專利名稱：：化合物的制作方法化合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及抑制Weel激酶活性的二苯胺基嘧。定衍生物和它們的使用方法。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶提供了許多藥物干預(yù)的機(jī)會，因為磷酸化作用是最常見的翻譯后修飾作用(參見例如，Manning等人(2002)7>e"&說oc/ze附.27(10):514-20)。蛋白激酶是許多細(xì)胞過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞運動性和細(xì)胞分裂。這些過程的激酶調(diào)節(jié)常常是通過復(fù)雜嚙合的激酶途徑實現(xiàn)的，其中每種激酶通過一或多種其它激酶進(jìn)行本身調(diào)節(jié)。異?；虿贿m當(dāng)?shù)牡鞍准っ富钚源俪稍S多病理狀態(tài)，包括癌、炎癥、心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(參見例如，Wolf等人(2002)/,Medj^oc.J.4(8):641-7;Li等人(2002y:Z),d69(1-3):1隱14;Srivastava(2002)/抓</M/.她d9(l):85-9;和Force等人(2004)Czrcw/油朋109(10):1196-205)。由于它們的生理重要性、多樣性和普遍存在性，在生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中，蛋白激酶已經(jīng)成為最重要和廣泛研究的酶家族中的一員。在哺乳動物細(xì)胞中，在細(xì)胞周期中存在幾個檢測點。如果前面的活動(例如DNA復(fù)制或DNA修復(fù))沒有完成，在這些檢測點處會出現(xiàn)細(xì)胞周期停滯。通過細(xì)胞周期檢測點的進(jìn)程是通過被稱為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cdks)的激酶種類的順序活化和失活來調(diào)節(jié)的。如果在相應(yīng)的細(xì)胞周期檢測點處沒有激活特異性的Cdk,細(xì)胞周期將會在此檢測點處延滯。當(dāng)細(xì)胞周期纟企測點取消時，可以產(chǎn)生無控的細(xì)胞增殖。Weel是在對DNA損傷的響應(yīng)中起到調(diào)節(jié)細(xì)胞周期作用的酪氨酸激酶。當(dāng)DNA損傷出現(xiàn)時，Weel將從G2到有絲分裂的進(jìn)程中止，直到DNA修復(fù)完成為止。通過將細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶cdc2磷酸化(使其失活)，Weel使G2中的細(xì)胞周期受到延滯。參見例如，Raleigh等人(2000)Z.Ce〃5""113:1727-36。當(dāng)Weel受到抑制時，G2/M才企測點取消，導(dǎo)致早期細(xì)胞分裂。Weel的抑制已經(jīng)表明可以殺死癌細(xì)胞，可能是因為由Weel抑制而引起的失去調(diào)節(jié)的細(xì)l包周期進(jìn)程毀壞癌細(xì)l包。參見例如，Hashimoto爭_^(2006)扱WCC朋cw6:292。相應(yīng)地，Weel激酶是用于治療癌的分子靶向。由此，本領(lǐng)域還需要可抑制Weel激酶活性的化合物。這種化合物可用于治療與異常Weel表達(dá)或活性有關(guān)的疾病。本發(fā)明概述在本發(fā)明的一方面，提供了式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)或其鹽，其中J選自m是0或1;n是0、l或2;W是鹵素，-CN,-NH2，d-C3烷絲，芳錄，-C(O)N(H)R'，-C(O)OR'或-(CH2)qX;q是0或1;D選自R2是-0(CH2)oNR'R"或-(CH2)oX,P是l;o是l或2;R'是孔C!-C4絲；R"是d-C4烷基；和X是雜環(huán)基或雜芳基。在本發(fā)明的第二個方面，提供了藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)化合物和一或多種可藥用載體、稀釋劑和賦形劑。在本發(fā)明的第三個方面，提供了治療哺乳動物病癥的方法，所述病癥是由不適當(dāng)?shù)腤eel活性介導(dǎo)的，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的式(I)的化合物或其鹽。在本發(fā)明的第四個方面，提供了治療哺乳動物癌癥的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的式(I)的化合物或其鹽。在本發(fā)明的笫五個方面，提供了用于治療的式(I)的化合物或其鹽。在本發(fā)明的第六個方面，提供了式(I)化合物或其鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療由不適當(dāng)?shù)腤eel活性所介導(dǎo)的病癥。4^發(fā)明的i爭細(xì)i兌明本文使用的術(shù)語"有效量"是指藥物或藥學(xué)試劑的數(shù)量，該數(shù)量可以引起例如研究人員或臨床醫(yī)師所探求的組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)。此外，術(shù)語"治療有效量"是指任何數(shù)量，其與沒有接受這種數(shù)量的相應(yīng)患者相比4支，可導(dǎo)致疾病、病癥或副作用的改進(jìn)的治療、醫(yī)治、預(yù)防或改善，或減少疾病或病癥的發(fā)展il度。該術(shù)語也包括在其范圍之內(nèi)的有效增強(qiáng)正常生理功能的數(shù)量。本文4吏用的術(shù)語"克基"是指具有1至12個石友原子的直《連或支《連-H介烴基。本文使用的"烷基"的例子包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正/l基，異戊基，等等。本文使用的術(shù)語"d-C3烷基"和"C!-C6烷基"是指分別含有至少l個和至多3或6個碳原子的上述烷基。在本發(fā)明中使用的這種支鏈或直鏈烷基的例子包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，正丁基，叔丁基，正戊基，異戊基和正己基。本文使用的術(shù)語"亞烷基"是指具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈二價碳?xì)湓訄F(tuán)。本文使用的"亞》克基"的例子包括但不局限于亞曱基，亞乙基，正亞丙基，正亞丁基，等等。本文使用的術(shù)語"卣素"是指氟(F)、氯(C1)、溴(Br)或碘(I)，術(shù)語"鹵代"是指鹵素基團(tuán)氟代(-F),氯代(-Cl),溴代(-Br)和石^戈(-I)。本文使用的術(shù)語"雜環(huán)基，，是指單價的3至12元非芳族雜環(huán)，其是飽和的或具有一個或多個不飽和度，含有一個或多個雜原子環(huán)取^J^，選自S、S(O)、S(〇)2，O或N。這種環(huán)可以任選與一個或多個其它"雜環(huán)基，，環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合。"雜環(huán)基，，部分的例子包括但不局限于四氫呋喃基，吡喃基，1,4-二哺烷基，1,3-二嚙^&,。底p錄，哌。秦基，2,4-哌溱二酮基，p比咯》錄，咪唑烷基，吡唑烷基，嗎啉基，硫嗎啉基，四氬硫p比喃基，四氳p塞吩基，等等。本文4吏用的術(shù)語"芳基"是指單i介苯環(huán)或與一個或多個苯或雜環(huán)基環(huán)稠合形成例如蒽基、菲基、萘基或苯并二哺英基環(huán)系的單價苯環(huán)系統(tǒng)。"芳基"的例子包括但不局限于苯基，2-萘基，l-萘基，聯(lián)苯基和1,4-苯并二嗜英-6-基。本文使用的術(shù)語"芳烷基，，是指通過C廣C3亞烷基連接基連接的本文所定義的芳基或雜芳基，其中CrC3亞》M如本文所定義。"芳娛基，，的例子包括但不局限于千基，苯丙基，2-吡p錄甲基，3-異喁哇基曱基，5-曱基-3-異夢惡哇基甲基和2-咪哇基乙基。本文使用的術(shù)語"雜芳基"是指單價的單環(huán)5至7元芳香環(huán)，或是指包含一個、兩個或三個這種單環(huán)5至7元芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)或三環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)。這些雜芳基環(huán)含有一個或多個氮、石危和/或氧雜原子，其中N-氧化物和硫氧化物和二氧化物是允許的雜原子取禮基。本文使用的"雜芳基"的例子包4舌p夫喃基，p塞吩基，吡p各基，咪口坐基，吡哇基，三哇基，四峻基，遙唑基，蓬吩基，哺哇基，異哺哇基，嗜二哇基，氧代-吡咬基，喹喔啉基，p塞二哇基，異噻哇基，p比。M,喊。秦基，p比。秦基，嘧"M,喹峻啉基，會啉基，異查啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxol),p比。各并p比p定基，吡咯并嘧咬基和吲峻基。在本發(fā)明的一些實施方案中，雜芳基是C2-C9雜芳基。本文使用的術(shù)語"CVC9雜芳基"是指含有至少2個和至多9個碳原子的上述烯基。本文使用的術(shù)語"烷llJJ，是指基團(tuán)RalkO-,其中Ralk是上述烷基，術(shù)語"d-C3烷氧基"是指本文所定義的烷氧基，其中烷基部分含有至少1個和至多3個碳原子。在本發(fā)明中使用的示范性的"d-C3烷M^，包括但不局限于甲氡基，乙氡基，正丙氧基和異丙tt。本文使用的術(shù)語"芳烷tt，，是指基團(tuán)RbRaO-,其中Ra是亞烷基，Rb是芳基或雜芳基，所有的如上所述。在一些實施方案中，芳烷tt在烷M^部分中含有1至3個碳原子。在某些實施方案中，芳烷M^在烷M部分中含有1個碳原子。本文使用的術(shù)語"芳tt，，是指基團(tuán)RaO-，其中Ra是如上所述的芳基。本文使用的術(shù)語"鞋烷基，，是指被至少一個-OH取代的上述烷基。在本發(fā)明中使用的支鏈或直鏈C14羥烷基的例子包括但不局限于獨立地被一個或多個-OH取代的曱基、乙基、丙基、異丙基，例如羥曱基，羥》絲，羥基丙基和羥基異丙基，鞋基異丁基，羥基-正丁基和羥基-叔丁基。本文使用的術(shù)語"任選"是指隨后描述的情況可以或可以不出現(xiàn)，并且包括出現(xiàn)和不出現(xiàn)的兩種情況。本文使用的術(shù)語"取代的"是指具有指定fum的取4戈，允許多個fU戈度，除非另有說明。本發(fā)明包括本公開化合物和鹽的溶劑化物。本文使用的術(shù)語"溶劑化物"是指由溶質(zhì)(在本發(fā)明中是指式(I)的化合物或其鹽)和溶劑形成的可變化學(xué)計量的復(fù)合物。對本發(fā)明來il,這種溶劑不能妨礙溶質(zhì)的生物活性。合適溶劑的例子包括但不局限于水、甲醇、乙醇和乙酸。在一個實施方案中，使用的溶劑是可藥用溶劑。合適可藥用溶劑的例子包括但不局限于水、乙醇和乙酸。在一個實施方案中，使用的溶劑是水。本文描述的某些化合物可以含有一個或多個手性原子，或可以另外能夠存在兩個對映體。本發(fā)明的化合物包括對映體的混合物以及純對映體或?qū)τ丑w富集的混合物。還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是上面式(I)所代表化合物的獨立異構(gòu)體以及其任何完全或部分平衡的混合物。本發(fā)明還包括以與其異構(gòu)體的混合物形式存在的、上式所^^化合物的單一異構(gòu)體，在其異構(gòu)體中，一個或多個手性中心是翻轉(zhuǎn)的。同樣，應(yīng)該理解，式(I)化合物的任何互變異構(gòu)體和互變異構(gòu)體的混合物包括在式(I)化合物的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一方面，提供了式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其鹽，其中J選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>m是0或1;n是0、1或2;W是鹵素，-CN,-NH2,d-C3烷tt,芳絲，或-(CH2)qX;q是0或1;D選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R2是-0(CH2)oNRR"或國(CH2)oX,p是l;o是1或2;R'是-H或C廣C^錄；R"是C廣C4烷基；和X是雜環(huán)基或雜芳基。應(yīng)該理解，關(guān)于上面的式(I)化合物，按照本文，是指就D、J、R1、R2、R'、R"和X來說如上所述的、在式(I)范圍內(nèi)的化合物，除非另外具體地P艮制,4艮清楚，具有不滿的化合價的取代基鍵合位置是用下面方式表示的在下面列舉的工作實施例中進(jìn)一步說明合適的連接。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>O在具體實施方案中，j是、NR'如果m是1,R1選自卣素，-CN,-NH2,C-C3烷lL^,芳絲，-C(O)N(H)R',-C(0)OR'*-(CH2)qX。在一個實施方案中，R^是d-C3烷氧基。在具體實施方案中，W是曱氧基。在其它實施方案中，R1是-C(O)N(H)R'。在進(jìn)一步實施方案中，W是卣素。在具體實施方案中，Ri是氟代。D選自和在具體實施方案中，D是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>R2選自-〇(CH2)。NR'R"和-(CH^J。在具體實施方案中，112是-0(CH2)oNR'R"。在某些實施方案中，R2A-0(CH2)2N(CH2CH3)2。在其它實施方案中，R2是-(CH2)oX。R'是-H或d-C4烷基。在一些實施方案中，R'是-H。在其它實施方案中，R'是CH^烷基。在具體實施方案中，R'是甲基。在可選的實施方案中，R'是乙基。在其它實施方案中，R'選自正丙基，異丙基，正丁基，異丁基和叔丁基。R"是d-C4烷基。在具體實施方案中，R"是曱基。在可選的實施方案中，R"是乙基。在其它實施方案中，R"選自正丙基，異丙基，正丁基，異丁基和叔丁基。X是雜環(huán)基或雜芳基。在一些實施方案中，X是雜環(huán)基。在某些實施方案中，X是5-、6-、7-、8-或9-元雜環(huán)基。在具體實施方案中，X是嗎啉基。在可選的實施方案中，X是艱咬基。在其它實施方案中，X是雜芳基。在某些實施方案中，X是CrC9雜芳基。在具體實施方案中，X是三哇基。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括上文所描述實施方案中的基團(tuán)的所有組合。本發(fā)明化合物的具體例子包括下列5-溴^2一(4一{[2_(二乙基絲)乙基]織}苯基)-#-[2-(甲tt)苯基]-2,4畫嘧咬二胺；2-([5-溴-2-((3-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯基)^J0-4-嘧p絲]M^-N-(l-曱基丙基)苯曱酰胺；2-[(5-溴-2-([4陽(m陽U，4-三唑隱l-基甲基)苯基]絲)-4-嘧。錄)絲]畫N隱(l陽甲基丙基)苯甲酰胺；2-甲基丙基2-({5-溴-2-[(4-{[2-(二乙基#^)乙基]絲}苯基)絲]~4-嘧啶基》M)苯曱酸酯；5腸溴-V-[2-(曱氧基)苯基]-7/-{3-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯基}-2,4-嘧。定二胺；5-溴-V-[2-(曱氧基)苯基]-A^[4-(lH-l,2，4-三唑-l-基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；2-曱基丙基2-{[5-溴-2-({3-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯基}絲)-4-嘧。錄]絲}苯甲酸酯；5_溴_#2_(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基)苯基)-A^-[3-(l-哌啶基甲基)苯基]-2,4-嘧咬二胺；3畫({5-溴-2-[(4-{[2-(二乙基絲)乙基]}苯基)絲]-4-嘧^絲}絲)芐腈；5-溴-A/2-。-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯基)-A/4-[2-(苯M)苯基]-2,4-嘧啶二胺；5-溴_#_[3_(1_哌啶基曱基)苯基]-^2-[4-(111-1,2,4-三唑-1-基曱基)苯基]-2,4-嘧咬二胺；3隱[(5-溴-2-([4-(lH-l，2，4-三唑-l-基曱基)苯基]氨基卜4-嘧咬基)M]芐腈；2-([5-溴-2-(4-曱基-l-派溱基)-4-嘧。錄]M)-N-(l-甲基丙基)苯曱酰胺；S溴-A/4-P-P-氟苯基)乙基]-A/2一[^(lH-l又4-三唑-l-基甲基)苯基]J+嘧咬二胺；5_溴_#-[2-(4-嗎啉基)乙基]-#2-{3-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；5—溴-^2-(4-{[2-(二乙基M0乙基]絲)苯基)-V-[2-(3-氟苯基)乙基]-2,4-嘧咬二胺；5_溴_#_(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-#-{[2-(曱氧基)苯基]甲基}_2,4-嘧啶二胺；和5_溴-#-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-V-[2-(甲氧基)苯基]-2,4-#-[2-(曱M0苯基]-2,4-嘧咬二胺。還包括式(I)的鹽。典型地，本發(fā)明的鹽是可藥用鹽。包括在術(shù)語"可藥用鹽"內(nèi)的鹽指的是本發(fā)明化合物的無毒鹽。本發(fā)明化合物的鹽可以包括酸加成鹽，其衍生自式(I)化合物中的取4義基上的氮。代表性的鹽包括下列鹽醋酸鹽，苯^黃酸鹽，苯甲酸鹽，石灰酸氬鹽，；克酸氬鹽，酒石酸氬鹽，硼酸鹽，溴化物，乙二胺四乙酸釣，右旋樟腦磺酸鹽，碳酸鹽，氯化物，克拉維酸鹽，檸檬酸鹽，二鹽酸鹽，乙二胺四乙酸鹽，乙二磺酸鹽，丙酸酯十二^^硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖酸鹽，谷氨酸鹽，對a-羥乙酰^J^苯砷酸鹽，己基間苯二酚鹽，哈胺(hydrabamme),氫溴酸鹽，鹽酸鹽，羥基萘酸鹽，碘化物，幾乙基磺酸鹽，乳酸鹽，乳糖酸鹽，月桂酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，苦杏仁酸鹽，甲磺酸鹽，甲基溴，曱基硝酸鹽，曱基硫酸鹽，馬來酸單鉀鹽，粘酸鹽，恭璜酸鹽，硝酸鹽，N-葡曱胺，草酸鹽，巴莫酸鹽(雙鞋萘酸鹽)，棕櫚酸鹽，泛酸鹽，磷酸鹽/磷酸氬鹽，多聚半乳纟唐醛酸鹽，鉀鹽，水楊酸鹽，鈉鹽，硬脂酸鹽，堿式乙酸鹽，琥珀酸鹽，丹寧酸鹽，酒石酸鹽，茶氯酸鹽，甲苯磺酸鹽，三乙基碘，三甲基銨和戊酸鹽。不是可藥用的其它鹽可以用于制備本發(fā)明的化合物，并且這些形成本發(fā)明的進(jìn)一步方面。當(dāng)用于治療時，雖然可以以原始化學(xué)形式給予治療有效量的式(I)化合物以及其鹽和溶劑化物，但也可以藥物組合物的形式提供活性組分。相應(yīng)地，本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)化合物和其鹽和溶劑化物和一或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。式(I)的化合物和其鹽和溶劑化物如上所述。從與制劑的其它組分相容的意義來說，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的，并且對其接受者無害。按照本發(fā)明的另一個方面，提供了制備藥物制劑的方法，該方法包括將式(I)的化合物或其鹽和溶劑化物與一或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合。藥物制劑可以以單位劑量形式提供，每單位劑量含有預(yù)先確定數(shù)量的活性組分。這種劑量可以改變，其取決于所治療的病癥，給藥途徑和患者的年齡、重量和狀況，或藥學(xué)制劑可以以每單位劑量含有預(yù)定數(shù)量活性組分的單位劑量形式存在。優(yōu)選的單位劑量制劑是含有本文上面列舉的活性組分的曰劑量或亞劑量、或其合適部分的那些制劑。此外，這種藥學(xué)制劑可以利用藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任何方法制備?？梢允顾幬镏苿┻m合于任何合適途徑給藥，例如口月l(包括口腔或舌下)、直腸、鼻部、局部(包括面頰、舌下、或透皮)、陰道或腸胃夕卜(包括皮下、肌注、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))途徑。這種制劑可以通過藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備，例如使活性組分與載體或賦形劑組合。適合于口服的藥物制劑可以以離散單元形式提供，例如膠嚢或片劑；粉劑或粒劑；在水或非水液體中的液劑或混懸劑；食用泡沫體或whips;或水包油型液體乳劑或油包水液體乳劑。例如，對于片劑或膠嚢形式的口服給藥，可以將活性藥物組份與口服、無毒的可藥用惰性載體例如乙醇、丙三醇、水等等結(jié)合。粉劑是如下制備的將化合物磨碎至合適大小的粉末，與類似磨碎的藥學(xué)載體例如食用碳水化合物例如淀粉或甘露糖醇混合。還可以存在調(diào)味劑、防腐劑、*和著色劑。膠嚢可以如下制備制備如上所述的粉末混合物，并填充到成形的凝』交殼中?？梢詫⒅鲃┖蜐櫥瑒├缒z態(tài)硅石、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸釣或固體聚乙二醇加入到壽分末混合物中，而后進(jìn)4亍填充。當(dāng)招[取膠嚢時，還可以加入崩解或增溶劑例如瓊脂、碳酸釣或碳酸鈉，以提高藥物的利用率。此外，當(dāng)要求或需要時，還可以將合適粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑結(jié)合進(jìn)混合物中。合適的粘合劑包括淀粉，凝膠，天然糖例如葡糖或P-乳糖，玉米甜味劑，天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、黃荒膠或海藻酸鈉，羧曱纖維素，聚乙二醇，石蠟等等。用于這些劑型中的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等等。崩解劑包4封旦不限于淀;盼、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原月交等等。如下配制片劑例如制備粉末混合物，造?；蜃僨曼加入潤滑劑和崩解劑，并擠壓成為片劑。如下制備粉劑混合物將合適粉碎的化合物與如上所述的稀釋劑或基質(zhì)混合，任選與下列混合粘合劑例如羧曱纖維素、藻酸、凝膠或聚乙烯吡咯烷酮，溶液阻滯劑例如石蠟烴、再吸收促進(jìn)劑例如季鹽和/或吸收劑例如膨潤土、高呤土或磷酸氪釣?？梢詫⒎蹌┗旌衔锶缦逻M(jìn)行造粒用粘合劑例如糖漿、淀粉糊、acadia膠漿或纖維素或聚合物質(zhì)的溶液濕潤，并迫使其通過篩。作為造粒的替代性方法，可以使粉末混合物流過壓片機(jī)，結(jié)果是，不完全成形的棒條被碎裂成顆粒。借助于加/v哽脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油，可以將顆粒潤滑，以防止粘住片劑胎沖莫。然后將潤滑的混合物壓縮成片劑。還可以將本發(fā)明的化合物與易流動的惰性載體結(jié)合，并直接壓縮成片劑，不用經(jīng)歷造?；蛐纬砂魲l步驟。可以提供清潔的或不透明防護(hù)包衣(由密封性的片膠包衣、糖包衣或聚合材料包衣和石蠟的拋光包衣組成)。可以將染料加入到這些包衣中，以區(qū)別不同的單位劑量?？梢灾苽鋭┝繂挝恍问降目诜后w例如液劑、糖漿劑和酏劑，以使給定數(shù)量包含預(yù)定數(shù)量的化合物。可以通過將化合物溶解在合適調(diào)味的7jc溶液中來制備糖漿劑，而酏劑是通過使用無毒的醇賦形劑來制備的?？梢酝ㄟ^將化合物^"R在無毒的賦形劑中來配制混懸劑。還可以加入增溶劑和乳化劑(例如乙l^化異十/v烷醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚)、防腐劑、調(diào)，味添加劑(例如薄荷油或天然^^#或糖精或其它人工甜味料)，等等。如果合適的話，口服劑量單位制劑可以是微嚢密封的。還可以制備延長或持續(xù)釋放的制劑，例如，通過用聚合物、石蠟等等將顆粒性物質(zhì)包衣或^f吏顆粒性物質(zhì)嵌入。還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式給予式(I)的化合物和其鹽和其溶劑化物，例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層小泡。脂質(zhì)體可以由各種磷脂例如膽固醇、十八烷胺或磷脂酰膽堿形成。式(I)的化合物和其鹽和其溶剤化物也可以利用化合物分子結(jié)合的各別載體形式的單克隆抗體來遞送。本化合物也可以與作為可達(dá)目標(biāo)的藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。這種聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羥丙基曱基丙烯酰胺-酚，聚羥乙基天冬酰胺酚，或被棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯-聚賴氨酸。此外，本化合物可以與可生物降解的聚合物類結(jié)合，用于實現(xiàn)藥物的控制釋》文，例如聚乳酸、聚己內(nèi)酯(polepsiloncaprolactone)、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚乙縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)的或兩親性的水iy交嵌段共聚物?？梢砸噪x散貝占片形式(希望保持與接受者的表皮密切4妻觸以延長一段時間)提供適合于透皮給藥的藥物制劑。例如，利用通常在尸/zww"cewtea/We^wc/z,3(6),318(1986)中描述的離子電滲療法，活性組分可以乂人貼片中遞送?？梢詫⑦m合于局部給藥的藥物制劑配制為軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、液劑、糊劑、省il交劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。對于治療眼睛或其它外部組織，例如口部和皮跌，優(yōu)選，以局部軟膏劑或乳膏劑的形式施用制劑。當(dāng)配制軟膏劑時，活性組分可以與石蠟或水可互溶的軟膏基質(zhì)一起使用?；蛘?，可以將活性組分與水包油型膏用底物或油包水型基質(zhì)一起配制乳膏劑。適合于局部給予眼睛的藥物制劑包括滴目艮劑，其中活性組分溶解或懸浮在合適載體中，尤其是7JC溶劑。適合于局部給予口部的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。適合于直腸給予的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑形式才是供。適合于鼻部給藥的藥物制劑(其中載體是固體)包括具有例如20至500微米范圍粒徑的粗粉劑，其是采用鼻吸的方式給予，即從接近鼻子的粉劑容器中快速吸入通過鼻腔。對于鼻噴入或滴鼻劑形式的合適制劑(其中載體是液體)，包括活性組分的水或油溶液。適合于pA7v給藥的藥物制劑包括細(xì)粒噴粉或霧，其可以利用各種型式的可計量的、劑量加壓的噴霧器、霧化器或吹入器來產(chǎn)生。適合于陰道給藥的藥物制劑可以以陰道栓、塞、乳膏劑、IO交劑、糊劑、泡沫體或噴霧劑的形式提供。適于腸胃外給藥的藥物制劑包括含水和非水無菌注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，其使制劑與預(yù)定接受者的血液等滲壓；和可以包含懸浮劑和增稠劑的含水和非水無菌的混懸劑。制劑還可以提供在單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和管瓶，并且可以保存在冷凍干燥(凍干)條件下，在臨近使用之前，只需要加入無菌的液體載體，例如注射用水。臨時的注射液劑和混懸劑可以用無菌粉劑、粒劑和片劑制備。應(yīng)該理解，除了上面特別提及的組分之外，制劑可以包含本領(lǐng)域?qū)τ谒鲋苿╊愋蛻T用的其它藥劑，例如適合于口服的那些制劑可以包含調(diào)味劑。本發(fā)明化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如人或其它動物的年齡和體重，需要治療的確切病癥和它的嚴(yán)重程度，制劑的特性和給藥途徑，并且最終按照值班醫(yī)生或獸醫(yī)的判斷來決定。其鹽或溶劑化物的有效量可以按照式(I)化合物本身的有效量的比例來確定?？梢灶A(yù)計的是，類似的劑量將能夠適合于治療上面所提及的其它病癥。本發(fā)明的化合物可以用各種方法制備，包括標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法。任何先前所定義的變量將繼續(xù)具有先前所定義的含義，除非另有陳述。下面列出說明性的常規(guī)合成方法，而后在工作實施例中制備本發(fā)明的具體化合物。通式(I)的化合物可以用有機(jī)合成領(lǐng)域的已知方法來制備，例如下列合成反應(yīng)路線中所列出的一部分。在如下所述的反應(yīng)路線中，應(yīng)該理解，在必要時應(yīng)該按照一般化學(xué)原理，對于靈敏或反應(yīng)性基團(tuán)使用保護(hù)基。按照有機(jī)合成的標(biāo)準(zhǔn)方法操作J呆護(hù)基(T.W.GreenandP.G.M.Wuts(l99"ProtectingGroupsmOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons)。在^f匕合物合成的方^更階l殳，使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法除去這些基團(tuán)。方法以及反應(yīng)條件和其實施順序的選擇應(yīng)該與式(I)化合物的制備一致。通式(I)的化合物可以按照反應(yīng)路線1中說明的合成順序來制備(在后面的實施例中進(jìn)一步詳述)。BrcrN^CI步驟1反應(yīng)路線1NCI^N^NRb步驟2ABrB在苯胺和胺堿(包括但不局限于三乙胺，二異丙基乙基胺)的存在下，或在合適溶劑例如異丙醇或2-丙醇中，在80°C至110°C，可以獲^尋5-溴-2，4-二氯嘧咬的選擇性的4-氯取^C,得到A。在酸(濃HCL或3NHC1)的存在下，18在合適的溶劑例如異丙醇或2-丙醇中，在80。C至11(TC,通過用苯胺處理，4-苯胺基-嘧咬A可以轉(zhuǎn)變?yōu)槎桨坊衔顱。現(xiàn)在僅僅通過實施例來說明本發(fā)明的某些實施方案。所得到的例證化合物的物理數(shù)據(jù)與那些化合物的指定結(jié)構(gòu)一致。實施例本文使用的、在這些方法、反應(yīng)路線和實施例中使用的符號和慣例與近期刊行的科學(xué)文獻(xiàn)中使用的那些一致，例如，JournaloftheAmericanChemicalSociety或JournalofBiologicalChemistry。標(biāo)準(zhǔn)的單字母或三字母縮寫通常用于表示氨基酸殘基，將其假設(shè)為L-構(gòu)型，除非另作說明。除非另作說明，所有的起始原料是從商品供應(yīng)商獲得的，并且不用進(jìn)一步純化就使用。具體地說，可以在實施例和整個說明書中使用下列縮寫g(克)；mg(毫克)；l(升);mL(毫升)；(微升)；psi(磅/平方英寸)；M((體積)摩爾濃度)；mM(毫摩爾的)；i.v.(靜脈內(nèi))；Hz(赫茲)；MHz(兆赫)；mol(摩爾)；mmol(毫摩爾)；rt(室溫)；mm(分鐘)；h(小時)；mp(熔點)；TLC(薄層色譜)；Tr(保留時間)；RP(反相)；MeOH(甲醇)；i-PrOH(異丙醇)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)；THF(四氬呋喃)；DMSO(二甲亞石風(fēng))；AcOEt(乙酸乙酯)；DME(1,2-二曱氧基乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DCE(二氯乙烷)；DMF(N，N-二曱基甲酰胺);DMPU(N,N'-二曱基丙烯脲)；CDI(l,r-羰二咪哇)；IBCF(氯曱酸異丁酯)；HOAc(乙酸)；HOSu(N-羥基琥珀酰亞胺)；HOBT(l-羥基苯并三哇)；mCPBA(間氯過苯曱酸)；EDC(l-[(3-二曱基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)；BOC(叔丁氧羰基)；FMOC(9-芴基曱氧羰基)；DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)；CBZ(芐氧羰基)；Ac(乙?；?；atm(大氣壓)；TMSE(2-(三甲基曱硅)t絲)乙基)；TMS(三甲基曱硅烷基)；TIPS(三異丙基曱硅烷基)；TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基);DMAP(4_二曱基^^吡啶)；BSA(牛血清白蛋白)ATP(三磷腺苷)；HRP(辣根過氧化酶)；DMEM(Dulbecco's改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基)；HPLC(高壓液相色i普)；BOP(二(2-氧代-3-喁唑烷基)膦酰氯)；TBAF(四-正丁基氟化銨)；HBTU(O-苯并三唑-l-基-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽)；HEPES(4-(2-羥乙基)-l-哌。秦乙烷磺趣DPPA(二苯基膦?；B氮化物)；fHN03(發(fā)煙麗03);和EDTA(乙二胺四乙酸)。^河謬豸滋辨/-'在4位安裝胺的一般方法。5-^'-2-歲-A/"/2Yf^^i^^^jM-齊錄^對務(wù)。向溶于正丁醇的固體5-溴-2,4-二氯嘧咬(2.0g,1.0eq)中(0.4M)加入2-(曱M0苯胺(0.99mL,1.0eq)和二異丙基乙胺(2.3mL,1.5eq)。將該溶液在110。C加熱大約5小時。加入50mL冷水，使混合物冷卻至環(huán)境溫度。過濾白色固體，用二乙醚(2xl0mL)洗滌，得到5-溴-2-氯-N-[2-(甲絲)苯基]-4-嘧咬胺，75%產(chǎn)率。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)ppm2.5(dt,^3.5,1.7Hz,10H)3.3(s,15H)3.8(s,3H)7.0(td,J=7.6,1.3Hz,1H)7.1(dd,月.3,1.4Hz,1H)7.2(m,1H)7.7(dd,</=8.0,1.6Hz,1H)8.7(s,1H)。13CNMR(400MHz,DMSO-D6)ppm157.9，157.8,157.7,151.8,126.4,126.1,124.2,120.4,111.8,103.4,55.9。LC/MS:m/z318(M+l)+。敘辨2.'在2位安裝苯胺的一般方法。定二應(yīng)蔣務(wù)。向溶于正丁醇中的固體5-溴-2-氯-N-[2-(甲llJ0苯基]-4-嘧咬胺(L0g，l.0eq)中(0.4M)加入4-([2-(二乙基絲)乙基]M^鹽酸苯胺(780mg,1.0eq)和3NHCl(lmL)。在110。C加熱5小時后，將熱反應(yīng)混合物傾倒入冷水中，過濾。收集濾液，真空除去溶劑，將殘留的殘余物溶解在乙酸乙酯中。用飽和NaHC03和鹽水洗滌(2x)。用發(fā)u酸4美干燥，過濾，真空除去溶劑，剩余5-溴_7^2一(4-{[2-(二乙基絲)乙基]絲}苯基)-#-[2-(曱城)苯基]-2,4-嘧咬二胺淡褐色固體，65%產(chǎn)率。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)dppml.O(t,/=7.1Hz,4H)2.5(dt,7=3.7,1.8Hz,12H)2.5(t，《/=7.0Hz,3H)2.7(t,./=6.3Hz,2H)3.3(s,4H)3.8(s,2H)3.9(t，7=6.3Hz,1H)6.8(d,戶9.0Hz,1H)6.9(ddd,7=8.2,6.0,2.5Hz,1H)7.1(m,2H)7.4(d,J=8.8Hz,1H)8.l(m,1H)。LC/MS:m/z245(M+l)+?；旧习凑丈厦鎸嵤├?中描述的方法制備表l中的化合物。21<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>17k人o5一溴-A/2-(4-([2-(二乙基氨基)乙基]氧基)苯基)-#-[2-(3-氟苯基)乙基]-2,4-嘧啶二胺MS(ES+)m/e502.0/504.0(寬雙峰)[M+H]+18N、夂wo、、c5-溴-#2-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基)苯基)-#-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-2,4-嘧啶二胺MS(ES+)m/e500.0/502.0(寬雙峰)[M+H]+19^>人JL義//0、N,、N,、N,5_溴_^2_(3_{[2_(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-,[2-(甲氧基)苯基]畫2,4國嘧咬二胺MS(ES+)m/e456.0/458.0(寬雙峰)[M+H]+Weel抑制活性的體外試驗Weel激酶活性的抑制是使用重組表達(dá)的人Weel激酶(除掉氨基酸1-13)測定的。用于試驗的基質(zhì)是化學(xué)上生物素化重組表達(dá)的CDKl(cdc2/cyclmB),其編碼序列已經(jīng)改變，以消除激酶活性(K33R)。Weel的激酶活性是利用時間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移技術(shù)、使用銪標(biāo)記的抗磷酸酪氨酸抗體和鏈霉和素標(biāo)記的別藻藍(lán)蛋白測定的。在10uM至0.2nM的試-驗濃度范圍內(nèi)，以3倍稀釋度，在十一個點的稀釋范圍內(nèi)，典型地分析試驗化合物。該試驗用于計算實施例2-19中描述的所有化合物的pIC50。所有試驗化合物具有pIC50》5.0。Weel抑制活性的細(xì)胞試驗Weel抑制活性可以使用基于細(xì)胞的ELISA試驗來測定。使用阿非迪霉素使Hela細(xì)胞同步化，其可以阻礙細(xì)胞i^7v到S-期。然后通過用阿非迪霉素處理大約7-9小時來釋放細(xì)胞，獲得G2-M過渡期的細(xì)胞。然后，可以使用抗cdc2抗體和抗石舞S良基cdc2(Tyrl5)抗體，通過夾心ELISA來測定把向cdc2的Weel的磷酸化水平。該細(xì)胞試驗用于計算實施例2、3和19中描述的所有化合物的pIC50。在該試-驗中，所有三個化合物具有pIC50》5.0。本領(lǐng)域技術(shù)人員將^i人識到，在例如上述體外HTRF^^^口細(xì)胞"^驗中的酶活性具有可變性。相應(yīng)地，應(yīng)該理解，上面列舉的pIC50值僅僅是示范性的。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其鹽，其中J選自m是0或1；n是0、1或2；R1是鹵素，-CN，-NH2，C1-C3烷氧基，芳氧基，-C(O)N(H)R′，-C(O)OR″或-(CH2)qX；q是0或1；D選自R2是-O(CH2)oNR′R″或-(CH2)oX，p是1；o是1或2；R′是-H或C1-C4烷基；R″是C1-C4烷基；和X是雜環(huán)基或雜芳基。2.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中J是財m是0或1;n是0、l或2;Ri選自卣素，-CN,-NH2,d-C3烷氧基，芳氧基，-C(O)N(H)R',-C(O)OR",任選被至少一個d-C3烷基取代的雜芳基，和-(CH2)qX;和R'是-H或d-C4烷基。3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中m是l,n是O,R^是d-C3烷tt,和R'是-H。4.按照權(quán)利要求l-3的任一項的化合物，其中D是和R2是-0(CH2)oNR'R"或-(CH2)oX;曰ip疋1;o是1或2;R'是-H或d-C^絲；和R"是C廣C4烷基。5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中I^是-(CH2)oX。6.按照權(quán)利要求l所要求的化合物，其中所述化合物選自5-溴_#2_(4_{[2_(二乙基絲)乙基]氧基}苯基)-#-[2-(甲0苯基]-2,4-嘧咬二胺；2隱([5-溴-2-((3-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯基)絲)-4-嘧p錄]M)-N-(l-甲基丙基)苯曱酰胺；2誦[(5-溴-2-{[4-(1&1,2,4-三唑-1-基曱基)苯基]#^卜4-嘧。絲)絲]^-(1-甲基丙基)苯曱酰胺；2-曱基丙基2-({5-溴-2-[(4-{[2-(二乙基M)乙基]M^苯基)絲]-4-嘧啶基)M0苯甲酸酯；5陽溴-A^-[2-(曱M0苯基]-A/"2-(3-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯基卜2,4-嘧咬二胺；5-溴-y-[2-(曱氧基)苯基]-A^-[4-(lH-l,2,4-三唑-l-基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；2-曱基丙基2-{[5-溴-2-({3-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯基}絲)-4-嘧卩錄]#^}苯甲酸酯；5-溴_#-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-#-[3-(1-哌啶基甲基)苯基]_2,4-嘧咬二胺；3-({5-溴-2-[(4-{[2-(二乙基M)乙基]絲}苯基)絲]-4-嘧。絲}絲)芐腈；5-溴-^2-{3-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯基}-#-[2-(苯|^)苯基]-2,4-嘧啶二胺；5-溴-#-[3-(1-哌啶基曱基)苯基]-A/"、[4-(lH-l,2,4-三唑-l-基甲基)苯基〗-2,4-嘧咬二胺；3-[(5-溴-2-([4-(lH-l,2,4-三唑-l-基曱基)苯基]絲)-4-嘧口錄)絲]芐腈；2_{[5-溴-2-(4-甲基-1-哌。秦基)-4-嘧口錄]#^}-N-(1-甲基丙基)苯曱酰胺；5-溴-A^[2-(3-氟苯基)乙基]-A^[4-(lH-l,2,4-三唑-l-基曱基)苯基]-2,4-嘧咬二胺；5-溴-A^-[2-(4-嗎啉基)乙基]-^2-{3-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；5-溴-#2-(4-{[2-(二乙基絲)乙基]緣}苯基)-#-[2-(3-氟苯基)乙基]-2,4國嘧咬二胺；5_溴^2_(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-#-{[2-(曱氧基)苯基]曱基卜2,4-嘧啶二胺；5陽溴-#-(3-{[2-(二曱基氨基)乙基]氧基)苯基)-#-[2-(曱氧基)苯基]_2,4-#-[2-(曱絲)苯基]-2,4-嘧啶二胺；和其鹽。7.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1至6的任一項所要求的化合物和一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。8.治療哺乳動物病癥的方法，所述病癥是由不適當(dāng)?shù)腤eel活性介導(dǎo)的，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1至6的任一項所要求的化合物。9.治療哺乳動物癌癥的方法，該方法包4舌》合予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1至6的任一項所要求的化合物。10.權(quán)利要求1至6的任一項所要求的化合物，用于治療。11.權(quán)利要求1至6的任一項所要求的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療由不適當(dāng)?shù)腤eel活性所介導(dǎo)的病癥。12.權(quán)利要求1至6的任一項所要求的化合物在制備治療癌癥的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及二苯胺基嘧啶衍生物、含有其的組合物和藥物、以及制備和使用這種化合物、組合物和藥物的方法。這種二苯胺基嘧啶衍生物可有效用于治療與不適當(dāng)?shù)腤ee1激酶活性有關(guān)的疾病。文檔編號A01N43/54GK101677554SQ200880014765公開日2010年3月24日申請日期2008年3月12日優(yōu)先權(quán)日2007年3月20日發(fā)明者D·H·德魯里,F·小迪恩達(dá),J·A·林,P·賴德申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司