專利名稱：基于萘的抗凋亡蛋白抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及一類衍生自萘的化合物，例如阿樸棉子酚(apogossypol)和其衍生物，其可用于治療多種病癥、疾病和病理病況，更具體說來，可用于治療癌癥、自體免疫疾病和/或炎癥。
背景技術(shù)：
已知細(xì)胞中的凋亡級(jí)聯(lián)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。當(dāng)細(xì)胞過量產(chǎn)生例如BCL-2家族蛋白等抗凋亡蛋白時(shí)，會(huì)伴隨發(fā)生不受控制的細(xì)胞生長，潛在地導(dǎo)致各種嚴(yán)重疾病、病癥和病狀 (尤其癌癥)的發(fā)生。程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)在維持正常組織動(dòng)態(tài)平衡、確保細(xì)胞產(chǎn)生與細(xì)胞損失的適當(dāng)平衡方面起到關(guān)鍵作用。程序性細(xì)胞死亡調(diào)控的缺乏將促使腫瘤發(fā)生，并且還明顯引起化學(xué)抗性。Bcl-2 (B細(xì)胞淋巴瘤/白血病_2~)家族蛋白是細(xì)胞凋亡的重要調(diào)控蛋白。在人體中，迄今已經(jīng)鑒別并表征了 Bcl-2家族的6個(gè)抗凋亡成員，包括Bcl-2、 Bcl-XL、Mcl-l、Bfl-l、Bcl-W和Bcl-B。在許多人類癌癥和白血病中都存在抗凋亡Bcl_2家族蛋白的過表達(dá)，且因此這些蛋白質(zhì)成為開發(fā)新穎抗癌藥的特別引人注目的靶。Bcl-2家族蛋白的成員還包括促凋亡效應(yīng)蛋白，例如Bak、Bax、Bad、Bim和Bid。抗凋亡與促凋亡Bcl_2 家族蛋白發(fā)生二聚化，并使彼此的功能失效。結(jié)構(gòu)研究說明，抗凋亡Bcl-2家族蛋白表面上的疏水裂縫將結(jié)合促凋亡家族成員的BH3 二聚化結(jié)構(gòu)域。因此，模擬促凋亡蛋白BH3結(jié)構(gòu)域的分子可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和/或廢除抗凋亡Bcl-2蛋白抑制癌細(xì)胞死亡的能力。細(xì)胞凋亡在組織動(dòng)態(tài)平衡中起作用，用于在生理學(xué)上去除發(fā)育期間不想要的細(xì)胞，并且在宿主防御機(jī)制中起到作用。據(jù)悉，BCL-2家族蛋白牽涉到細(xì)胞凋亡的調(diào)控。具體說來，BCL-2基因家族的成員可用于抑制程序性細(xì)胞死亡(例如BCL-2、BCL-Xl, ced-9)或促使細(xì)胞死亡(例如Bax、Bak, BCL-Xs)。這一家族的促存活成員(例如BCL-Xj在表面上含有疏水溝，相信在這一疏水溝中允許促凋亡搭配物的BH3結(jié)構(gòu)域的結(jié)合。據(jù)悉，這一結(jié)合在細(xì)胞凋亡調(diào)控中起作用，事實(shí)上，促存活和抗存活蛋白可通過二聚化逆轉(zhuǎn)彼此的功能。因此，需要抑制抗凋亡蛋白，例如BCL-2家族蛋白。先前已經(jīng)鑒別出各種潛在的 BCL-2拮抗劑。然而，這些化合物都不能抑制BCL-2家族中的全部6種蛋白質(zhì)，即以下所有蛋白質(zhì)BCL-XL、BCL-2、BCL-W、BCL-B、BFL-1和MCL-I。舉例來說，先前鑒別出來的合成BCL-2 拮抗劑都不能有效抑制蛋白質(zhì)BFL-1。因此，這些拮抗劑的功效不如期望的高。此外，現(xiàn)有的拮抗劑還表現(xiàn)出其它缺點(diǎn)，例如供應(yīng)不足或安全性問題。程序性細(xì)胞死亡調(diào)控的缺乏將促使腫瘤發(fā)生，并且還引起化學(xué)抗性。在許多人類癌癥和白血病中都存在抗凋亡BCL-2家族蛋白的過表達(dá)，且因此這些蛋白質(zhì)可用作開發(fā)新穎抗癌藥的靶。結(jié)構(gòu)研究說明，抗凋亡BCL-2家族蛋白表面上的疏水裂縫將結(jié)合促凋亡家族成員的BH3 二聚化結(jié)構(gòu)域。因此，模擬促凋亡蛋白BH3結(jié)構(gòu)域的分子可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和 /或廢除抗凋亡BCL-2蛋白抑制癌細(xì)胞死亡的能力。先前已顯示，圖IA所示的天然產(chǎn)物棉子酚(gossypol)是BCL-2、BCL-Xl和MCL-1 的抑制劑，可充當(dāng)BH3模擬物。(-)棉子酚目前處于臨床試驗(yàn)階段，在患有晚期惡性腫瘤的患者中呈現(xiàn)單藥抗腫瘤活性。已知棉子酚可能因帶有兩個(gè)反應(yīng)性醛基而存在毒性問題，因此制備出阿樸棉子酚，這種化合物沒有這些醛，但在體外和在細(xì)胞中保留針對(duì)抗凋亡BCL-2 家族蛋白的活性，這一點(diǎn)先前也已進(jìn)行評(píng)估。近來比較了棉子酚與阿樸棉子酚在小鼠中的功效和毒性。臨床前體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，與棉子酚相比較，阿樸棉子酚具有較佳功效和較低毒性，以及較佳的單劑量藥物動(dòng)力學(xué)特性，包括與棉子酚相比較，因清除較慢而引起的隨時(shí)間推移的優(yōu)良血液濃度。這些觀察結(jié)果表明，阿樸棉子酚是用于癌癥療法的頗具前景的前沿化合物。據(jù)悉，BCL-2家族成員也牽涉到發(fā)炎性病癥。舉例來說，經(jīng)顯示，BCL-2家族成員在嗜中性粒細(xì)胞凋亡和炎癥積累方面起到作用。在數(shù)種發(fā)炎性疾病中，嗜中性粒細(xì)胞凋亡延遲與促凋亡BCL-2家族成員BAX的含量減少有關(guān)。還顯示，從患有急性哮喘的兒童分離的嗜曙紅細(xì)胞中抗凋亡蛋白BCL-2的表達(dá)增加，這一點(diǎn)與呼氣流速成反相關(guān)。BCL-2家族蛋白還與克羅恩氏病(Crohn' s disease)有關(guān)。在從克羅恩氏病患者的固有層分離的T細(xì)胞中，BAX的表達(dá)減少且BCL-\的表達(dá)增加。這顯示，發(fā)炎性疾病的發(fā)病機(jī)理中牽涉到借助于促存活和抗凋亡信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制發(fā)生的發(fā)炎性細(xì)胞存活。狼瘡是一種復(fù)雜的全身性自體免疫疾病，以抗DNA和抗腎小球自體抗體、活化的B細(xì)胞和T細(xì)胞含量升高以及腎小球腎炎為特征。來自狼瘡易感小鼠的嗜中性粒細(xì)胞呈現(xiàn)較低的細(xì)胞凋亡速率。細(xì)胞凋亡減少與BCL-2 家族蛋白表達(dá)改變引起狼瘡易感小鼠中嗜中性粒細(xì)胞積累增多有關(guān)。使用數(shù)種不同的狼瘡品系進(jìn)行的信號(hào)傳導(dǎo)研究表明，隨著疾病的發(fā)展，淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞中多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)路徑上調(diào)，包括BCL-2和BCL-X^活化。已知這些抗凋亡分子可延長所有細(xì)胞的壽命，包括自體反應(yīng)性B細(xì)胞和T細(xì)胞。鑒于現(xiàn)有BCL-2抑制劑的這些缺點(diǎn)和不足，將需要新的抗凋亡蛋白(例如BCL-2 家族蛋白)拮抗劑。這些新的拮抗劑合意地比現(xiàn)有化合物更安全且更有效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將通過提供包括BCL-2家族蛋白在內(nèi)的抗凋亡蛋白的新穎拮抗劑來解決這些需求。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供具有結(jié)構(gòu)A的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物
權(quán)利要求
1. 一種具有結(jié)構(gòu)A的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R獨(dú)立地為NH(CO)X；且X是烷基、取代的燒基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中X是(C1-C6)烷基、取代的(C1-C6)烷基、(C3-C8) 環(huán)烷基、取代的(C3-C8)環(huán)烷基、苯基、取代的苯基、(C1-C6)烷基芳基或取代的(C1-C6)烷基芳基，其中各取代基是(C1-C6)烷基、三氟甲基、鹵素、苯基或苯氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R獨(dú)立地為
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R獨(dú)立地為C(O)NHCH2CH(CH3)C6H5t5
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是烷基芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中X是苯甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化合物I到化合物XXII
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物是化合物I
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物是化合物XXI
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物是化合物XXII
13.一種用于治療疾病或病癥的方法，所述方法包含以下步驟對(duì)有需要的個(gè)體投予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的化合物，或其組合，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物，由此治療所述疾病或所述病癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述疾病或所述病癥是癌癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中癌癥是肺癌、乳癌、前列腺癌或淋巴瘤。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述治療包括抑制至少一種BCL-2家族蛋白的活性。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其進(jìn)一步包含投予所述化合物與抗癌藥的組合。
18.一種治療至少一種BCL-2家族蛋白表達(dá)水平升高的個(gè)體的癌癥或自體免疫疾病的方法，所述方法包含以下步驟對(duì)所述個(gè)體投予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的化合物，或其組合，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其進(jìn)一步包含確定所述個(gè)體是否對(duì)利用所述化合物的療法反應(yīng)，其包含測(cè)定所述個(gè)體體內(nèi)至少一種所述BCL-2家族蛋白的含量并與正常對(duì)照樣品相比較，其中含量升高指示個(gè)體對(duì)所述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物的所述療法反應(yīng)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述測(cè)定是基于來自所述個(gè)體的樣品進(jìn)行。
21.一種確定個(gè)體是否對(duì)利用根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的化合物，或其組合， 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物的療法反應(yīng)的方法，所述方法包含以下步驟測(cè)定所述個(gè)體體內(nèi)至少一種BCL-2家族蛋白的含量并與正常對(duì)照樣品相比較， 其中含量升高指示個(gè)體對(duì)利用所述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物的所述療法反應(yīng)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述測(cè)定是基于來自所述個(gè)體的樣品進(jìn)行。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述樣品是生物流體或腫瘤樣品。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述BCL-2家族聚核苷酸或多肽選自BCL-2、 BCL-XL, BCL-W、MCL-I 和 BCL-A1。
25.一種誘導(dǎo)至少一個(gè)BCL-2家族蛋白成員的含量高于對(duì)照細(xì)胞中的含量的細(xì)胞凋亡的方法，所述方法包含以下步驟對(duì)所述細(xì)胞投予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)A的化合物，或其組合，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物，以降低 BCL-2家族蛋白的含量并誘導(dǎo)所述細(xì)胞凋亡。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述細(xì)胞是癌細(xì)胞。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中癌癥是肺癌、乳癌、前列腺癌或淋巴瘤。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述細(xì)胞是免疫系統(tǒng)細(xì)胞。
29.一種確定治療方案對(duì)個(gè)體的有效性的方法，所述治療方案包括投予根據(jù)權(quán)利要求 1所述的具有結(jié)構(gòu)A的化合物的化合物，或其組合，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物，所述方法包含以下步驟比較用所述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、 水合物、N-氧化物或溶劑化物治療前與治療期間所述個(gè)體的細(xì)胞中BCL-2家族蛋白的含量，其中BCL-2家族蛋白含量降低指示利用所述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、 N-氧化物或溶劑化物的所述療法的有效性。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中所述個(gè)體患有癌癥。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中癌癥是肺癌、乳癌、前列腺癌或淋巴瘤。
32.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其中所述個(gè)體患有自體免疫病癥。
33.一種治療個(gè)體的炎癥的方法，所述方法包含以下步驟對(duì)需要所述治療的所述個(gè)體投予醫(yī)藥有效量的具有結(jié)構(gòu)B的化合物
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述化合物是阿樸棉子酚(apogossypol)。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述化合物是實(shí)質(zhì)上不含(+)阿樸棉子酚的 ㈠阿樸棉子酚。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中R6、R8、R9和Riq各自獨(dú)立地為氫、-0H、-0CH3、-C F3、-CH3、-OC2H5、-OC (0) CH3、F、Cl 或 Br。
37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中各R7獨(dú)立地為氫、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基或環(huán)己基。
38.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中各Riq獨(dú)立地為氫、-0H、-0CH3、-CF3、-CH3、-0C2H5 、-0C(0)CH3、F、C1 或 Br。
39.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中R6、R8和R9各自為-OC(0) CH3,各R7是異丙基；且各儼是-CH3。
40.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述化合物是阿樸棉子酚的前藥。
41.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述化合物是化合物XXI
42.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述化合物是化合物XXII
43.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述個(gè)體患有某一病況，其中所述病況是紅斑狼瘡、牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、潰瘍性結(jié)腸炎、 重癥肌無力、ITP、TTP、格雷氏病(Grave' s disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto‘ s thyroiditis)、克羅恩氏病(Crohn' s disease)、自體免疫性溶血性貧血、胰島素依賴性糖尿病、腎小球腎炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、皮炎、支氣管炎、鼻炎、哮喘、修格連氏綜合癥(Sjogrens' syndrome)、腦膜炎、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、線粒體肌病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)或腫瘤。
44.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述線粒體肌病是MELAS綜合癥、MERF綜合癥、 禾[K白氏病(Leber' s disease)、韋/B克氏腦病(Wernicke' s encephalopathy)、雷特氏綜合癥(Rett syndrome)、同型胱氨酸尿癥、高脯氨酸血癥、非酮性高甘氨酸血癥、羥基丁酸氨基酸尿癥、亞硫酸鹽氧化酶缺乏或聯(lián)合系統(tǒng)病(B12缺乏)。
45.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其進(jìn)一步包含投予選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRI)。
46.一種治療個(gè)體的炎癥的方法，所述方法包含以下步驟對(duì)需要所述治療的所述個(gè)體投予消炎藥，由此治療所述炎癥，所述消炎藥是棉子酚、阿樸棉子酚、L-阿樸棉子酚、阿樸棉子酚衍生物、茶黃素、茶黃素-3'-沒食子酸酯、theaflavanin、(-)沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(GCG)、(-)表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、(-)兒茶素沒食子酸酯 (CG)、(-)表兒茶素-3-沒食子酸酯(ECG)或紅倍酚衍生物。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其進(jìn)一步包含投予選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRI)。
48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物是阿樸棉子酚。
49.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物是實(shí)質(zhì)上不含(+)阿樸棉子酚的 ㈠阿樸棉子酚。
50.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述阿樸棉子酚衍生物是具有結(jié)構(gòu)B的化合物
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中R6、R8、R9和Riq各自獨(dú)立地為氫、-0H、-0CH3、-C F3、-CH3、-OC2H5、-OC (0) CH3、F、Cl 或 Br。
52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中各R7獨(dú)立地為氫、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基或環(huán)己基。
53.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中R6、R8和R9各自為-OC(0) CH3,各R7是異丙基； 且各Rw是-CH3。
54.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述阿樸棉子酚衍生物是化合物XXI
55.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述阿樸棉子酚衍生物是化合物XXII
56.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述衍生物紅倍酚衍生物是5D1、1163或1142。
57.根據(jù)權(quán)利要 求46所述的方法，其中所述炎癥是與某一病況有關(guān)的炎癥，其中所述病況是紅斑狼瘡、牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、潰瘍性結(jié)腸炎、重癥肌無力、ITP、TTP、格雷氏病、橋本氏甲狀腺炎、克羅恩氏病、自體免疫性溶血性貧血、胰島素依賴性糖尿病、腎小球腎炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、皮炎、支氣管炎、鼻炎、哮喘、修格連氏綜合癥、腦膜炎、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、線粒體肌病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏病或腫瘤。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中所述線粒體肌病是MELAS綜合癥、MERF綜合癥、 利伯氏病、韋尼克氏腦病、雷特氏綜合癥、同型胱氨酸尿癥、高脯氨酸血癥、非酮性高甘氨酸血癥、羥基丁酸氨基酸尿癥、亞硫酸鹽氧化酶缺乏或聯(lián)合系統(tǒng)病(Β12缺乏)。
59.一種用于治療疾病或病癥的方法，所述方法包含以下步驟對(duì)有需要的個(gè)體投予治療有效量的本文所述的化合物或其立體異構(gòu)體，或其組合，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物，由此治療所述疾病或所述病癥。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述疾病或所述病癥是癌癥。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中癌癥是肺癌、乳癌、前列腺癌或淋巴瘤。
62.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述治療包括抑制至少一種BCL-2家族蛋白的活性。
63.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其包含投予所述化合物與抗癌藥的組合。
64.一種治療至少一種BCL-2家族蛋白表達(dá)水平升高的個(gè)體的癌癥或自體免疫疾病的方法，所述方法包含以下步驟對(duì)所述個(gè)體投予治療有效量的本文所述的化合物或其立體異構(gòu)體，或其組合，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其進(jìn)一步包含確定所述個(gè)體是否對(duì)利用所述化合物的療法反應(yīng)，其包含測(cè)定所述個(gè)體體內(nèi)至少一種所述BCL-2家族蛋白的含量并與正常對(duì)照樣品相比較，其中含量升高指示個(gè)體對(duì)所述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物的所述療法反應(yīng)。
66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述測(cè)定是基于來自所述個(gè)體的樣品進(jìn)行。
67.一種確定個(gè)體是否對(duì)利用本文所述的化合物或其立體異構(gòu)體，或其組合，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物的療法反應(yīng)的方法，所述方法包含以下步驟測(cè)定所述個(gè)體體內(nèi)至少一種BCL-2家族蛋白的含量并與正常對(duì)照樣品相比較，其中含量升高指示個(gè)體對(duì)利用所述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物的所述療法反應(yīng)。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述測(cè)定是基于來自所述個(gè)體的樣品進(jìn)行。
69.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述樣品是生物流體或腫瘤樣品。
70.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述BCL-2家族聚核苷酸或多肽選自BCL-2、 BCL-XL, BCL-W、MCL-I 和 BCL-A1。
71.一種誘導(dǎo)至少一個(gè)BCL-2家族蛋白成員的含量高于對(duì)照細(xì)胞中的含量的細(xì)胞凋亡的方法，所述方法包含以下步驟對(duì)所述細(xì)胞投予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物， 或其組合，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物，以降低BCL-2家族蛋白的含量并誘導(dǎo)所述細(xì)胞凋亡。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述細(xì)胞是癌細(xì)胞。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中癌癥是肺癌、乳癌、前列腺癌或淋巴瘤。
74.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述細(xì)胞是免疫系統(tǒng)細(xì)胞。
75.一種確定治療方案對(duì)個(gè)體的有效性的方法，所述治療方案包括投予本文所述的化合物或其立體異構(gòu)體，或其組合，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物， 所述方法包含以下步驟比較用所述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物治療前與治療期間所述個(gè)體的細(xì)胞中BCL-2家族蛋白的含量，其中BCL-2家族蛋白含量降低指示利用所述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物的所述療法的有效性。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中所述個(gè)體患有癌癥。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中癌癥是肺癌、乳癌、前列腺癌或淋巴瘤。
78.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中所述個(gè)體患有自體免疫病癥。
79.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述個(gè)體患有某一病況，其中所述病況是紅斑狼瘡、牛皮癬、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、潰瘍性結(jié)腸炎、重癥肌無力、ITP、TTP、格雷氏病、橋本氏甲狀腺炎、克羅恩氏病、自體免疫性溶血性貧血、胰島素依賴性糖尿病、腎小球腎炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、皮炎、支氣管炎、鼻炎、哮喘、修格連氏綜合癥、腦膜炎、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、線粒體肌病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏病或腫瘤。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中所述線粒體肌病是MELAS綜合癥、MERF綜合癥、 利伯氏病、韋尼克氏腦病、雷特氏綜合癥、同型胱氨酸尿癥、高脯氨酸血癥、非酮性高甘氨酸血癥、羥基丁酸氨基酸尿癥、亞硫酸鹽氧化酶缺乏或聯(lián)合系統(tǒng)病(B12缺乏)。
81.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其進(jìn)一步包含投予選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRI)。
82.—種治療個(gè)體的炎癥的方法，所述方法包含以下步驟對(duì)需要所述治療的所述個(gè)體投予消炎藥，由此治療所述炎癥，所述消炎藥是棉子酚、阿樸棉子酚、L-阿樸棉子酚、阿樸棉子酚衍生物或立體異構(gòu)體、茶黃素、茶黃素-3'-沒食子酸酯、theaflavanin,(-)沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(GCG)、(-)表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、(-)兒茶素-3-沒食子酸酯(CG)、(-)表兒茶素-3-沒食子酸酯(ECG)或紅倍酚衍生物。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其進(jìn)一步包含投予選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRI)。
84.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述化合物是阿樸棉子酚立體異構(gòu)體。
85.—種如本文所述的阿樸棉子酚立體異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明揭示使用阿樸棉子酚和其衍生物治療炎癥的方法。還描述一組具有結(jié)構(gòu)A的化合物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、N-氧化物或溶劑化物，其中各R獨(dú)立地為H、C(O)X、C(O)NHX、NH(CO)X、SO2NHX或NHSO2X，其中X是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。組A的化合物可用于治療各種疾病或病癥，例如癌癥。
文檔編號(hào)A01N35/00GK102395268SQ201080016840
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2010年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月15日
發(fā)明者毛里西奧·佩萊基亞 申請(qǐng)人:桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究院