專利名稱：抗菌的聚合物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗菌的聚合物組合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的抗菌的聚合物組合物含有這樣一些化合物，它們含有游離形式、水合形式、半縮醛形式或縮醛形式的醛基的聚丙烯醛亞單元以及它們具有抑制生物性能和/或殺蟲(chóng)性能。本發(fā)明還涉及含有這些聚合化合物的組合物以及這些組合物的抑制生物和/或殺蟲(chóng)應(yīng)用。
背景技術(shù)：
過(guò)去已證明含有以下重復(fù)聚合物單元 或以下表示的水合形式、半縮醛形式或縮醛形式單元的聚合物(下文稱為“主題聚合物”)具有廣譜抗菌性能， 式中R為氫或烷基，n為1或更大的整數(shù)(Nelrose等，國(guó)際專利WO88/04671)。這里所公開(kāi)的主題聚合物包括聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)。
過(guò)去還指出(Nelrose，國(guó)際專利WO 96/38186)，當(dāng)干燥的聚合物在空氣中加熱到100℃、優(yōu)選加熱到80-100℃聚(乙-丙烯醛)中的醛基部分自動(dòng)氧化成羧基時(shí)，生成聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)。還指出，生成的聚合物可溶于稀的堿性水溶液中，例如碳酸鈉水溶液中。
較早的公開(kāi)內(nèi)容(Werle等，澳大利亞專利申請(qǐng)11686/95，現(xiàn)放棄)指出，加熱到75℃以后主題聚合物在多元醇中有溶解性，但在含水介質(zhì)中沒(méi)有溶解性。還指出，加熱到75℃以后，用氫氧化鈉簡(jiǎn)單處理可產(chǎn)生水溶解性，從而使抗菌活性增加。
為了提高含有主題聚合物的組合物的穩(wěn)定性，Nelrose和Huxham(國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/AU 99/00578)用陰離子型表面活性劑配制了組合物。另外，該現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)，與酸性的組合物相比，在堿性的組合物中，主題聚合物有更快的抗菌活性，但更不穩(wěn)定。
特別希望主題聚合物是穩(wěn)定的，不產(chǎn)生丙烯醛，因?yàn)檫@種單體對(duì)眼睛、肺臟、組織、組織和皮膚有很強(qiáng)的刺激作用。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供制備組合物的方法，這些方法生產(chǎn)主題聚合物特別是聚(乙-烯醛、2-丙烯酸)的新型結(jié)構(gòu)物，它們具有更高的抗菌活性。
本發(fā)明的另一目的是提供制備組合物的方法，這些方法生產(chǎn)主題聚合物特別是聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)的新型結(jié)構(gòu)物，它們可更好地保持抗菌活性。
本發(fā)明的另一目的是提供制備組合物的方法，這些方法生產(chǎn)主題聚合物特別是聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)的新型結(jié)構(gòu)物，它們含有更少的游離丙烯醛。
本發(fā)明的另一目的是提供含主題聚合物特別是聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)的新型結(jié)構(gòu)物的組合物，這些組合物是有效的的消毒劑或抗菌劑。
除非需要另加說(shuō)明，在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“含有”或各種變型應(yīng)理解包括所述的內(nèi)容，但也不排除其他內(nèi)容。
優(yōu)選的是，將聚合物在40-150℃加熱。
更優(yōu)選的是，將聚合物在40-115℃加熱。
更優(yōu)選的是，將聚合物在70-90℃加熱。
優(yōu)選的是，將聚合物加熱1-1400小時(shí)，從而使聚合物的抗菌活性提高。
更優(yōu)選的是，將聚合物加熱10-60小時(shí)。
在一種發(fā)明形式中，將聚合物在聚乙二醇、多元醇或鏈烷醇中一種或多種的存在下加熱，從而得到更高的穩(wěn)定性和/或更高的抗菌活性。水在這些醇中總是存在。
優(yōu)選的是，在聚合物的制備過(guò)程中，有50-99％(重量)的聚乙二醇存在。
更優(yōu)選的是，在聚合物的制備過(guò)程中，有64-95％(重量)的聚乙二醇存在。
在另一種發(fā)明形式中，在加熱以前和/或加熱過(guò)程中，將堿加到聚合物中，從而使聚合物的抗菌活性提高。
優(yōu)選的是，堿的加入使聚合物的的pH值達(dá)到7-9.
更優(yōu)選的是，pH值為大約8。氫氧化鈉可為加入的堿。
在另一種發(fā)明形式中，丙烯醛單體的釋放被抑制，從而使聚合物不太可能存在組織或皮膚刺激源。
優(yōu)選的是，最好先在干燥狀態(tài)中將聚合物加熱到80-100℃。
更優(yōu)選的是，先將聚合物加熱到約85℃。
根據(jù)本發(fā)明，還提供一種用上述一種或多種方法制備的抗菌化合物或組合物。
根據(jù)本發(fā)明，還提供一種用上述一種或多種方法制備的防腐化合物或組合物。
根據(jù)本發(fā)明，還提供一種用上述方法的全部或一部分制備的消毒劑或抗菌劑化合物或組合物。
優(yōu)選的是，該消毒劑或抗菌劑化合物或組合物pH值大于6，從而使抗菌活性提高。
根據(jù)本發(fā)明，提供制備含有聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)的主題聚合物的新型結(jié)構(gòu)物以及由此得到的組合物的方法，因此這些組合物具有更高的抗菌活性和/或更高的穩(wěn)定性，和/或含有更少的游離丙烯醛，從而使聚合物和/或其組合物更適合在酸性或堿性條件下在消毒劑和/或抗菌劑中作為防腐劑和/或有效成分。
具體實(shí)施例方式
因?yàn)楝F(xiàn)有技術(shù)表明聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)有一定的不穩(wěn)定性，正如較低的組合物抗菌活性證明的那樣，所以在我們的實(shí)驗(yàn)室中按照工業(yè)中的常規(guī)方法在升高下即在40℃下用“加速老化”的標(biāo)準(zhǔn)方法定量測(cè)定這一不穩(wěn)定性。但是，我們感到最大的意外是，在40℃下在水中或在聚乙二醇水溶液中，“老化”聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)的高溫不僅未使聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)的抗菌活性下降，而且實(shí)際上還增加了，見(jiàn)實(shí)施例2(a)和(b)。這一發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有技術(shù)是完全相反的和意外的，后者認(rèn)為溫度升高會(huì)引起“加速老化”，即抗菌活性加速喪失。
下文將通過(guò)生成含有聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)的主題聚合物的新型結(jié)構(gòu)物來(lái)使抗菌活性增加的方法稱為“超活化”以及將這些聚合物稱為“超活化聚合物”。
鑒于現(xiàn)有技術(shù)，更令人吃驚的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)堿性條件促進(jìn)在聚乙二醇水溶液中的超活化，見(jiàn)實(shí)施例2(c)。
超活化還被熱和水分促進(jìn)，見(jiàn)實(shí)施例4。
另外，還發(fā)現(xiàn)主題聚合物在80-85℃下預(yù)先干加熱得到這樣的聚合物(見(jiàn)實(shí)施例1)，它們可溶于含水介質(zhì)并適用于隨后的超活化。
聚乙二醇或多元醇或鏈烷醇的存在促進(jìn)超活化(見(jiàn)實(shí)施例3)。我們認(rèn)為聚乙二醇或多元醇或鏈烷醇的存在保護(hù)了聚合物的羰基以及使它們穩(wěn)定，可能是由于通過(guò)坎尼扎羅反應(yīng)由堿降解生成縮醛。
超活化的另一好處是，它產(chǎn)生更少的污染物丙烯醛，后者是組織和皮膚刺激源，見(jiàn)實(shí)施例6。
應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，對(duì)于抗菌活性的任何增加，超活化是十分明顯的和附加的，這一增加可能僅僅是由于聚合物親水性的增加，在任何含水試驗(yàn)介質(zhì)中提供的更多聚合物得到，例如在放棄的澳大利亞專利申請(qǐng)AU-A-11686/95(下文稱“11686/95”)中證實(shí)的。本發(fā)明人準(zhǔn)確地重復(fù)了11686/95中公開(kāi)的方法，并發(fā)現(xiàn)部分可溶的聚合物的隨后超活化明確地產(chǎn)生附加的顯著的抗菌活性，見(jiàn)實(shí)施例5。應(yīng)當(dāng)指出，與首先在80-85℃加熱的聚合物出發(fā)的超活化相比，甚至超活化也不能使11686/95得到的聚合物完全可溶。
聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)溶液達(dá)到超活化的最佳時(shí)間與溫度成反比，見(jiàn)實(shí)施例7.顯然在室溫下的老化也可用于超活化，特別是在羧基溶劑和/或堿存在下進(jìn)行時(shí)，但是由于所需的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，這顯然是不現(xiàn)實(shí)的。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，這里公開(kāi)的超活化聚合物適合在水基產(chǎn)品或過(guò)程中用作防腐劑以及消毒劑或抗菌劑中的有效成分，具有高抗菌活性的優(yōu)點(diǎn)，見(jiàn)實(shí)施例8。另外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)提高其pH值，例如pH值超過(guò)6，可提高這樣的消毒劑或抗菌劑的抗菌活性，也見(jiàn)實(shí)施例8。
現(xiàn)參考以下幾個(gè)實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí)施例不應(yīng)作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
殺蟲(chóng)試驗(yàn)用1％碳酸氫鈉水溶液稀釋樣品以得到所需的濃度(除非另有說(shuō)明，濃度為0.125％聚合物)。將19.9克稀釋樣品稱重加到無(wú)菌瓶中，并用0.1毫升107-108綠膿桿菌懸浮液培養(yǎng)并混合。在規(guī)定的時(shí)間間隔，將1毫升經(jīng)培養(yǎng)的樣品轉(zhuǎn)移到9毫升letheen培養(yǎng)基和渦旋漏斗中。將序列1沉積在10個(gè)稀釋液中。倒入大豆瓊脂胰凍。在37℃下培養(yǎng)3天。
實(shí)施例1將水(720毫升，室溫，大約20℃)和丙烯醛(60克，新蒸餾的，加入氫醌達(dá)到0.25％(重量))放入開(kāi)口燒杯中，放入通風(fēng)櫥，并很激烈地機(jī)械攪拌。然后0.2M氫氧化鈉水溶液(21.4毫升)加入，使pH值達(dá)到10.5-11.0。溶液立刻變成氫醌陰離子特有的黃色，并在1分鐘內(nèi)顏色消失，透明的溶液變成乳白色。大約1分鐘后，白色結(jié)晶絮凝聚合物沉淀出現(xiàn)，在15-30分鐘內(nèi)完全。將沉淀過(guò)濾，并用水(250毫升)洗滌，在濾紙上在室溫下干燥2天(產(chǎn)量25克)，然后在玻璃陪替氏培養(yǎng)皿中鋪成薄層，在40℃下加熱8小時(shí)。這一加熱按以下進(jìn)程表繼續(xù)50℃/15小時(shí)；65℃/4小時(shí)；75℃/18小時(shí)；84℃/24小時(shí)。
可設(shè)想這一方法例如可發(fā)展成逐步加入丙烯醛，在密封的容器中進(jìn)行，接著多次迅速干燥。
典型的情況是，生成的聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)溶液通過(guò)以下步驟制備2克主題聚合物加到1％(重量)碳酸鈉水溶液(100毫升)中，攪拌15-30分鐘，然后按需要稀釋。與下文實(shí)施例5相比，與另一方面使用11686/95的實(shí)施例5得到的聚合物的溶解不同，這樣的溶液是完全透明的。
實(shí)施例2(a)將5克聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)溶于64克聚乙二醇(“PEG”)200中，并與31克0.71％碳酸鈉溶液合并。將一部分溶液(表觀pH值為5.8)保持在室溫，而將其余部分在60℃下加熱12或25天。用1％碳酸氫鈉稀釋樣品，供聚合物濃度為0.125％(重量)下的殺蟲(chóng)試驗(yàn)。令人吃驚的是，經(jīng)受過(guò)“加速老化”的樣品有更高的抗菌活性，正如可從表1看出的表1

*菌落形成單位/毫升(b)將1克聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)溶于200毫升0.1％Na2CO3中，并放置過(guò)夜。加入0.05％濃度的月桂基硫酸鈉，并用HCl將溶液酸化到pH值為5.9。溶液分別在室溫和60℃下貯存。按0.125％聚合物溶液進(jìn)行殺蟲(chóng)試驗(yàn)，1％NaHCO3用作稀釋劑。經(jīng)“老化的”樣品的性能有令人吃驚的改善，正如從表2可看出的表2

*菌落形成單位/毫升(c)象在實(shí)施例(2a)中那樣制備5％超活化的聚合物溶液，但用PEG1000代替PEG200。用濃NaOH處理一部分溶液，使pH值達(dá)到8.1。將樣品在60℃下加熱，供殺蟲(chóng)試驗(yàn)用。暴露到更加堿性條件的樣品意想不到的有更好的殺蟲(chóng)性能，正如可從表3看出的表3

*菌落形成單位/毫升實(shí)施例3(a)類似實(shí)施例2(a)制備表觀pH值為5.7，有不同超活化程度的5％聚合物溶液，但改變PEG200的百分?jǐn)?shù)。
將樣品在60℃下加熱，并在整個(gè)時(shí)間內(nèi)監(jiān)視其穩(wěn)定性。出現(xiàn)沉淀或膠凝時(shí)，認(rèn)為物理穩(wěn)定性不合格。在0.01％聚合物濃度下在1％碳酸鈉溶液進(jìn)行紫外線測(cè)量。在268納米與230納米處吸收率比的下降被認(rèn)為與化學(xué)穩(wěn)定性的下降是同義的。結(jié)果列入表4表4 物理結(jié)果和紫外光譜結(jié)果都證明PEG對(duì)穩(wěn)定性有正的效果；PEG含量越高使物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性越高。
(b)通過(guò)將4克聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)溶于196克1％碳酸氫鈉中，然后用稀HCl將pH值調(diào)節(jié)到7(A)和5.5(B)來(lái)制備以下溶液A和B。通過(guò)將50克聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)在65-70℃下溶于PEG200(640克)來(lái)制備溶液C。然后加入4克碳酸鈉在水(306克)中溶液，表觀pH值為7，在31天處理期結(jié)束時(shí)表觀pH值為5。
將所有的樣品在40℃下貯存。在不同的時(shí)間間隔下，含有相當(dāng)于0.125％聚合物的樣品供殺蟲(chóng)試驗(yàn)用。結(jié)果列入表5表5

實(shí)施例4將1克聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)在干燥的或潮濕的密封容器中在60℃下加熱3天。分別制備0.125％(重量/體積)(經(jīng)水含量校正)的干燥聚合物和潮濕聚合物溶液，并供殺蟲(chóng)試驗(yàn)評(píng)價(jià)表6

*菌落形成單位/毫升聚合物在1700-1730厘米-1紅外區(qū)有羰基和/或羧基吸收，有羰基(例如用席夫試劑)和Mw為約10000和Mn為約5000；滴定表明羧基為約5％(摩爾)。這些參數(shù)與聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)的類似。
實(shí)施例5在重復(fù)實(shí)驗(yàn)中，制備聚合物樣品，然后溶于乙二醇中，正如在11686/95的實(shí)施例5中公開(kāi)的。將該物質(zhì)的一半在80℃下進(jìn)一步加熱24小時(shí)(此后，在含水介質(zhì)中的溶解度保持完全)。用標(biāo)準(zhǔn)的殺蟲(chóng)試驗(yàn)比較了樣品的抗菌活性。通過(guò)加熱即超活化處理的兩個(gè)樣品的抗菌活性都明顯提高，正如表7所示。表7

*菌落形成單位/毫升實(shí)施例6在65-70℃下將50克聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)溶于PEG200(640克)中。然后加入碳酸鈉(4克)在水(306g)中的水溶液。將樣品分成幾份，一些在室溫下放置24小時(shí)，一些在80℃下加熱24小時(shí)。在整個(gè)時(shí)間內(nèi)用反相高壓液體色譜測(cè)定溶液的丙烯醛含量，結(jié)果列入表8表8

實(shí)施例7按實(shí)施例6制備聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)溶液，并在40、60、80、100和115℃下處理不同的時(shí)間。將樣品進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的殺蟲(chóng)試驗(yàn)，以確定殺死率提高，結(jié)果列入表9。表9

所需的超活化時(shí)間與溫度成反比。由超活化方法得到的所有聚合物溶液都可以任何比例與含水溶劑完全混溶。
實(shí)施例8(a)在與43.2克碳酸鈉在712克水中混合以前，將540克聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)在65℃下溶于2304克PEG200中。然后將溶液在100℃下加熱4小時(shí)，再將36克月桂基硫酸鈉、7克ECOTERiCT20(非離子型洗滌劑)和2克檸檬香料加入。將pH值為6的的配方按1∶30用硬水稀釋，并分別用農(nóng)業(yè)化學(xué)家協(xié)會(huì)正式分析方法(1995)991.47、991.48(硬表面載體試驗(yàn)方法)對(duì)金黃色釀膿葡萄球菌(革蘭陽(yáng)性桿菌，對(duì)醫(yī)院中有關(guān)的感染特別重要)和豬霍亂沙門(mén)氏菌(革蘭陰性桿菌，在食品制造領(lǐng)域中有關(guān)的感染特別重要)攻擊。結(jié)果列入表10表10

該配方調(diào)節(jié)到較高的pH值可使抗菌活性增加，正如殺蟲(chóng)試驗(yàn)給出的。結(jié)果列入表11(a)和11(b)表11(a)對(duì)金黃色釀膿葡萄球菌的活性最初數(shù)，3×106cfu/ml；聚合物350ppm

表11(b)對(duì)豬霍亂沙門(mén)化菌的活性最初數(shù)，3.7×106cfu/ml；聚合物350ppm

(b)將1200克聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)溶于7680克60℃PEG200中，然后將于3024克水中的96克Na2CO3加入。將溶液在100℃下加熱6小時(shí)。
將配方加到排風(fēng)式?jīng)鏊牡撞壑?，濃度?00ppm(30ppm聚合物)，每周3次。晚上加劑，使得在推薦的操作以前有8-12小時(shí)的接觸時(shí)間；預(yù)計(jì)每操作3-6小時(shí)殘留濃度減半。循環(huán)水的溫度平均為27℃，pH值為8.5和導(dǎo)電率為3000微西。測(cè)定微生物數(shù)，并與每天加有生物分散劑的相鄰的相同涼水塔比較。結(jié)果列入表12表12

*菌落形成單位/毫升數(shù)據(jù)表明，該處理進(jìn)程使微生物數(shù)保持在AS/NZ標(biāo)準(zhǔn)3666.3(Int)指標(biāo)內(nèi)1998，其值低于含有生物分散劑的相鄰塔(發(fā)現(xiàn)在夏天試驗(yàn)期很熱的需用條件中它非常不適應(yīng))。
對(duì)于熟練的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的各種改進(jìn)和變型都被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種由丙烯醛制備包括聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)的聚合物的方法，其特征在于聚合物暴露到水存在中，從而這樣的聚合物有更高的抗菌活性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，將聚合物在40-150℃下加熱。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，將聚合物在40-115℃下加熱。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，將聚合物在70-90℃下加熱。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，將聚合物加熱1-1400小時(shí)，從而使聚合物的抗菌活性提高。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，將聚合物加熱10-60小時(shí)。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，將聚合物在聚乙二醇、多元醇或鏈烷醇中一種或多種存在下加熱，其中有附加水存在，從而得到更高的穩(wěn)定性和/或更高的抗菌活性。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于，在聚合物制備過(guò)程中，聚乙二醇的存在量為50-99％(重量)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的方法，其特征在于，在聚合物制備過(guò)程中，聚乙二醇的存在量為64-95％(重量)。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，在加熱以前和/或在加熱過(guò)程中，加入堿，從而使聚合物的抗菌活性提高。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于，堿的加入使聚合物的pH值達(dá)到7-9。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于，堿的加入使聚合物的pH值為約8。
13.根據(jù)權(quán)利要求10、11或12的方法，其特征在于，氫氧化鈉為加入的堿。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其物征在于，抑制了游離丙烯醛單體的釋放，從而聚合物可能較少存在組織或皮膚的刺激源。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其物征在于，首先最好在干燥狀態(tài)中將聚合物加熱到80-100℃。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于，首先將聚合物加熱到約85℃。
17.一種用上述權(quán)利要求中任一種方法制備的抗菌化合物或組合物。
18.一種用權(quán)利要求1-16中任一方法全部或部分制備的防腐化合物。
19.一種用權(quán)利要求1-16中任一方法全部或部分制備的消毒劑或抗菌劑化合物或組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的消毒劑或抗菌劑化合物或組合物，其特征在于，pH值大于6，從而使抗菌活性提高。
21.一種由丙烯醛制備含有聚(2-丙烯醛、2-丙烯酸)的聚合物的方法，正如上文中實(shí)施例1-8中任一實(shí)施例或多個(gè)實(shí)施例公開(kāi)的。
全文摘要
一種由丙烯醛制備包括聚(2－丙烯醛、2－丙烯酸)的聚合物的方法,其特征在于,將聚合物暴露到水存在中,因此這樣的聚合物有更高的抗菌活性。可將聚合物在40－150℃加熱。另外,可在聚乙二醇、多元醇和/或鏈烷醇存在下制備。
文檔編號(hào)A01N37/42GK1347425SQ00806388
公開(kāi)日2002年5月1日 申請(qǐng)日期2000年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月16日
發(fā)明者G·J·H·枚羅斯, G·達(dá)雷, A·J·赫克斯哈姆 申請(qǐng)人:凱米克有限公司