用于一次性袋子的壁的包含核心層和外層的多層膜的制作方法
【專利說明】用于一次性袋子的壁的包含核心層和外層的多層膜 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于一次性袋子的壁的多層膜，所述一次性袋子可用于制備、儲(chǔ)存或 傳輸流體，例如細(xì)胞介質(zhì)或細(xì)胞培養(yǎng)物，以及生產(chǎn)該多層膜的方法。
[0002] 本發(fā)明特別涉及包含核心層和外層的多層膜，兩個(gè)層借助結(jié)合層相互連接。
[0003] 本發(fā)明還涉及由該多層膜生產(chǎn)的一次性袋子及其生產(chǎn)方法。
[0004] 背景
[0005] -次性袋子廣泛用于細(xì)胞培養(yǎng)物的領(lǐng)域，例如用于一次性生物反應(yīng)器或者用于儲(chǔ) 存或傳輸細(xì)胞流體，例如細(xì)胞介質(zhì)或細(xì)胞培養(yǎng)物。
[0006] 這類袋子可包含彼此密封的兩個(gè)大壁。當(dāng)膨脹時(shí)，它們具有有限的容積并保持為 較薄的，這證明了它們通常稱為2D袋（D為維數(shù)）這一事實(shí)。還已知包含2個(gè)末端壁和一 個(gè)側(cè)壁的3D袋，所述壁可以為扁平折疊或者未折疊地展開著，彼此密封，其中容積能夠達(dá) 到3,000升，甚至更多。這類30袋描述于文件冊(cè)00/04131中并以商標(biāo)^1^1：又￡1^31)由Sartorius公司出售。
[0007] -次性袋子的壁通常由多層膜組成，所述多層膜包含與填充袋子的介質(zhì)接觸的接 觸層、屏障層和與袋的外部環(huán)境接觸的外層，三個(gè)層借助結(jié)合層相互連接。
[0008] 屏障層提供氣體如氧氣、二氧化碳通過的屏障，且通常由乙烯乙烯醇（EVOH)制 成。
[0009] 外層貢獻(xiàn)于袋壁的機(jī)械強(qiáng)度。為此，它必須是足夠撓性的以經(jīng)得起高機(jī)械應(yīng)力，但 不應(yīng)是太過可拉伸的，以防止在將它用產(chǎn)品填充時(shí)袋子變形。
[0010] 在生物反應(yīng)器領(lǐng)域中，各種系統(tǒng)的主要區(qū)別是它們的攪拌模式，其可涉及擺動(dòng)運(yùn) 動(dòng)、軌道運(yùn)動(dòng)或軸向運(yùn)動(dòng)。因此，機(jī)械應(yīng)力會(huì)從一個(gè)系統(tǒng)至另一個(gè)系統(tǒng)明顯變化。在液體輸 送領(lǐng)域中，機(jī)械應(yīng)力也可能是非常高的。在兩個(gè)領(lǐng)域中，不能經(jīng)得起這些機(jī)械應(yīng)力的膜可導(dǎo) 致產(chǎn)品泄漏到袋子的外部。
[0011] 因此，需要能夠經(jīng)得起各種機(jī)械應(yīng)力以便可用于寬范圍的應(yīng)用中的膜，例如用于 生物反應(yīng)器中而不管攪拌模式、用于通過液體/液體或固體/液體攪拌而制備溶液、用于在 小或大容積的2D或3D袋中儲(chǔ)存或輸送流體。該膜還應(yīng)當(dāng)能夠容易與適于與生物制藥產(chǎn)品 接觸的接觸層連接而不使所述生物制藥產(chǎn)品降解。
[0012] 發(fā)明概述
[0013] 本發(fā)明通過提供用于一次性袋子的多層膜而滿足所有這些需要，所述多層膜顯示 出顯著的機(jī)械性能，由此容許寬范圍的應(yīng)用。此外，本發(fā)明多層膜由可根據(jù)所需結(jié)構(gòu)容易地 結(jié)合的組分制成，并且可容易與適于生物制藥產(chǎn)品的接觸層連接。
[0014] 本發(fā)明的一個(gè)目的是用于生產(chǎn)袋子的多層膜，所述多層膜包含：
[0015] -核心層，和
[0016] -外層，
[0017] 其中：
[0018] _外層和核心層與結(jié)合層構(gòu)成整體，
[0019]-核心層包含單獨(dú)或者與（D)離聚物酸乙烯共聚物混合的（C)乙烯含量為25-48 摩爾％的乙烯乙烯醇共聚物，
[0020] -外層包含（E)密度為0. 910g/cm3至0. 940g/cm3的聚烯烴或者（F)密度為 0. 870g/cm3至0. 910g/cm3的乙稀和a-稀徑的共聚物，或其混合物，
[0021] -結(jié)合層包含單獨(dú)或者與（H)聚烯烴共聚物混合的（G)用羧酸或羧酸酐接枝的聚 烯烴共聚物。
[0022] 在一個(gè)實(shí)施方案中，乙烯乙烯醇共聚物（C)為耐撓曲龜裂的。
[0023] 在一個(gè)實(shí)施方案中，共聚物（D)為乙烯離聚物的丙烯酸共聚物，其中羧酸酯基團(tuán) 與鋅陽咼子結(jié)合。
[0024] 在一個(gè)實(shí)施方案中，聚烯烴（E)為乙烯與一種或多種具有4-8個(gè)碳原子的烯烴的 共聚物，特別是乙烯和己烯的線性低密度共聚物。
[0025] 在一個(gè)實(shí)施方案中，共聚物（F)為具有4-8個(gè)碳原子的塑性體聚烯烴，特別是由使 用金屬茂催化劑的方法制備的乙烯和辛-1-烯的線性低密度共聚物。
[0026] 在一個(gè)實(shí)施方案中，共聚物（G)為用馬來酸酐接枝的乙烯共聚物。
[0027] 在一個(gè)實(shí)施方案中，共聚物（H)為具有4-8個(gè)碳原子的塑性體聚烯烴，特別是由使 用金屬茂催化劑的方法制備的乙烯和辛-1-烯的線性低密度共聚物。
[0028] 在一個(gè)實(shí)施方案中，核心層包含質(zhì)量比（CV(D)為95/5至55/45,優(yōu)選10-19,更 優(yōu)選15-19的（C)乙烯含量為25-48摩爾％的乙烯乙烯醇共聚物和（D)離聚物酸乙烯共聚 物的混合物。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方案中，外層包含質(zhì)量比（EV(F)大于或等于5/95,優(yōu)選5/95至 100/0,更優(yōu)選1-5,甚至更優(yōu)選1-2. 5的（E)和（F)的混合物。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)合層包含質(zhì)量比（HV(G)小于或等于95/5,優(yōu)選5/95至 95/5,更優(yōu)選0. 2-5,甚至更優(yōu)選0. 2-2. 5的（G)和（H)的混合物。
[0031] 在一個(gè)實(shí)施方案中，多層膜進(jìn)一步包含適于生物制藥產(chǎn)品的接觸層，所述接觸層 借助第二結(jié)合層與屏障層構(gòu)成整體，所述接觸層包含乙烯和a-烯烴的共聚物。
[0032] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明多層膜進(jìn)一步包含在膜的任何兩個(gè)層之間的一個(gè)或幾 個(gè)中間層。
[0033] 本發(fā)明的另一目的是生產(chǎn)本發(fā)明多層膜的方法，其包括將核心層、結(jié)合層和外層 流延共擠出。
[0034] 本發(fā)明的另一目的是其壁包含本發(fā)明多層膜的一次性袋子。
[0035] 本發(fā)明的另一目的是包含本發(fā)明一次性袋子的生物反應(yīng)器。
[0036] 發(fā)明詳述
[0037] 除非另外提到，本申請(qǐng)中提及的聚合物的密度根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法ASTMD792-08測(cè) 量。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明，表述"與…構(gòu)成整體"意指兩個(gè)層直接或間接地，即借助一個(gè)或幾個(gè) 中間層結(jié)合在一起。
[0039] 因此，本發(fā)明多層膜可進(jìn)一步包含在如上文所定義的膜的任何兩個(gè)層之間的一個(gè) 或幾個(gè)中間層。這類中間層可包含選自以下聚合物中的一種的聚合物或者其混合物：
[0040] -半結(jié)晶熱塑性聚烯徑，例如聚乙烯（PE)、聚丙烯（PP)、聚甲基戊烯（PMP)或聚丁 烯-I(PB-I);
[0041] -彈性體聚烯烴，例如聚異丁烯（PIB)、乙烯-丙烯（EPR或EPM)或者乙烯-丙 烯-二烯單體（EPDM);
[0042] -聚異丁烯（PIB);
[0043] -包含乙烯作為共聚單體的聚合物，例如：
[0044] -乙烯-乙酸乙烯酯（EVA);
[0045] -乙烯共聚物-丙烯酸醋，例如乙烯-丙烯酸甲酯（EMA)、乙烯-丙烯酸乙酯 (EEA)；
[0046] _乙烯-丙烯酸酯-馬來酸酐（EEAMA);或
[0047] -乙烯-聚乙烯醇（EVOH)。
[0048] 根據(jù)本發(fā)明，表述"包含X的層"意指所述層包含任何量的X或者基本由X組成。
[0049] 核心層
[0050] 根據(jù)本發(fā)明，核心層包含單獨(dú)或者與（D)離聚物酸乙烯共聚物混合的（C)乙烯含 量為25-48摩爾％的乙烯乙烯醇共聚物。
[0051] 耐燒曲龜裂性根據(jù)theStandardTestMethodforFlexDurabilityof FlexibleBarrierMaterialsASTMF392 (2004)測(cè)量。根據(jù)本發(fā)明，如果根據(jù)ASTMF392 的方法（膜試樣：30ym單層，試驗(yàn)條件：23°C，Gelbo彎曲試驗(yàn)機(jī)：440°扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)），在100 個(gè)循環(huán)以后測(cè)量的針孔數(shù)目小于或等于30,則材料為耐撓曲龜裂的。發(fā)現(xiàn)將該聚合物引入 核心層中使得多層膜對(duì)機(jī)械應(yīng)力更具抗性。
[0052] 乙烯含量為25-48摩爾％的乙烯乙烯醇共聚物（C)用于提供氣體如氧氣、二氧化 碳通過的屏障。乙烯乙烯醇共聚物通?？s寫為EV0H。優(yōu)選，共聚物（C)中的乙烯含量為 29-44摩爾％，最優(yōu)選約29-38摩爾％。乙烯含量為25-48摩爾％的合適EVOH例如以商標(biāo) SOARNOL?!由NipponGoshei出售。乙烯含量為27-48摩爾％的合適EVOH例如以商 標(biāo)EVAL?，由Kuraray出售。
[0053] 有利地，共聚物（C)為耐撓曲龜裂的。
[0054] 優(yōu)選，耐撓曲龜裂聚合物（C)使得甚至在扭轉(zhuǎn)或者扭轉(zhuǎn)應(yīng)用運(yùn)動(dòng)期間或以后保持 它的屏障性能。
[0055] 共聚物（C)中的乙烯含量越低，該層的氣體屏障效果越高，但同時(shí)，核心層越剛 性。如果核心層太剛性，則它可能裂化或者導(dǎo)致多層膜內(nèi)分層。
[0056] 為限制該裂化或分層的風(fēng)險(xiǎn)，將共聚物（C)與離聚物酸乙烯共聚物（D)混合，其幫 助吸收屏障層的機(jī)械應(yīng)力。共聚物（D)是特別合適的，因?yàn)樗菀着c共聚物（C)混合并顯 示出與結(jié)合層的良好親合力。
[0057] "離聚物酸乙烯共聚物"意指用金屬鹽如鋅或鈉離子部分中和的酸乙烯共聚物。合 適的共聚物（D)包括乙烯離聚物的丙烯酸共聚物，其中羧酸酯基團(tuán)與鋅陽離子結(jié)合。這類 共聚物例如以商標(biāo)SURL由DuPontPackaging&IndustrialPolymers或者以商標(biāo) AMPLirv10由TheDowChemicalCompany出售。
[0058] 膜的撓性和氣體屏障效果可通過調(diào)整（C)與（D)之間的比例而控制。
[0059] 在一個(gè)實(shí)施方案中，核心層包含質(zhì)量比（CV(D)為95/5至55/45的（C)乙烯含量 為25-48摩爾％的乙烯乙烯醇共聚物和（D)離聚物酸乙烯共聚物的混合物。
[0060] 對(duì)于撓性與氣體屏障效果之間的良好折衷，以及因此覆蓋寬范圍的應(yīng)用，質(zhì)量比 (CV(D)可以為 10-19,優(yōu)選 15-19。
[0061] 核心層的厚度為5ym至50ym，優(yōu)選15-40ym，更優(yōu)選20ym至30ym。
[0062] 核心層可通過擠出生產(chǎn)。優(yōu)選，核心層隨著多層膜的其它層流延擠出而生產(chǎn)，其中 不使用聚硅氧烷以使接觸層對(duì)細(xì)胞介質(zhì)而言為惰性的。
[0063] 外層
[0064