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑或陽離子表面活性劑?？捎糜诒景l(fā)明的組合物的非離子表面活性劑包括但不限于：醇烷氧基化物諸如基于天然醇和合成醇(其可以是支鏈或直鏈的)并且由醇和環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷或它們混合物制得的醇烷氧基化物；胺乙氧基化物、鏈烷醇酰胺和乙氧基化鏈烷醇酰胺；烷氧基化甘油三酯，諸如乙氧基化的大豆油、蓖麻油和油菜籽油；烷基苯酚烷氧基化物，諸如辛基苯酚乙氧基化物、壬基苯酚乙氧基化物、二壬基苯酚乙氧基化物和十二烷基苯酚乙氧基化物(由苯酚和環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷或它們混合物制得)；環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷制得的嵌段聚合物和其中末端嵌段由環(huán)氧丙烷制得的反式嵌段聚合物；乙氧基化脂肪酸；乙氧基化脂肪酯和油；乙氧基化甲酯；乙氧基化三苯乙烯基苯酚(包括由環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷或它們混合物制得的那些)；脂肪酸酯、甘油酯、基于羊毛脂的衍生物、多乙氧基化酯(諸如多乙氧基化脫水山梨糖醇脂肪酸酯、多乙氧基化山梨醇脂肪酸酯和多乙氧基化甘油脂肪酸酯)；其它脫水山梨糖醇衍生物，諸如脫水山梨糖醇酯；聚合物表面活性劑，諸如無規(guī)共聚物、嵌段共聚物、醇酸peg(聚乙二醇)樹脂、接枝或梳型聚合物以及星型聚合物；聚乙二醇(peg)；聚乙二醇脂肪酸酯；基于硅氧烷的表面活性劑；和糖衍生物，諸如蔗糖酯、烷基多苷和烷基多糖。

有用的陰離子表面活性劑包括但不限于：烷基芳基磺酸及其鹽；羧化醇或烷基苯酚乙氧基化物；二苯基磺酸酯衍生物；木質(zhì)素和木質(zhì)素衍生物，諸如木質(zhì)素磺酸鹽；馬來酸或琥珀酸或它們的酸酐；烯烴磺酸酯；磷酸酯，諸如醇烷氧基化物的磷酸酯、烷基苯酚烷氧基化物的磷酸酯、和苯乙烯基苯酚乙氧基化物的磷酸酯；基于蛋白質(zhì)的表面活性劑；肌氨酸衍生物；苯乙烯基苯酚醚硫酸鹽；油和脂肪酸的硫酸鹽和磺酸鹽；乙氧基化烷基苯酚的硫酸鹽和磺酸鹽；醇的硫酸鹽；乙氧基化醇的硫酸鹽；胺和酰胺的磺酸鹽，諸如N,N-烷基?；撬猁}；苯、異丙基苯、甲苯、二甲苯以及十二烷基苯和十三烷基苯的磺酸鹽；縮聚萘磺酸鹽；萘和烷基萘的磺酸鹽；石油餾分的磺酸鹽；磺基琥珀酰胺酸鹽；以及磺基琥珀酸鹽和它們的衍生物，諸如二烷基磺基琥珀酸鹽。

有用的陽離子表面活性劑包括但不限于：酰胺和乙氧基化酰胺；胺諸如N-烷基丙二胺、三亞丙基三胺和二亞丙基四胺，和乙氧基化胺、乙氧基化二胺以及丙氧基化胺(由胺和環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷或它們的混合物制得)；胺鹽諸如胺乙酸鹽和二胺鹽；季銨鹽，諸如季鹽、乙氧基化季鹽和二季鹽；以及胺氧化物，諸如烷基二甲基胺氧化物和二-(2-羥基乙基)-烷基胺氧化物。

還可用于本發(fā)明組合物的是非離子表面活性劑和陰離子表面活性劑的混合物，或非離子表面活性劑和陽離子表面活性劑的混合物。非離子、陰離子和陽離子表面活性劑以及它們被推薦的用途公開于多個已公布的參考文獻中，包括由McCutcheon’s Division，The Manufacturing Confectioner Publishing Co.出版的“McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents”(北美和國際年鑒版)；Sisely和Wood，Encyclopedia of Surface Active Agents，Chemical Publ.Co.，Inc.，New York，1964中描述的那些。以及A.S.Davidson和B.Milwidsky的“Synthetic Detergents”第七版(John Wiley and Sons，New York，1987)。

本發(fā)明的組合物還可包含本領(lǐng)域技術(shù)人員已知為輔助制劑的制劑助劑和添加劑(其中一些也可被認為是起到固體稀釋劑、液體稀釋劑或表面活性劑作用的)。此類制劑助劑和添加劑可參照：pH(緩沖劑)、加工過程中的泡沫形成(消泡劑諸如聚有機硅氧烷)、活性成分的沉降(懸浮劑)、粘度(觸變增稠劑)、容器內(nèi)的微生物生長(抗微生物劑)、產(chǎn)品冷凍(防凍劑)、顏色(染料/顏料分散體)、洗脫(成膜劑或粘合劑)、蒸發(fā)(防蒸發(fā)劑)和其它制劑特性。成膜劑包括例如聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物和蠟。制劑助劑和添加劑的實例包括由McCutcheon’s Division，The Manufacturing Confectioner Publishing Co.出版的McCutcheon’s Volume 2:Functional Materials，北美和國際年鑒版；以及PCT公開WO 03/024222中列出的那些。

通常通過將活性成分溶于溶劑中或通過在液體或干稀釋劑中研磨活性成分來將式1的化合物和任何其它活性成分摻入本發(fā)明的組合物中?？赏ㄟ^簡單地混合所述成分來制備溶液，包括可乳化的濃縮物。如果用作可乳化的濃縮物的液體組合物的溶劑是與水不混溶的，則通常加入乳化劑使含有活性成分的溶劑在用水稀釋時發(fā)生乳化?？墒褂媒橘|(zhì)磨來濕磨粒徑為至多2,000μm的活性成分漿液，以獲得平均直徑低于3μm的顆粒。水性漿液可以制備為成品懸浮液濃縮物(參見例如U.S.3,060,084)或通過噴霧干燥而進一步加工形成水分散性的顆粒。干制劑通常需要干研磨步驟，其產(chǎn)生2至10μm范圍內(nèi)的平均粒徑。粉劑和粉末可以通過混合，并且通常通過研磨(例如用錘磨機或流能磨)來制備?？赏ㄟ^將活性物質(zhì)噴霧在預(yù)成形顆粒載體上或通過附聚技術(shù)來制備顆粒和粒料。參見Browning的“Agglomeration”(Chemical Engineering，1967年12月4日，第147-48頁；Perry的Chemical Engineer’s Handbook，第4版，McGraw-Hill，New York，1963，第8-57頁及其后頁和WO 91/13546。粒料可以如U.S.4,172,714中所述來制備。水分散性和水溶性顆粒可以如U.S.4,144,050、U.S.3,920,442和DE 3,246,493中所教導(dǎo)的來制備。片劑可以如U.S.5,180,587、U.S.5,232,701和U.S.5,208,030中所提出的來制備。膜劑可根據(jù)GB 2,095,558和U.S.3,299,566中的教導(dǎo)制備。

關(guān)于制劑領(lǐng)域進一步的信息，參見T.S.Woods的Pesticide Chemistry and Bioscience，The Food-Environment Challenge中的“The Formulator’s Toolbox-Product Forms for Modern Agriculture”，T.Brooks和T.R.Roberts編輯，Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，1999，第120-133頁。還參見U.S.3,235,361，第6欄第16行至第7欄第19行和實例10-41；U.S.3,309,192，第5欄第43行至第7欄第62行和實例8、12、15、39、41、52、53、58、132、138-140、162-164、166、167和169-182；U.S.2,891,855，第3欄第66行至第5欄第17行和實例1-4；Klingman的Weed Control as a Science，John Wiley and Sons,Inc.，New York，1961年，第81-96頁；Hance等人的Weed Control Handbook，第八版，Blackwell Scientific Publications，Oxford，1989；以及Developments in formulation technology，PJB出版，Richmond，UK，2000。

在以下實例中，全部百分比都是按重量計的，所有的制劑以常規(guī)的方式制備?；衔锞幪枀⒄账饕鞟中的化合物。無需進一步發(fā)揮，據(jù)信采用上文描述的本領(lǐng)域的技術(shù)人員可最大限度地利用本發(fā)明。因此以下實例應(yīng)理解為僅是舉例說明，而不以任何方式限制本發(fā)明的公開內(nèi)容。百分比為按重量計，除非另外說明。

實例A

高強度濃縮物

實例B

可潤濕的粉末

實例C

顆粒

化合物136 7.5％

氟環(huán)唑 2.5％

綠坡縷石顆粒(低揮發(fā)性物質(zhì)， 90.0％

0.71/0.30mm；U.S.S.No.25-50篩)

實例D

擠出粒料

實例E

可乳化的濃縮物

實例F

微乳液

實例G

種子處理劑

實例H

可乳化的濃縮物

化合物239 10.0％

聚氧乙烯山梨醇六油酸酯 20.0％

C₆-C₁₀脂肪酸甲酯 70.0％

通常用水稀釋制劑，如制劑表中的那些，以在施用前形成含水組合物。直接應(yīng)用于植物或其部分的含水組合物(例如噴霧罐組合物)通常包含至少約1ppm或更多(例如1ppm至100ppm)的根據(jù)本發(fā)明的殺真菌活性化合物。

組分(b)殺真菌化合物的實例包括苯并噻二唑-S-甲基、4-十二烷基-2,6-二甲基嗎啉、辛唑嘧菌胺(ametoctradin)、吲唑磺菌胺、敵菌靈、戊環(huán)唑、嘧菌酯、苯霜靈、苯霜靈-M、麥銹靈、苯菌靈、苯噻菌胺、異丙基苯噻菌胺、3-苯并[b]噻吩-2-基-5,6-二氫-1,4,2-噁噻嗪4-氧化物、樂殺螨、聯(lián)苯、雙苯三唑醇、聯(lián)苯吡菌胺、殺稻瘟菌素-S、啶酰菌胺、糠菌唑、乙嘧酚磺酸酯、丁賽特、萎銹靈、環(huán)丙酰菌胺、敵菌丹、克菌丹、多菌靈、地茂散、百菌清、乙菌利、克霉唑、銅鹽，如波爾多液(三元硫酸銅)、氫氧化銅和王銅、賽座滅、環(huán)氟菌胺、霜脲氰、環(huán)丙唑醇、嘧菌環(huán)胺、抑菌靈、雙氯氰菌胺、噠菌清、氯硝胺、乙霉威、惡醚唑、二氟林、甲菌定、烯酰嗎啉、醚菌胺、烯唑醇、烯唑醇-M、敵螨普、二噻農(nóng)、十二環(huán)嗎啉、多果定、敵瘟磷、烯肟菌酯、氟環(huán)唑、乙環(huán)唑、噻唑菌胺、乙嘧酚、土菌靈、唑菌酮、咪唑菌酮、氯苯嘧啶醇、腈苯唑、甲呋酰苯胺、環(huán)酰菌胺、氰菌胺、拌種咯、苯銹啶、丁苯嗎啉、胺苯吡菌酮、三苯基乙酸錫、三苯基氯化錫、三苯基氫氧化錫、福美鐵、嘧菌腙、氟啶胺、咯菌腈、氟酰菌胺、氟嗎啉、氟吡菌胺(也已知為氟啶酰菌胺)、氟吡菌酰胺、氟酰亞胺、氟嘧菌酯、氟喹唑、氟硅唑、磺菌胺、氟噻菌凈(2-[[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]硫]-2-[3-(2-甲氧苯基)-2-亞噻唑烷基]乙腈)、氟酰胺、粉唑醇、氟苯吡菌胺(fluxapyroxad)、滅菌丹、三乙膦酸鋁、麥穗寧、呋霜靈、福拉比、己唑醇、惡霉靈、克熱凈、抑霉唑、酰胺唑、雙胍辛胺、碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯、種菌唑、異稻瘟凈、異菌脲、丙森鋅、稻瘟靈、萘吡菌胺(isopyrazam)、異噻菌胺、春雷霉素、克收欣、代森錳鋅、雙炔酰菌胺、代森錳、滅銹胺、消螨普、甲霜靈、甲霜靈-M、葉菌唑、磺菌威、代森聯(lián)、苯氧菌胺、嘧菌胺、苯菌酮、腈菌唑、奈替芬、甲胂鐵銨(甲基胂酸鐵)、氟苯嘧啶醇、辛噻酮、呋酰胺、肟醚菌胺、惡霜靈、喹酸、咪唑、氧化萎銹靈、氧四環(huán)素、戊菌唑、戊菌隆、戊苯吡菌胺、吡噻菌胺、稻瘟酯、亞磷酸及其鹽、苯酞、啶氧菌酯、粉病靈、多抗霉素、烯丙異噻唑、咪鮮安、腐霉利、霜霉威、霜霉威鹽酸鹽、丙環(huán)唑、丙森鋅、丙氧喹啉、丙硫菌唑、唑菌胺酯、唑胺菌酯、唑菌酯、定菌磷、吡菌苯威(pyribencarb)、稗草畏、啶斑肟、嘧霉胺、甲氧苯啶菌(pyriofenone)、咯喹酮、硝吡咯菌素、喹唑、滅螨猛、快諾芬、五氯硝基苯、環(huán)丙吡菌胺(sedaxane)、硅噻菌胺、硅氟唑、螺環(huán)菌胺、鏈霉素、硫、戊唑醇、異丁乙氧喹啉(tebufloquin)、克枯爛、四氯硝基苯、特比萘芬、氟醚唑、噻菌靈、噻呋滅、托布津、甲基硫菌靈、二硫四甲秋蘭姆、噻酰菌胺、甲基立枯磷、對甲抑菌靈、三唑酮、三唑醇、嘧菌醇、唑菌嗪、三環(huán)唑、十三嗎啉、氟菌唑、三環(huán)唑、肟菌酯、嗪氨靈、垂嗎酰胺、滅菌唑、烯效唑、井岡霉素、霜霉滅(霜霉滅)、乙烯菌核利、代森鋅、福美鋅、苯酰菌胺，N'-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2,5-二甲基苯基]-N-乙基-N-甲基甲亞胺酰胺、5-氯-6-(2,4,6-三氟苯基)-7-(4-甲基哌啶-1-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(BAS600)、N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧]-3-甲氧苯基]乙基]-3-甲基-2-[(甲磺酰)氨基]丁酰胺、N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧]-3-甲氧苯基]乙基]-3-甲基-2-[(乙基磺?；?氨基]丁酰胺、2-丁氧基-6-碘代-3-丙基-4H-1-苯并吡喃-4-酮、3-[5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-3-異唑啉基]吡啶、N-[1-[[[1-(4-氰基苯基)乙基]磺?；鵠甲基]丙基]氨基甲酸-4-氟苯酯、N-[[(環(huán)丙基甲氧基)氨基][6-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基]亞甲基]苯乙酰胺、α-(甲氧基亞氨基)-N-甲基-2-[[[1-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基]亞氨基]甲基]苯乙酰胺、N'-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2,5-二甲基苯基]-N-乙基-N-甲基甲亞胺酰胺、N-(4-氯-2-硝基苯基)-N-乙基-4-甲基苯磺酰胺、2-[[[[3-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-2-丙烯-1-亞基]氨基]氧]甲基]-α-(甲氧基亞氨基)-N-甲基苯乙酰胺、1-[(2-丙烯硫基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮、乙基-6-辛基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺、N-[4-[[[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基亞甲基]氨基]氧]甲基]-2-噻唑基]氨基甲酸戊酯、N-[6-[[[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基亞甲基]氨基]氧]甲基]-2-吡啶基]氨基甲酸戊酯、2-[(3-溴-6-喹啉基)氧]-N-(1,1-二甲基-2-丁炔-1-基)-2-(甲硫基)乙酰胺、2-[(3-乙炔基-6-喹啉基)氧]-N-[1-(羥甲基)-1-甲基-2-丙炔-1-基]-2-(甲硫基)乙酰胺、N-(1,1-二甲基-2-丁炔-1-基)-2-[(3-乙炔基-6-喹啉基)氧]-2-(甲硫基)乙酰胺和N'-[4-[[3-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑-5-基]氧]-2,5-二甲基苯基]-N-乙基-N-甲基甲亞胺酰胺。值得注意的是，前述清單還不包括N'-[4-[[3-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑-5-基]氧]-2,5-二甲基苯基]-N-乙基-N-甲基甲亞胺酰胺。還值得注意的是，前述清單還不包括丁賽特、乙環(huán)唑、喹唑、嘧菌醇、2-[(3-溴-6-喹啉基)氧]-N-(1,1-二甲基-2-丁炔-1-基)-2-(甲硫基)乙酰胺、2-[(3-乙炔基-6-喹啉基)氧]-N-[1-(羥甲基)-1-甲基-2-丙炔-1-基]-2-(甲硫基)乙酰胺和N-(1,1-二甲基-2-丁炔-1-基)-2-[(3-乙炔基-6-喹啉基)氧]-2-(甲硫基)乙酰胺。

值得注意的是，作為在本發(fā)明的組合物組分(b)中的殺真菌化合物為嘧菌酯、克收欣、肟菌酯、唑菌胺酯、唑胺菌酯、唑菌酯、啶氧菌酯、醚菌胺、苯氧菌胺/苯氧菌胺、多菌靈、百菌清、快諾芬、苯菌酮、甲氧苯啶菌(pyriofenone)、環(huán)氟菌胺、苯銹啶、丁苯嗎啉、糠菌唑、環(huán)丙唑醇、惡醚唑、氟環(huán)唑、乙環(huán)唑、腈苯唑、氟硅唑、氟苯吡菌胺(fluxapyroxad)、己唑醇、種菌唑、葉菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙環(huán)唑、丙氧喹啉、丙硫菌唑、戊唑醇、滅菌唑、唑菌酮、咪鮮安、吡噻菌胺和啶酰菌胺(啶酰菌胺)。

一般對于更好的控制由植物病原真菌引起的植物病害(如較低的使用率或更寬的植物病原體控制范圍)或抗性管理優(yōu)選的為式1的化合物、其N-氧化物或其鹽的混合物，其具有選自以下組的殺真菌化合物：嘧菌酯、克收欣、肟菌酯、唑菌胺酯、唑胺菌酯、唑菌酯、啶氧菌酯、醚菌胺、苯氧菌胺/苯氧菌胺、快諾芬、苯菌酮、環(huán)氟菌胺、苯銹啶、丁苯嗎啉、環(huán)丙唑醇、惡醚唑、氟環(huán)唑、乙環(huán)唑、氟硅唑、葉菌唑、腈菌唑、丙環(huán)唑、丙氧喹啉、丙硫菌唑、甲氧苯啶菌(pyriofenone)、戊唑醇、滅菌唑、唑菌酮和吡噻菌胺。

在本發(fā)明殺真菌組合物中，組分(a)(即，至少一種化合物選自式1的化合物、其N-氧化物及其鹽)和組分(b)以殺真菌有效量存在。組分(b)(即，一個或多個附加的殺真菌化合物)與組分(a)的重量比一般介于約1:3000至約3000:1之間，并且更典型介于約1:500和約500:1之間。表B1列出了涉及組分(b)具體殺真菌化合物典型的、更典型的和最典型的比率范圍。表A1至A43和C1至C43舉例說明了對于殺真菌化合物的具體組合的重量比。值得注意的是其中組分(a)與組分(b)的重量比為約125:1至約1:125的組合物。具有許多組分(b)的殺真菌化合物，這些組合物尤其有效用于控制由真菌植物病原體引起的植物病害。尤其值得注意的是其中組分(a)與組分(b)的重量比為約25:1至約1:25，或約5:1至約1:5的組合物。本領(lǐng)域的技術(shù)員通過簡單的實驗可容易地確定對于殺真菌保護和控制所期望的范圍的必須的殺真菌化合物的重量比和施用量。將顯而易見的是，在組分(b)中包括附加的殺真菌化合物可擴大所控制的植物病害范圍超越由單獨組分(a)所控制的范圍。

具體的混合物(化合物編號涉及在索引表A中的化合物)列于表A1至A43中。在表A1中，在欄標題“組分(a)”和“組分(b)”下面的每行具體地公開了為化合物3組分(a)混合物，所述組合物具有組分(b)的殺真菌化合物。在標題“例證性比率”下的條目公開了關(guān)于公開的混合物的組分(b)與組分(a)三個具體的重量比。例如，表A1的第一行公開了化合物3與阿拉酸式苯-S-甲基的混合物，并列出阿拉酸式苯-S-甲基與化合物3的1:1、1:4或1:18的重量比。

表A1

(*)組分(b)相對于組分(a)的重量比

表A2至A43每個構(gòu)造與上表A1中相同，不同的是欄標題下面的條目“組分(a)”被下文所示的相應(yīng)組分(a)的欄條目替代。因此，例如，表A2中欄標題下面的條目“組分(a)”全列舉為“化合物7”，并且表A2中欄標題下面的第一行具體公開了化合物7與阿拉酸式苯-S-甲基的混合物。表A3至A43類似地構(gòu)造。

表B1列出了組分(b)化合物與組分(a)的具體組合，例證了本發(fā)明的混合物、組合物和方法。表B1的第一欄列出了具體的組分(b)化合物(例如第一行的“阿拉酸式苯-S-甲基”)。表B1的第二、第三和第四欄列出了組分(b)化合物通常施用于農(nóng)田生長的農(nóng)作物的量相對于組分(a)的重量比范圍(如阿拉酸式苯-S-甲基相對于組分(a)為按重量計“2:1至1:180”)。因此，例如表B1的第一行所具體公開，通常以介于2:1至1:180之間的重量比施用阿拉酸式苯-S-甲基與組分(a)的組合。表B1的其余行可類似地解釋。尤其值得注意的是包含在實施例45中作為組分(a)所列出的化合物中任一項與根據(jù)在表B1中所公開的重量比在表B1組分(b)欄中所列化合物的混合物的組合物。因此，表B1補充了公開于具有關(guān)于這些組合的比率范圍的表A1至A43的具體比率。

表B1

如已經(jīng)注釋的，本發(fā)明包含實施例，其中所述組合物包含組分(a)和(b)，組分(b)包含至少一種兩個基團的每一個選自(b1)至(b46)的殺真菌化合物。表C1至C43列出了具體的混合物(化合物序號指的是在表A中化合物的索引)以舉例說明實施例，其中組分(b)包含至少一種兩個基團的每一個選自(b1)至(b46)的殺真菌化合物。在表C1中，在欄標題“組分(a)”和“組分(b)”下面的每行具體地公開了為化合物3組分(a)混合物，所述組合物具有至少兩種組分(b)的殺真菌化合物。在標題“例證性比率”下面的條目以關(guān)于公開的混合物序列公開了組分(a)與每個組分(b)殺真菌化合物三種具體的重量比。例如，第一行公開了化合物3與環(huán)丙唑醇和嘧菌酯的混合物，并列出了化合物3與環(huán)丙唑醇與嘧菌酯的1:1:1，2:1:1或3:1:1的重量比。

表C1

(*)按順序組分(a)相對于組分(b)的重量比

表C2至C43每個構(gòu)造與上表C1中相同，不同的是欄標題下面的條目“組分(a)”被下文所示的相應(yīng)組分(a)的欄條目替代。因此，例如在表C2中，欄標題“組分(a)”下面的條目全列舉為“化合物7”，并且在表C2欄標題下面的第一行具體公開了化合物7與環(huán)丙唑醇和嘧菌酯的混合物，和化合物7:環(huán)丙唑醇:嘧菌酯例證性的1:1:1，2:1:1和3:1:1的重量比。表C3至C43類似地構(gòu)造。

值得注意的是本發(fā)明的組合物，所述組合物包含具有至少一種具有與式1化合物不同作用位點的其它殺真菌化合物的式1(或其N-氧化物或其鹽)化合物。在某些情況下，與至少一種具有類似控制范圍但是不同作用位點的其它殺真菌化合物組合，對于抗性管理將是尤其有利的。因此，本發(fā)明的組合物可有利地包含至少一種殺真菌活性化合物，所述殺真菌活性化合物選自如上所述的(b1)至(b46)，其具有類似的控制范圍但不同的作用位點。

組分(a)或組分(a)與組分(b)的組合物可與一個或多個其它生物活性化合物或試劑進一步混合以形成多組分殺蟲劑，賦予甚至更廣譜的農(nóng)業(yè)保護，所述生物活性化合物或試劑包括殺昆蟲劑、殺線蟲劑殺菌劑、殺螨劑、除草劑、除草劑安全劑、生長調(diào)節(jié)劑如昆蟲蛻皮抑制劑和生根刺激劑、化學(xué)不育劑、化學(xué)信息素、拒斥劑、誘蟲劑、信息素、取食刺激劑、植物營養(yǎng)素、其它生物學(xué)活性化合物或昆蟲致病細菌、病毒或真菌。因此本發(fā)明還涉及組合物，所述組合物包含殺真菌有效量的組分(a)，或組分(a)與組分(b)的混合物，以及生物有效量的至少一種附加生物活性化合物或試劑，并且還可包含至少一種表面活性劑、固體稀釋劑或液體稀釋劑。其它生物活性化合物或試劑也可單獨配置到包含至少一種表面活性劑、固體或液體稀釋劑的組合物中。對于本發(fā)明的組合物，可將一種或多種其它生物學(xué)活性化合物或試劑與組分(a)和/或(b)配制在一起以形成預(yù)混物，或者可分別配制一種或多種其它生物學(xué)活性化合物或試劑以及組分(a)和(b)，并且在應(yīng)用前將制劑混合(例如在噴霧器槽中)，或作為另外一種選擇，進行相繼施用。

可與組分(a)，或組分(a)和組分(b)的組合物配制在一起的此類生物學(xué)活性化合物或試劑的實例是：殺昆蟲劑，如阿巴美丁、高滅磷、啶蟲脒、乙酰蟲腈、氟丙菊酯、涕滅威、磺胺螨酯、雙甲脒、阿維菌素、印苦楝子素、谷硫磷、聯(lián)苯菊酯、聯(lián)苯肼酯、雙三氟蟲脲、撲虱靈、克百威、殺螟丹、滅螨猛、溴蟲腈、定蟲隆、氯蟲苯甲酰胺、氯蜱硫磷、甲基氯蜱硫磷、克氯苯、可芬諾、可尼丁、氰蟲酰胺、丁氟螨酯、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、γ-氟氯氰菊酯、λ-氟氯氰菊酯、三環(huán)錫、氯氰菊酯、滅蠅胺、溴氫菊酯、丁醚脲、敵匹硫磷、三氯殺螨醇、迪厄爾丁、除螨靈、除蟲脲、四氟甲醚菊酯、樂果、呋蟲胺、二苯丙醚、甲氨基阿維菌素、硫丹、順式氰戊菊酯、乙蟲腈、乙螨唑、苯線磷、喹螨醚、苯丁錫、苯硫威、苯氧威、甲氰菊酯、唑螨酯、腈苯苯醚菊酯、氟蟲腈、氟啶蟲酰胺、氟蟲酰胺、氟氰戊菊酯、氟胺氰菊酯、嘧蟲胺、氟蟲脲、大福松、氯蟲酰肼、氟鈴脲、噻螨酮、伏蟻腙、imicyafos、吡蟲啉、茚蟲威、異柳磷、虱螨脲、馬拉硫磷、氯氟醚菊酯、氰氟蟲腙、蝸牛敵、甲胺磷、殺撲磷、乙肟威、甲氧普烯、甲氧滴滴涕、甲氧蟲酰肼、甲氧卞氟菊酯、殺螨菌素肟、久效磷、煙堿、烯啶蟲胺、硝乙脲噻唑、雙苯氟脲、多氟蟲酰脲、草氨酰、對硫磷、甲基對硫磷、撲滅司林、甲拌磷、伏殺硫磷、亞胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、丙氟菊酯、克螨特(propargite)、硫菌威、丙苯烴菊酯、吡蚜酮、吡嗪氟蟲腈、除蟲菊酯、噠螨酮、啶蟲丙醚、新喹唑啉類殺蟲劑(pyrifluquinazon)、吡啶氟蟲腈、蚊蠅醚、魚藤酮、理阿諾堿、多菌蟲素、多殺菌素、螺螨酯、螺甲螨酯、螺蟲乙酯、氟啶蟲胺腈、硫丙磷、蟲酰肼、吡螨胺、伏蟲脲、七氟菊酯、特丁硫磷、司替羅磷、四氟醚菊酯、噻蟲啉、噻蟲嗪、硫雙滅多威、殺蟲雙、唑蟲酰胺、四溴菊酯、唑蚜威、敵百蟲、殺蟲脲；殺線蟲劑例如涕滅威、imicyafos、草氨酰和苯線磷；殺菌劑，諸如鏈霉素；殺螨劑，如雙甲脒、滅螨猛、克氯苯、殺螨劑(cyenopyrafen)、三環(huán)錫、三氯殺螨醇、除螨靈、乙螨唑、喹螨醚、苯丁錫、甲氰菊酯、唑螨酯、噻螨酮、克螨特(propargite)、噠螨酮和吡螨胺；以及生物劑，包括昆蟲致病細菌例如蘇云金芽孢桿菌鲇澤亞種、蘇云金芽孢桿菌庫爾斯塔克亞種、以及蘇云金芽孢桿菌的包封的Δ-內(nèi)毒素(例如Cellcap、MPV、MPVII)；昆蟲病原真菌，例如綠僵菌；和昆蟲病原病毒，包括桿狀病毒、核型多角體病毒(NPV)諸如HzNPV、AfNPV；以及顆粒體病毒(GV)，諸如CpGV。

這些農(nóng)學(xué)保護劑(即殺蟲劑，殺真菌劑，殺線蟲劑，殺螨劑，除草劑和生物制劑)的一般參考文獻包括“The Pesticide Manual”第13版(C.D.S.Tomlin編輯，British Crop Protection Council，F(xiàn)arnham，Surrey，U.K.，2003和The BioPesticide Manual第二版，L.G.Copping編輯，British Crop Protection Council，F(xiàn)arnham，Surrey，U.K.，2001。

對于其中使用一種或多種這些不同混合組分的實施例，這些不同混合組分(總量)與組分(a)或組分(a)與組分(b)的混合物)的重量比通常介于約1:3000和約3000:1之間。值得注意的是介于約1:100和約3000:1之間，或介于約1:30和約300:1之間的重量比(例如介于約1:1和約30:1之間的比率)。顯然，包含這些附加組分可使病害控制范圍超越組分(a)或組分(a)與組分(b)的混合物對病害的控制范圍。

可將組分(a)化合物和/或其與組分(b)化合物和/或一種或多種其它生物活性化合物或試劑的組合施用到被遺傳轉(zhuǎn)化以對無脊椎害蟲表達蛋白質(zhì)毒性(諸如蘇云金芽孢桿菌Δ-內(nèi)毒素)的植物上。外源地單獨施用本組分(a)或與組分(b)組合施用的效果可與表達的毒素蛋白質(zhì)協(xié)同。

值得注意的是，如在發(fā)明內(nèi)容中所述的包含組分(a)或組分(a)和(b)的組合或組合物，還包含至少一種無脊椎害蟲控制化合物或試劑(如，殺昆蟲劑、殺螨劑)。尤其值得注意的是包含組分(a)和至少一種(即，一種或多種)無脊椎害蟲控制化合物或試劑的組合物，其然后可隨后與組分(b)混合以提供包含組分(a)和(b)以及一種或多種無脊椎害蟲控制化合物或試劑的組合物。作為另外一種選擇，最初沒有與組分(b)混合，包含組分(a)與至少一種無脊椎害蟲控制試劑的生物學(xué)有效量的組合物，可施用到植物或植物種子(直接或通過植物或植物種子的環(huán)境)以保護所述植物或植物種子不受由真菌病原體引起的病害和由無脊椎害蟲引起的損害。

對于其中使用一種或多種無脊椎害蟲控制化合物的實施例，這些化合物(總量)與組分(a)化合物的重量比通常介于約1:3000和約3000:1之間。值得注意的是介于約1:300和約300:1之間的重量比(例如介于約1:30和約30:1之間的比率)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可易于通過簡單的實驗來確定獲得所期望生物活性范圍而需要的活性成分的生物學(xué)有效量。

值得注意的是本發(fā)明的組合物，其除包含組分(a)化合物，單獨或與組分(b)組合以外，還包含至少一種選自以下的無脊椎害蟲控制化合物或試劑：阿巴美丁、高滅磷、啶蟲脒、乙酰蟲腈、氟丙菊酯、涕滅威、磺胺螨酯、雙甲脒、阿維菌素、印苦楝子素、谷硫磷、聯(lián)苯菊酯、聯(lián)苯肼酯、雙三氟蟲脲、撲虱靈、克百威、殺螟丹、滅螨猛、溴蟲腈、定蟲隆、氯蟲苯甲酰胺、氯蜱硫磷、甲基氯蜱硫磷、克氯苯、可芬諾、可尼丁、氰蟲酰胺、丁氟螨酯、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、γ-氟氯氰菊酯、λ-氟氯氰菊酯、三環(huán)錫、氯氰菊酯、滅蠅胺、溴氫菊酯、丁醚脲、敵匹硫磷、三氯殺螨醇、迪厄爾丁、除螨靈、除蟲脲、四氟甲醚菊酯、樂果、呋蟲胺、二苯丙醚、甲氨基阿維菌素、硫丹、順式氰戊菊酯、乙蟲腈、乙螨唑、苯線磷、喹螨醚、苯丁錫、苯硫威、苯氧威、甲氰菊酯、唑螨酯、腈苯苯醚菊酯、氟蟲腈、氟啶蟲酰胺、氟蟲酰胺、氟氰戊菊酯、氟胺氰菊酯、嘧蟲胺、氟蟲脲、大福松、氯蟲酰肼、氟鈴脲、噻螨酮、伏蟻腙、imicyafos、吡蟲啉、茚蟲威、異柳磷、虱螨脲、馬拉硫磷、氯氟醚菊酯、氰氟蟲腙、蝸牛敵、甲胺磷、殺撲磷、乙肟威、甲氧普烯、甲氧滴滴涕、甲氧蟲酰肼、甲氧卞氟菊酯、殺螨菌素肟、久效磷、煙堿、烯啶蟲胺、硝乙脲噻唑、雙苯氟脲、多氟蟲酰脲、草氨酰、對硫磷、甲基對硫磷、撲滅司林、甲拌磷、伏殺硫磷、亞胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、丙氟菊酯、克螨特(propargite)、丙苯烴菊酯、吡蚜酮、吡嗪氟蟲腈、除蟲菊酯、噠螨酮、啶蟲丙醚、新喹唑啉類殺蟲劑(pyrifluquinazon)、吡啶氟蟲腈、蚊蠅醚、魚藤酮、理阿諾堿、多菌蟲素、多殺菌素、螺螨酯、螺甲螨酯、螺蟲乙酯、氟啶蟲胺腈、硫丙磷、蟲酰肼、吡螨胺、伏蟲脲、七氟菊酯、特丁硫磷、司替羅磷、四氟醚菊酯、噻蟲啉、噻蟲嗪、硫雙滅多威、殺蟲雙、唑蟲酰胺、四溴菊酯、唑蚜威、敵百蟲、殺蟲脲、蘇云金芽孢桿菌亞種。蘇云金芽孢桿菌庫爾斯塔克亞種、核型多角體病毒、蘇云金芽孢桿菌的膠囊包封Δ-內(nèi)毒素、桿狀病毒、昆蟲致病細菌、昆蟲病原病毒和昆蟲病原真菌。值得注意的是上述清單不包括氯氟醚菊酯、氟啶蟲胺腈和四氟醚菊酯。

在某些情況下，組分(a)化合物，單獨或與組分(b)的組合與其它生物活性(尤其是無脊椎害蟲控制)化合物或試劑(即，活性成分)可導(dǎo)致大于添加劑(即，協(xié)同)效應(yīng)。降低釋放到環(huán)境中的活性成分量，同時確保有效的害蟲防治，一直是人們所期望的。當在施用量下發(fā)生無脊椎害蟲防治活性成分協(xié)同作用，賦予農(nóng)學(xué)上符合要求的無脊椎害蟲防治水平，此類組合可有利地用于降低作物生產(chǎn)成本，并且降低環(huán)境載荷。

表D1列出了無脊椎害蟲控制試劑與作為組分(a)化合物的化合物3(在索引表A中確定的)例證性混合物和組合物具體的組合，所述混合物和組合物包含這些活性成分，以及依照本發(fā)明使用它們的方法。表D1第二欄列出了具體的無脊椎害蟲控制劑(例如第一欄中的“阿巴美丁”)。表D1第三欄列出了無脊椎害蟲控制劑的作用模式(如果已知的話)或化學(xué)類別。表D1第四欄列出了所述無脊椎害蟲控制試劑通常施用的量相對于化合物3單獨或與組分(b)組合的重量比范圍的實施例(如按重量計“50:1至1:50”阿巴美丁相對于化合物3)。因此，例如表D1第一行具體公開，通?？梢越橛?0:1至1:50之間的重量比施用化合物3與阿巴美丁的組合。表D1的其余行可類似進行解釋。

表D1

表D2至D43每個構(gòu)造與上表D1中相同，不同的是欄標題下面的條目“組分(a)”被下文所示的相應(yīng)組分(a)的欄條目替代。因此，例如，表D2中欄標題下面的條目“組分(a)”全列舉為“化合物7”，并且表D2中欄標題下面的第一行具體公開了化合物7與阿巴美丁的混合物。表D3至D43類似地構(gòu)造。

用于和組分(a)化合物混合的無脊椎害蟲控制劑(例如殺昆蟲劑和殺螨劑)的一個實施例包括鈉通道調(diào)節(jié)劑，諸如聯(lián)苯菊酯、氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、λ-氟氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、溴氫菊酯、四氟甲醚菊酯、順式氰戊菊酯、腈苯苯醚菊酯、茚蟲威、氯氟醚菊酯、甲氧卞氟菊酯、丙氟菊酯、除蟲菊酯、四氟醚菊酯和四溴菊酯；膽堿酯酶抑制劑例如氯蜱硫磷、乙肟威、草氨酰、硫雙滅多威和唑蚜威；新煙堿類例如啶蟲脒、可尼丁、呋蟲胺、吡蟲啉、烯啶蟲胺、硝乙脲噻唑、噻蟲啉和噻蟲嗪；大環(huán)內(nèi)酯類殺蟲劑例如多菌蟲素、多殺菌素、阿巴美丁、阿維菌素和甲氨基阿維菌素；GABA(γ-氨基丁酸)調(diào)節(jié)的氯化物通道阻斷劑例如硫丹、乙蟲腈和氟蟲腈；甲殼質(zhì)合成抑制劑例如撲虱靈、賽滅凈、氟蟲脲、氟鈴脲、虱螨脲、雙苯氟脲、多氟蟲酰脲和殺蟲脲；保幼激素模擬物例如二苯丙醚、苯氧威、甲氧普烯和蚊蠅醚；章魚胺受體配體例如雙甲脒；蛻皮素激動劑例如印苦楝子素、甲氧蟲酰肼和蟲酰肼；理阿諾堿受體配體，如理阿諾堿，氨茴酸二酰胺，如氯蟲苯甲酰胺、氰蟲酰胺和氟蟲酰胺；沙蠶毒素類似物例如殺螟丹；線粒體電子傳遞抑制劑例如溴蟲腈、伏蟻腙和噠螨酮；脂質(zhì)生物合成抑制劑例如季酮螨酯和螺甲螨酯；環(huán)二烯類殺蟲劑例如迪厄爾?。欢》?；苯硫威；氟啶蟲酰胺；氰氟蟲腙；pyrafluprole；啶蟲丙醚；吡啶氟蟲腈(pyriprole)；吡蚜酮；螺蟲乙酯；和殺蟲雙。與組分(a)化合物混合的生物制劑的一個實施例包括核型多角體病毒諸如HzNPV和AfNPV；蘇云金芽孢桿菌和蘇云金芽孢桿菌的包封的Δ-內(nèi)毒素例如Cellcap、MPV和MPVII；以及天然存在和遺傳修飾的病毒殺蟲劑，包括桿狀病毒科成員以及昆蟲病原真菌。值得注意的是包含組分(a)和至少一種附加生物學(xué)活性化合物或試劑的組合物，所述生物學(xué)活性化合物或試劑選自上表D1中所列的無脊椎害蟲控制劑。

本發(fā)明的組合物可用作植物病害控制劑。因此，本發(fā)明還包括用于控制由植物病原真菌引起的植物病害的方法，所述方法包括向要保護的植物或其部分或向要保護的植物種子或無性繁殖單元施用有效量的本發(fā)明組合物(如包含組分(a)或組分(a)和(b)的組合物)。本發(fā)明的該方面還被描述為保護植物或植物種子免受由真菌病原體引起的病害的方法，所述方法包括向植物(或其部分)或植物種子施用殺真菌有效量的本發(fā)明組合物(直接施用到植物或植物種子上，或通過環(huán)境(例如生長介質(zhì))施用)。

植物病害控制通常通過向欲被保護的植物的一部分，如根、桿、葉、果實、種子、塊莖或鱗莖，或向其中欲被保護的植物正在生長的培養(yǎng)基(土壤或沙土)，在感染前或感染后，施用有效量的本發(fā)明組合物(如，包含組分(a)或組分(a)和(b)的混合物)，通常作為配制的組合物來完成。組分(a)或其混合物還可被施用到種子以保護所述種子和由所述種子成長的秧苗。還可通過灌溉水來施用所述混合物，以處理植物。

組分(a)(即，至少一種化合物，所述化合物選自式1的化合物、其N-氧化物和其鹽)適宜的施用量(如，殺真菌有效量的)，以及對于包含根據(jù)本發(fā)明組分(a)的混合物和組合物適宜的施用量(如生物學(xué)有效量的、殺真菌有效量的或殺蟲有效量的)可受許多環(huán)境因素影響并應(yīng)根據(jù)實際的使用條件確定。當以小于約1g/ha至約5,000g/ha活性成分的施用量處理時，葉子通?？墒艿奖Ｗo。當以約0.1g至約10g每千克種子的施用量處理種子時，種子和秧苗通?？墒艿奖Ｗo；并且當繁殖單元以約0.1至約10g每千克繁殖單元的量被處理時，植物的繁殖單元(如插條和塊莖)可通常被保護。本領(lǐng)域的技術(shù)員可通過簡單的實驗容易地確定提供植物保護和植物病害以及任選地其它植物害蟲控制所期望的范圍所需的，包含根據(jù)本發(fā)明的活性成分的具體組合的組分(a)及其混合物和組合物的施用量。

式1的化合物、其N-氧化物及其鹽尤其有效用于控制由真菌病原體，尤其是擔(dān)子菌綱和子囊菌綱引起的植物病害。混合這些化合物與其它殺真菌化合物可提供控制由擔(dān)子菌綱、子囊菌綱、卵菌綱和半知菌綱廣譜真菌植物病原體引起的病害。因此，本文所述的混合物和組合物可控制廣譜植物病害、作物葉病原體，包括：谷類作物，諸如小麥、大麥、燕麥、裸麥、黑小麥、水稻、玉米、高粱和小米；蔓生作物，諸如鮮食葡萄和釀酒葡萄；大田作物，諸如油菜(卡諾拉)、向日葵；糖用甜菜、甘蔗、大豆、花生(落花生)、煙草屬植物、苜蓿草、三葉草、胡枝子、車軸草和野豌豆；仁果類水果，諸如蘋果、梨、野蘋果、枇杷、山楂和溫柏；核果類水果，諸如桃子、櫻桃、李子、杏、蜜桃和杏仁；柑橘類水果，諸如檸檬、酸橙、橙、柚子、中國柑桔(橘子)和金橘；根和塊莖蔬菜和大田作物(以及它們的葉)，諸如洋薊、根甜菜和糖用甜菜、胡蘿卜、木薯、姜、人參、山葵、歐洲防風(fēng)草、馬鈴薯、白蘿卜、蕪菁甘藍、甘薯、蕪菁；蘿卜和薯蕷；鱗莖蔬菜，諸如大蒜、韭蔥、洋蔥和蔥；葉菜，諸如芥子苦菜(芝麻菜)、芹菜、芹菜、水芹、菊苣(茅菜)、茴香、萵苣頭和萵苣葉、歐芹、紅菊苣(紅菊苣)、大黃、菠菜和唐萵苣；蕓苔屬(高麗菜)葉菜，諸如西蘭花、花椰菜(西蘭花)、芽甘藍、卷心菜、白菜、菜花、甘藍、羽衣甘藍、大頭菜、芥菜和綠葉蔬菜；豆類蔬菜(多汁的或無汁的)，諸如羽扇豆、菜豆(菜豆屬)(包括蠶豆、四季豆、利馬豆、菜豆、花豆、紅花菜豆、食莢菜豆、寬葉菜豆和黃莢種菜豆)、菜豆(Vigna屬)(包括赤豆、長豇豆、眉豆、烏豇豆、豆角、豇豆、豇豆、蛾豆、綠豆、飯豆、豇豆、黑綠豆和特長豇豆)、蠶豆(蠶豆)、鷹嘴豆(埃及豆)、瓜耳、刀豆、鵲豆、兵豆和豌豆(豌豆屬)(包括四季豆、食莢豌豆、英國豆、紅豌豆、豌豆、青豌豆、雪豆、甜豆、木豆和大豆)；果實蔬菜，諸如茄子、地櫻桃(酸漿屬)、茄瓜和胡椒(包括鈴狀椒、紅辣椒、烹飪胡椒、甘椒樹、甜椒；青番茄和番茄)；葫蘆蔬菜，諸如佛手瓜(果實)、冬瓜(冬瓜)、枸櫞西瓜、黃瓜、嫩黃瓜、可食用葫蘆(包括葫蘆、西葫蘆、絲瓜、和葵)、苦瓜屬(包括膠苦瓜、山苦瓜、苦瓜和中國黃瓜)、香瓜(包括香瓜和南瓜)、西葫蘆和筍瓜(包括胡桃南瓜、南瓜、筍瓜、小青南瓜、面條瓜)和西瓜；漿果類，諸如黑莓(包括紅果莓、波伊森莓、露莓、矮灌藍莓、紫藍莓、紫草梅和楊氏草莓)、藍莓、蔓越莓、黑醋栗、接骨木莓、鵝莓、歐越莓、羅甘莓、樹莓和草莓；樹堅果，諸如杏仁、山毛櫸樹堅果、巴西果、灰胡桃、腰果、板栗、北美矮栗樹果實、榛子(榛果)、山核桃樹堅果、夏威夷堅果、美洲山核桃樹和胡桃木；熱帶水果和其它作物，諸如香蕉、大蕉、芒果、椰子、木瓜、番石榴、鱷梨、荔枝、龍舌蘭、咖啡、可可、甘蔗、油棕、芝麻、橡膠和香料；纖維作物，諸如棉、亞麻和大麻；草坪草(包括暖季型和涼季型草坪草)，諸如本特草、肯塔基蘭草、野牛草、高羊茅和百慕大草。

這些病原體包括：卵菌綱，包括疫霉屬病原體，諸如致病疫霉、大豆疫霉病菌、柑桔腳腐病菌、樟疫霉菌和南瓜疫病菌，草腐霉枯萎屬病原體，諸如瓜果腐霉菌，以及霜霉族的病原體，諸如葡萄霜霉病菌，霜霉屬(包括煙草霜霉菌(Peronospora tabacina)和寄生霜霉菌(Peronospora parasitica))，假霜霉屬(Pseudoperonospora)物種病害(包括黃瓜霜霉病菌(Pseudoperonospora cubensis))和盤梗霉菌病菌(Bremia lactucae)的病害；子囊菌綱，包括鏈格孢屬病原體，諸如番茄早疫病菌和甘藍黑斑病菌，球座菌屬病原體，諸如葡萄球座菌，黑星菌屬病原體，諸如蘋果黑星病菌，殼針孢屬病原體，諸如穎枯病菌和葉枯病菌，白粉病病害病原體，諸如布氏白粉屬(包括小麥白粉病菌)和白粉菌屬(包括蘿白粉病菌)、葡萄白粉病菌、黃瓜白粉病菌和蘋果白粉病菌、小麥基腐病菌，灰霉菌屬病原體，諸如草莓灰霉病菌、桃褐腐病菌，菌核菌屬病原體，諸如油菜菌核病菌、稻瘟病菌、葡萄枝枯病菌，蠕形菌屬病原體，諸如玉米大斑病菌、網(wǎng)紋病菌，炭疽病害病原體，諸如黑果病菌或刺盤孢屬(如粱炭疽病菌(Colletotrichum graminicola)和西瓜炭疽病菌(Colletotrichum orbiculare)，和小麥全蝕病菌(Gaeumannomyces graminis)；擔(dān)子菌，包括由銹菌屬(Puccinia)物種造成的銹菌病害(諸如隱匿柄銹菌(Puccinia recondita)、條銹菌(Puccinia striiformis)、葉銹菌(Puccinia hordei)、桿銹菌(Puccinia graminis)和柄銹菌(Puccinia arachidis))，咖啡銹菌(Hemileia vastatrix)和大豆銹菌(Phakopsora pachyrhizi)；其它病原體包括絲核菌屬(Rhizoctonia spp.)物種(諸如立枯絲核菌和赤色菌核病菌)；鐮孢屬病原體，諸如粉紅鐮孢菌、禾谷鐮孢菌和尖孢鐮孢菌；大麗輪枝菌(Verticillium dahliae)；白絹菌(Sclerotium rolfsii)；云紋菌(Rynchosporium secalis)；黑澀病菌(Cercosporidium personatum)、黑斑病菌(Cercospora arachidicola)和褐斑病菌(Cercospora beticola)；核盤菌(Rutstroemia floccosum)(還被稱為幣斑菌(Sclerontina homoeocarpa)；以及其它與這些病原體密切相關(guān)的類別和菌種。一般地，病原體被稱為病害，并因此在前述的語句中，詞“病原體”還指的是由病原體引起的植物病害。更精確地，植物病害由病原體引起。因此例如，白粉病為由白粉病病原體引起的植物病害，殼針孢屬病害為由殼針孢屬病原體引起的植物病害，并且銹蜱病害為由銹蜱病害病原體引起的植物病害。某些殺真菌化合物還為殺菌的，并因此除它們的殺真菌活性以外，所述組合物或組合還可具有對抗細菌，諸如梨火疫病菌、野油菜黃單胞菌、丁香假單胞菌和其它相關(guān)菌種的活性。

顯著地，如今已被發(fā)現(xiàn)其中R²為H的式1的2,6-取代的苯胺-吡唑化合物(即式1，其中X為NH，并且R¹和R³不是H)，相比于其中R²不是H的對應(yīng)的化合物具有顯著改善的藥代動力學(xué)特性。具體地，在脊椎動物中，已發(fā)現(xiàn)其中R²為H而不是不是H的化合物具有分配進入脂肪顯著地減少，從而降低生物累積的可能性。其中R²為H的式1的例證性的2,6-取代的苯胺-吡唑化合物為在索引表A中認定的化合物239、240、241、244、245、247、252、253、254、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、273、275和276。此外，除在脊椎動物中具有更有利的藥代動力學(xué)特性以外，已發(fā)現(xiàn)其中R¹為鹵素，或更具體地為Cl或Br，并且R³為F或Cl，或更具體地為F的式1的2,6-取代的苯氨基-吡唑化合物，當R²為H時，對抗植物真菌病害，諸如由葉枯病菌引起的，保持顯著高的活性。

式1化合物的藥代動力學(xué)特性可使用藥物學(xué)科學(xué)中已知的各種各樣的測定規(guī)程來測量。在涉及單一的口服劑量的一個例證性的方法中，三只雄性和三只雌性大鼠經(jīng)由口腔給藥強飼法接納測檢物。在即將給藥之前，然后在0.25、0.5、1、2、4、8、12、24h以及其后每24h直至死亡，經(jīng)由尾部血管收集大約0.25mL的血液。在死亡時，還收集脂肪以確定死亡時所述脂肪:血漿比率。將血液收集至包含乙二胺四乙酸(EDTA)的管子中，并以2500×g離心以便從血球中分離血漿。然后使用例如乙腈和蛋白質(zhì)沉淀板(如，Strata Impact蛋白質(zhì)沉淀板，Phenomenex，Torrance，CA，U.S.A.的產(chǎn)品型號CEO-7565)遵循板提供的用法說明書，通過蛋白質(zhì)沉淀萃取所述血漿。作為另外一種選擇，血漿僅用乙腈萃取，渦旋(即，使用渦旋混合器混合)并離心以使蛋白質(zhì)成粒狀。在移除蛋白質(zhì)以后，通過液相色譜法-質(zhì)譜儀(LC/MS)分析血漿關(guān)于母體化合物和/或代謝物。脂肪通過有機溶劑，諸如乙腈均勻化并萃取。然后通過LC/MS分析提取物關(guān)于母體化合物和/或代謝物。然后使用非線性模型軟件如得自Pharsight，Cary，NC，U.S.A.的WinNonlin^TM)分析血漿藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)以確定在血漿中所給藥的化合物的半衰期，在給藥后，當達到最高血漿濃度(T_max)時的時間，最高血漿濃度(C_max)以及血漿濃度曲線下的面積(AUC)。因為脂肪的分析需要大鼠死亡，脂肪數(shù)據(jù)以單個時間點獲得(即大鼠死亡的時間)。然而，通過使用在喂藥時間的不同的間隔后多個大鼠死亡，確定對于大鼠的此類參數(shù)作為C_max。使用上述方法，發(fā)現(xiàn)在索引表A中認定的化合物239、240和241相比于其中R²不是H的對應(yīng)的化合物，具有分配進入脂肪顯著地減少。

在本殺真菌組合物中，式1組分(a)的化合物可與附加的組分(b)殺真菌化合物協(xié)同地起作用，以提供諸如以下的有益效果：擴展所控制的植物病害范圍、延伸預(yù)防性和治療性保護的持續(xù)時間以及抑制耐堿真菌病原體的增殖。在特定實施例中，提供了根據(jù)本發(fā)明的組合物，所述組合物包含成比例的組分(a)和組分(b)，尤其可用于控制具體的真菌病害(諸如番茄早疫病菌、小麥白粉病菌、草莓灰霉病菌、小麥葉銹病菌、立枯絲核菌、穎枯病菌、葉枯病菌)。

與基于單獨組分活性預(yù)期的相比，殺真菌劑混合物還可提供明顯更好的病害控制度。此協(xié)同作用被描述為“混合物中兩種組分的協(xié)同作用可使總效果比單獨作用的兩種(或多種)組分效果之和更大或更持久”(參見P.M.L.Tames，Neth.J.Plant Pathology 1964，70，73-80)。在其中協(xié)同由施用到植物或種子的活性成分(如，殺真菌化合物)表現(xiàn)出的，提供植物病害控制的方法中，所述活性成分以協(xié)同重量比和協(xié)同(即協(xié)同有效的)量施用。病害控制、抑制和預(yù)防的量度不會超過100％。因此，基本的協(xié)同作用的表達通常需要使用活性成分的施用量，其中所述活性成分單獨地提供遠小于100％的效果，以便它們的累加效應(yīng)基本上小于100％以使作為協(xié)同作用的結(jié)果在效果上增加的可能性。在另一方面，活性成分太低的施用量在混合物中不會顯示很多活性，即使有協(xié)同作用的有益效果。本領(lǐng)域的技術(shù)員通過簡單的實驗可容易地鑒定并優(yōu)化提供協(xié)同作用的殺真菌化合物的重量比和施用量(即，量)。

以下測試包括測試證明本發(fā)明化合物用于控制具體的病原體的功效；因此向包含本發(fā)明化合物的殺真菌混合物提供該功效。以下測試也包括測試證明本發(fā)明的混合物在具體的病原體上的控制功效。然而，由本發(fā)明化合物單獨或以混合物提供的病害控制不限制于所例證的病原菌菌種。

化合物的描述參見索引表A。參見關(guān)于熔點數(shù)據(jù)的索引表B。參見關(guān)于¹H NMR數(shù)據(jù)的索引表C。在隨后的索引表中使用以下縮寫：Me為甲基，MeO為甲氧基，EtO為乙氧基，并且-CN為氰基。由于對稱性，R¹可與R³相互交換，并且R⁴可與R⁶相互交換，如果R¹、R³、R⁴和R⁶的定義允許的話。縮寫“Cmpd.”代表“化合物”，并且縮寫“Ex.”代表“實例”，并且后面跟隨數(shù)字表示其中制得所述化合物的合成實例。質(zhì)譜(M.S.)作為通過向所述分子加成H⁺(分子量為1)所形成的最高同位素豐度母離子(M+1)的分子量報道，使用大氣壓化學(xué)電離(AP⁺)通過質(zhì)譜儀觀察。未報道包含一個或多個較低豐度的較高原子量同位素(如³⁷C1、⁸¹Br)的分子離子的存在。

索引表A

*熔點(MP)數(shù)據(jù)列于索引表B中。

**AP⁺數(shù)據(jù)或¹H NMR數(shù)據(jù)列于合成實例中。

***¹H NMR數(shù)據(jù)列于索引表C中。

觀測母離子(M)，非M+1峰值。

還觀測402(M+2)峰值。

索引表B

^a熔點數(shù)據(jù)為℃。

索引表C

^a1H NMR數(shù)據(jù)以距四甲基硅烷的低場ppm數(shù)為單位。偶合被稱為(s)-單峰，(br s)-寬的單峰，(ddd)-雙雙二重峰，(td)-三重雙峰以及(m)-多峰。

本發(fā)明的生物學(xué)實例

制備測試A-I中測試懸浮液的一般方案：首先將測試化合物溶解于量等于最終體積3％的丙酮中，然后以適當?shù)臐舛?以ppm為單位)懸浮在丙酮和純化水(按體積50/50混合)中，所述純化水包含的表面活性劑250 014(多元醇酯)。于是所得的測試懸浮液在測試A-I中使用。每個測試以一式三份進行，并且平均所述結(jié)果。在測試植物上噴灑200ppm測試懸浮液至流失點，等同于約800g/ha的施用量。除非另外指明，使用表示200ppm測試懸浮液的評定值。使用緊鄰評定值的星號“*”表示40ppm測試懸浮液。

測試A

在番茄秧苗上噴灑測試懸浮液至流失點。第二天，用草莓灰霉病菌(Botrytis cinerea)(番茄灰霉病的致病原)的孢子懸浮液感染所述秧苗，并且在20℃的飽和氛中培養(yǎng)48h，然后轉(zhuǎn)移到24℃的生長室中再培養(yǎng)3天，其后進行目視病害評定。

測試B

在番茄秧苗上噴灑測試懸浮液至流失點。第二天，用番茄早疫病菌(Alternaria solani)(番茄早疫病的致病原)的孢子懸浮液感染所述秧苗，并且在27℃的飽和氛中培養(yǎng)48h，然后轉(zhuǎn)移到20℃的生長室中培養(yǎng)5天，其后進行目視病害評定。

測試C

在番茄秧苗上噴灑測試懸浮液至流失點。第二天，用馬鈴薯晚疫病菌(番茄晚期枯萎病的致病原)孢子懸浮液感染所述秧苗，并且在20℃的飽和氣氛中培養(yǎng)24h，然后移入20℃的生長室中保持5天，其后進行目視病害評定。

測試D

在匍匐翦股穎秧苗(Agrostis sp.)上噴灑測試懸浮液至流失點。第二天，用赤色菌核病菌(Rhizoctonia solani)(草皮褐斑病的致病原)的麩皮和菌絲體漿液感染所述秧苗，并且在27℃的飽和氛中培養(yǎng)48h，然后轉(zhuǎn)移到27℃的生長室中培養(yǎng)3天，其后進行目視病害評定。

測試E

在小麥秧苗上噴灑測試懸浮液至流失點。第二天，用穎枯病菌(Septoria nodorum)(殼針孢屬穎斑病的致病原)的孢子懸浮液感染所述幼苗，并且在24℃的飽和氛中培養(yǎng)48h，然后轉(zhuǎn)移到20℃的生長室中培養(yǎng)9天，其后進行目視病害評定。

測試F

在小麥秧苗上噴灑測試懸浮液至流失點。第二天，用葉枯病菌(Septoria tritici)(小麥葉斑枯病致病原)的孢子懸浮液感染所述秧苗，并且在24℃的飽和氛中培養(yǎng)48h，然后所述秧苗被轉(zhuǎn)移到20℃的生長室中再培養(yǎng)19天，其后進行目視病害評定。

測試G

用隱匿柄銹菌(Puccinia recondita f.sp.tritici)(小麥葉銹病的致病原)的孢子懸浮液感染小麥秧苗，并且在20℃的飽和氛中培養(yǎng)24h，然后轉(zhuǎn)移到20℃的生長室中培養(yǎng)2天。在短時間干燥后，用測試懸浮液噴霧至流失點，然后將所述秧苗移入20℃生長室中培養(yǎng)4天，其后進行目視病害評定。

測試H

在小麥秧苗上噴灑測試懸浮液至流失點。第二天，用隱匿柄銹菌(Puccinia recondita f.sp.tritici)(小麥葉銹病的致病原)的孢子懸浮液感染所述秧苗，并且在20℃的飽和氛中培養(yǎng)24h，然后轉(zhuǎn)移到20℃的生長室中培養(yǎng)6天，其后進行目視病害評定。

測試I

在小麥秧苗上噴灑測試懸浮液至流失點。第二天，用小麥白粉病菌(還已知為小麥白粉病菌，小麥白粉病的致病原)的孢子粉劑感染所述秧苗，并且在20℃的生長室中培養(yǎng)8天，其后進行目視病害評定。

測試A-I的結(jié)果示于表A中。在表中，等級100表示100％的病害防治，而等級0表示無病害防治(相對于對照物)。連字符(-)表示無測試結(jié)果。

表A

“Cmpd No.”表示化合物編號。

標注1：在早先的測試中，等級為“65”。

測試K、L和M

對于制備測試組合物用于測試K、L和M的一般規(guī)程如下所述?；衔?1，聯(lián)苯吡菌胺，5-氯-6-(2,4,6-三氟苯基)-7-(4-甲基哌啶-1-基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(BAS600)、環(huán)丙唑醇、萘吡菌胺(isopyrazam)、吡噻菌胺、烯丙異噻唑、快諾芬和螺環(huán)菌胺作為未配制的、工業(yè)級材料獲得。嘧菌酯、啶酰菌胺、百菌清、氫氧化銅、霜脲氰、惡醚唑、烯酰嗎啉、氟環(huán)唑、丁苯嗎啉、氟啶胺、咯菌腈、滅菌丹、異菌脲、丙森鋅、代森錳鋅、甲霜靈(還已知為甲霜靈-M)、腈菌唑、啶氧菌酯、丙氧喹啉、丙硫菌唑、唑菌胺酯、氟醚唑和三環(huán)唑作為分別以商標AMISTAR、ENDURA、BRAVO、KOCIDE、CURZATE、SCORE、ACROBAT、OPUS、CORBEL、OMEGA、MAXIM、PHALTAN、ROVRAL、MELODY、MANZATE、RIDOMIL GOLD、NOVA、ACANTO、TALIUS、PROLINE、HEADLINE、DOMARK和BEAM出售的配制產(chǎn)品獲得。首先將非配方材料溶解于丙酮中，然后以所需的濃度(以ppm為單位)懸浮于包含250ppm表面活性劑014(多元醇酯)的丙酮和純化水(按體積50/50的混合物)中。將配方材料分散于足量的水中以獲得所需的濃度，并且不向所述懸浮液中加入有機溶劑和表面活性劑。然后將所得的測試混合物用于測試K、L和M中。在測試植物上噴灑200ppm測試懸浮液至流失點，等同于約800g/ha的施用量。將測試重復(fù)三次，并且將三次重復(fù)的平均值作為結(jié)果報告。

在兩種活性成分之間存在的協(xié)同效應(yīng)在Colby公式的幫助下建立(參見Colby，S.R.“Calculating Synergistic and Antagonistic Responses of Herbicide Combinations”，Weeds，(1967)，15，20-22)：

使用Colby方法，通過首先基于單獨施用的兩種組分的活性，計算混合物的預(yù)測活性p來確定兩種活性成分間協(xié)同效應(yīng)的存在。如果p小于試驗確定的效應(yīng)，則發(fā)生協(xié)同作用。在上述公式中，A為以施用量x單獨施用的一種組分以控制度百分比表示的殺真菌活性。B項為以施用量y施用的第二組分以控制度百分比表示的殺真菌活性。所述公式估算p(以施用量x施用的A與以施用量y施用的B的混合物的預(yù)期殺真菌活性)，如果它們的功效嚴格上看是加合，則不存在交互作用。

測試K(即測試K1、K2、K3、K4、K5)

在小麥秧苗上噴灑測試懸浮液至流失點。第二天，用小麥白粉病菌(還已知為小麥白粉病菌小麥白粉病的致病原)的孢子粉劑感染所述秧苗，并且在20℃的生長室中培養(yǎng)7天，其后進行目視病害評定。

測試L(即測試L1、L2、L3、L4、L5)

在小麥秧苗上噴灑測試懸浮液至流失點。第二天，用隱匿柄銹菌(Puccinia recondita f.sp.tritici)(小麥葉銹病的致病原)的孢子懸浮液感染所述秧苗，并且在20℃的飽和氛中培養(yǎng)24h，然后轉(zhuǎn)移到20℃的生長室中培養(yǎng)6天，其后進行目視病害評定。

測試M(即測試M1、M2、M3、M4、M5)

在小麥秧苗上噴灑測試懸浮液至流失點。第二天，用葉枯病菌(Septoria tritici)(小麥葉斑枯病致病原)的孢子懸浮液感染所述秧苗，并且在24℃的飽和氛中培養(yǎng)48h，然后所述秧苗被轉(zhuǎn)移到20℃的生長室中再培養(yǎng)19天，其后進行目視病害評定。

測試K-M的結(jié)果存在于下表B至K中。100的等級表明100％病害控制，并且0的等級表明無病害控制(相對于對照物)。破折號(-)表示無測試結(jié)果。標注“Obsd”的欄表示由三次重復(fù)試驗觀測的平均結(jié)果。標注“Exp”的欄表示對于每個使用Colby公式計算的處理混合物的預(yù)期效果。

表B

化合物81單獨和與快諾芬、烯丙異噻唑、代森錳鋅、異菌脲、啶酰菌胺、氫氧化銅、霜脲氰或丙氧喹啉的混合物對于控制小麥白粉病或葉銹蜱的觀測的和預(yù)期的效果

表C

化合物81單獨和與百菌清、三環(huán)唑、氟啶胺、烯酰嗎啉、咯菌腈、丙森鋅、甲霜靈-M或滅菌丹的混合物對于控制小麥白粉病或葉銹蜱的觀測的和預(yù)期的效果

表D

化合物81單獨和與萘吡菌胺(isopyrazam)、BAS600、聯(lián)苯吡菌胺、吡噻菌胺、螺環(huán)菌胺、腈菌唑或丁苯嗎啉的混合物對于控制小麥白粉病或葉銹蜱的觀測的和預(yù)期的效果

表E

化合物81單獨和與惡醚唑、嘧菌酯、氟醚唑、唑菌胺酯、丙硫菌唑、啶氧菌酯或氟環(huán)唑的混合物對于控制小麥白粉病或葉銹蜱的觀測的和預(yù)期的效果

表F

化合物81單獨和與快諾芬、環(huán)丙唑醇、吡噻菌胺、萘吡菌胺(isopyrazam)、惡醚唑、嘧菌酯或丙氧喹啉的混合物對于控制小麥白粉病或葉銹蜱的觀測的和預(yù)期的效果

表G

化合物81單獨和與烯丙異噻唑、代森錳鋅、異菌脲、啶酰菌胺、氫氧化銅、霜脲氰或百菌清的混合物對于控制小麥白粉病或葉銹蜱的觀測的和預(yù)期的效果

表H

化合物81單獨和與BAS600、萘吡菌胺(isopyrazam)、吡噻菌胺、聯(lián)苯吡菌胺或環(huán)丙唑醇的混合物對于控制小麥葉疹斑的觀測的和預(yù)期的效果

表I

化合物81單獨和與咯菌腈、氟環(huán)唑、丙硫菌唑、惡醚唑或丁苯嗎啉的混合物對于控制小麥葉疹斑的觀測的和預(yù)期的效果

表J

化合物81單獨和與唑菌胺酯、三環(huán)唑、氟啶胺、烯酰嗎啉、丙森鋅、甲霜靈-M、滅菌丹或腈菌唑的混合物對于控制小麥葉疹斑的觀測的和預(yù)期的效果

表K

化合物81單獨和與快諾芬、嘧菌酯、啶氧菌酯、氟醚唑、螺環(huán)菌胺或丙氧喹啉的混合物對于控制小麥葉疹斑的觀測的和預(yù)期的效果

表B至K顯示包含代表性的式1化合物與多種組分(b)化合物的混合物的本發(fā)明組合物，在某些情況下展示小麥白粉病、葉銹蜱和葉疹斑的協(xié)同控制。由于控制不能超過100％，在混合物中增加的活性超過預(yù)期的殺真菌活性不一定被觀測到，但更可能觀測到當單獨的活性成分組分自身以施用量提供顯著小于100％控制時。協(xié)同作用在低施用量下可能不明顯，其中單獨的活性成分組分自身具有很小的活性。然而，在某些情況下，對于其中在相同的施用量下單獨的活性成分組分自身幾乎沒有或無活性的組合，可觀測到較大的活性。如上文所示范的，本發(fā)明提供用于控制白粉病(小麥白粉病菌)、葉銹蜱(小麥葉銹病菌)和小麥葉疹斑(葉枯病菌)的方法。

測試N1和N2

測試N1和N2涉及評估化合物81分別與2-[(3-溴-8-甲基-6-喹啉基)氧]-N-(1,1-二甲基-2-丙炔-1-基)-2-(甲硫基)乙酰胺(化合物A1)和2-[(3-溴-6-喹啉基)氧]-N-(1,1-二甲基乙基)丁酰胺(化合物A2)的混合物用于抑制葉枯病菌(小麥葉疹斑的致病原)生長。對于制備測試組合物的一般規(guī)程如下所述。化合物81(測試N1和N2)，化合物A1(測試N1)和化合物A2(測試N2)作為未配制的、工業(yè)級材料獲得。未配制的測試化合物首先以適當?shù)臐舛缺蝗芙庥贒MSO中以在每個孔包含200μL的真菌生長培養(yǎng)基的96-孔板的孔中與真菌生長培養(yǎng)基混合之后，提供預(yù)期的濃度(以μM計)。選擇化合物濃度范圍以跨越從0至接近100％的抑制活性范圍以鑒定當葉枯病菌被用加入組合中的化合物處理時的任何協(xié)同作用。測試化合物的DMSO溶液在添加真菌生長培養(yǎng)基之前被加入孔中。

所述真菌生長固體培養(yǎng)基通過形成包含磷酸氫二(3.0g/L)、磷酸二氫鉀(4.0g/L)、氯化鈉(0.5g/L)、氯化銨(1.0g/L)、硫酸鎂七水合物(0.2g)和氯化鈣二水合物(0.01g/L)，并且包含1mL/L的痕量元素溶液(硫酸錳水合物(0.1mg/mL)、硫酸鋅七水合物(0.2mg/mL)、硫酸銅(II)五水合物(0.2mg/mL)、硫酸鐵(II)七水合物(0.2mg/mL)、鉬酸鈉二水合物(0.1mg/mL)、硫酸鈷(II)七水合物(0.06mg/mL)，硼酸(0.08mg/mL)并用50μL/L的生物素原液溶液(0.1mg/mL)補充的含水混合物制備。用1M碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至6.8。所述混合物還用1g/L的酵母提取物補充，并添加GELRITE結(jié)冷膠(Kelco)(4g/L)。加入足夠的水以促使體積至90％的最終體積(如對于制備1L的真菌生長培養(yǎng)基的900mL體積)。高壓蒸汽處理混合物。在冷卻至60℃時，加入100mL/L的右旋糖水溶液(10g/L)、500μL/L的氨芐青霉素水溶液(100mg/mL)和500μL/L的利福平溶液(10mg/mL于DMSO中)以提供真菌生長培養(yǎng)基的最終體積，其然后使用微升移液管在仍然溫暖的時候被分配至96-孔板的孔中。在每個孔中分配的真菌生長培養(yǎng)基使用分配移液管的末端攪拌以將其與包含所述測試化合物的DMSO溶液混合。

在孔中的真菌生長培養(yǎng)基已經(jīng)冷卻至室溫并固化后，在每個孔中生長培養(yǎng)基的頂部表面用20μL包含8×10⁴個細胞的真菌的懸浮液感染。在無菌紗布中干燥2h時間之后，在25℃下將板置于黑暗的培養(yǎng)箱中5d。

在設(shè)定測量600nm光照吸光度的板閱讀器上評估真菌生長。在測試N1和N2中觀測的生長抑制百分比(Obsd.)以及得自使用Colby公式計算的預(yù)期的生長抑制百分比(Exp.)分別列于表L和M中。

表L

化合物81單獨和與化合物A1的混合物作為組分(b)對于控制葉枯病菌的觀測的和預(yù)期的效果

表M

化合物81單獨和與化合物A2的混合物作為組分(b)對于控制葉枯病菌的觀測的和預(yù)期的效果

在其中化合物81和化合物A1分別提供遠小于100％抑制(允許在抑制中協(xié)同增加的表達)的施用量下，并且其中施用量沒有由化合物81和化合物A1分別提供的高抑制的施用量(如化合物81的0.008或0.016μM的施用量以及化合物A1的0.008μM的施用量)極大地降低下，得自表L中所呈現(xiàn)的在測試N1中的化合物81與化合物A1的混合物的觀測和預(yù)期的結(jié)果顯示大于預(yù)期的活性(即，協(xié)同作用)。類似地，在其中化合物81和化合物A2分別提供遠小于100％抑制的施用量下，并且其中施用量沒有由化合物81和化合物A2分別提供的高抑制的施用量(如化合物81的0.008或0.016μM的施用量以及化合物A2的0.8μM的施用量)極大地降低下，得自表M中所呈現(xiàn)的在測試N2中的化合物81與化合物A2的混合物的觀測和預(yù)期的結(jié)果顯示大于預(yù)期的活性。