專利名稱：一種在線監(jiān)控藥物生產(chǎn)混合過程的方法及系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物生產(chǎn)過程的監(jiān)控方法及系統(tǒng)，尤其涉及的是一種 對(duì)藥物生產(chǎn)混合過程中進(jìn)行在線監(jiān)控的方法和系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)中，藥物生產(chǎn)的混合過程是藥物生產(chǎn)中 一個(gè)必須的關(guān)鍵環(huán)節(jié)， 是影響藥品質(zhì)量的關(guān)^t單元操作之一。混合的目的是保證藥物活性成份和 其它各種添加劑的均勻分布，最終保證產(chǎn)品含量的一致性?；旌现械奈锪?比例和混合均勻程度將直接影響后續(xù)生產(chǎn)和藥物質(zhì)量，混合不完全或"過混 合"都會(huì)帶來(lái)產(chǎn)品含量的不均勻，從而導(dǎo)致成批藥品產(chǎn)品不合格。對(duì)藥物生 產(chǎn)混合過程執(zhí)行在線監(jiān)控可以提高其質(zhì)量和效率，為企業(yè)減少綜合成本。
傳統(tǒng)的避免混合不均勻的方法是在混合過程按經(jīng)驗(yàn)值進(jìn)行一段時(shí)間的 混合操作后，停下混合罐，抽樣到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析，這種方法非常費(fèi)時(shí)費(fèi) 力。
美國(guó)熱電公司推出的Antaris Target專用混合過程在線檢測(cè)儀，采用了近 紅外光譜(NIR)分析技術(shù)應(yīng)用在在線檢測(cè)藥物生產(chǎn)的混合過程。該儀器能夠 直接安裝于混合罐頂部，隨混合罐一起轉(zhuǎn)動(dòng)，自動(dòng)采集混合過程物料的NIR 光譜，采用移動(dòng)窗口平均算法計(jì)算光譜間的標(biāo)準(zhǔn)偏差，在工作站上實(shí)際顯 示物料吸收譜動(dòng)態(tài)變換趨勢(shì)圖，通過建立校正模型還可以對(duì)特定指標(biāo)含量 隨時(shí)向的變化進(jìn)行在線檢測(cè)。
上述現(xiàn)有技術(shù)中，人工取樣分析方法不但費(fèi)時(shí)費(fèi)力，而且是憑借經(jīng)驗(yàn) 在非均勻離散時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行采樣，這樣獲得的檢測(cè)結(jié)果難以對(duì)混合過程的藥物成份均勻度作出宏觀表述，因此判決結(jié)果容易出現(xiàn)偏差。現(xiàn)有技術(shù)的美
國(guó)熱屯公司所采用的Antaris Target專用混合過程在線檢測(cè)儀，雖可以實(shí)時(shí)給 出藥物混合過程中的某些特征變化曲線，但均勻程度的最終判決依舊需要 人通過觀察特征變化曲線來(lái)給出，這樣，在面對(duì)"臨近均勻"、"過均勻，，等臨 界情況時(shí)，人眼難以給出一個(gè)準(zhǔn)確的結(jié)論和判斷，因此，仍然容易導(dǎo)致生 產(chǎn)過程的偏差，不能適應(yīng)生產(chǎn)過程的自動(dòng)化需求。
由此，現(xiàn)有技術(shù)存在缺陷，還有待于改進(jìn)和發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種在線監(jiān)控藥物生產(chǎn)混合過程的方法及系統(tǒng)， 綜合現(xiàn)有技術(shù)不同方法的優(yōu)缺點(diǎn)，考慮到藥物生產(chǎn)過程的自動(dòng)化需求設(shè)計(jì) 提供一種在線監(jiān)控方法和系統(tǒng)，用來(lái)實(shí)時(shí)檢測(cè)藥物生產(chǎn)的混合過程并自動(dòng) 對(duì)均勻程度給出判決，并以此為參照來(lái)控制混合罐電機(jī)的運(yùn)轉(zhuǎn)，保障藥物 生產(chǎn)中混合過程的質(zhì)量。
本發(fā)明的技術(shù)方案包括
一種在線監(jiān)控藥物生產(chǎn)混合過程的方法，其包括以下步驟
A、 在混合罐上的光學(xué)傳感器檢測(cè)混合物料的近紅外吸光度光譜，并傳 送到近紅外實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備中；
B、 所述近紅外實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備在特定采樣周期內(nèi)對(duì)光譜進(jìn)行采樣，并將 采樣數(shù)據(jù)發(fā)送到在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)；
C、 所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)對(duì)采樣數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，并得出混合過程均勻狀 態(tài)的判決結(jié)i侖；
D、 所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)根據(jù)該判決結(jié)論形成控制指令，用于控制所述 混合罐的電機(jī)來(lái)實(shí)時(shí)調(diào)整其運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)。
所述的方法，其中，所述步驟C還包括所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)對(duì)所述采 樣數(shù)據(jù)的處理包括前處理過程和后處理過程，所述前處理過程用于提取所
述混合物料的特征序列，提供給后處理過程作為輸入，并用作后處理過程 的隱馬爾可夫模型訓(xùn)練、檢測(cè)序列。
所述的方法，其中，所述前處理過程采用光譜分析方法獲得當(dāng)前時(shí)刻的
光譜特征，所述光譜特征包括光譜差異度；混合物料各成份的濃度；主 成份分析。
所述的方法，其中，所述光譜差異度的處理過程包括 利用滑動(dòng)窗口法計(jì)算w個(gè)連續(xù)采樣時(shí)刻的吸光度平均標(biāo)準(zhǔn)偏差，計(jì)算方 法如公式l、 2所示
<formula>formula see original document page 7</formula>
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中，^表示A時(shí)刻波長(zhǎng)Z處的吸光度，3表示w個(gè)連續(xù)采樣時(shí)刻波長(zhǎng)/處
的平均吸光度，S,表示在波長(zhǎng)/處M個(gè)吸光度樣本的標(biāo)準(zhǔn)偏差，S表示w個(gè)波
長(zhǎng)下的吸光度平均標(biāo)準(zhǔn)偏差，n、 m為計(jì)數(shù)自然數(shù)。
所述的方法，其中，所述混合物料各成份的濃度處理過程包括
釆用偏最小二乘回歸法對(duì)吸光度譜進(jìn)行實(shí)時(shí)處理，獲得藥品物料各成份
的濃度，其數(shù)學(xué)模型如公式3、 4、 5所示
<formula>formula see original document page 7</formula> 公式3
<formula>formula see original document page 7</formula>公式4
<formula>formula see original document page 7</formula>公式5
其中，X是已知矩陣，y是所求矩陣；r和《7分別是X和F的得分，
即主成份；和g分別是AT和F的裝載，即特征矢量；E和F分別是擬
合X和y所引進(jìn)的誤差；6所表征的是"和"司的內(nèi)在關(guān)系。
所述的方法，其中，所述主成份的分析處理過程包括 考慮光譜吸收度矩陣X,d， /表示采樣時(shí)間，A表示波數(shù)分布；對(duì)X,^進(jìn)行
公式2
分解，以便得到矩陣的負(fù)載與特征值，用公式6表示
<formula>formula see original document page 8</formula>公式6 其中，t/表示得分，r包含了負(fù)載，S是特征值斜對(duì)角矩陣，<formula>formula see original document page 8</formula>、 公式7
所述的方法，其中，對(duì)A^采用奇異值分解法進(jìn)行分解。
所述的方法，其中，所述后處理過程包括對(duì)檢測(cè)點(diǎn)上光譜特征的時(shí)間 序列建立模型，判斷物料混合的均勻程度；引入隱馬爾可夫模型對(duì)混合過 程中的混合物料比例不對(duì)、混合不均勻、混合均勻的不同狀態(tài)進(jìn)行分辨和 跟蹤，并判.斷整體混合均勻程度。
一種在線監(jiān)控藥物生產(chǎn)混合過程的系統(tǒng)，其包括一混合罐，用于混合物 料的混合過程；其中，在所述混合罐上設(shè)置有電機(jī)，用于驅(qū)動(dòng)所述混合罐 的混合過程；
并在該混合罐上設(shè)置有光學(xué)感應(yīng)器，用于檢測(cè)所述混合物料的近紅外吸 光度光譜，并連接一近紅外實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備，用于在特定采樣周期內(nèi)對(duì)光語(yǔ) 進(jìn)行采樣，以形成采樣數(shù)據(jù)；以及
一在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)，釆用一通用計(jì)算機(jī)，并運(yùn)行在線監(jiān)控軟件系統(tǒng)，用 于對(duì)所述采樣數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，獲得混合物料的混合狀態(tài)，并對(duì)所述電機(jī)發(fā) 出調(diào)整控制指令。
所述的系統(tǒng)，其中，所述光學(xué)傳感器與所述近紅外實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備通過探 頭控制信道連接；所述近紅外實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備與所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)通過采 樣數(shù)據(jù)傳輸信道連接；所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)與所述電機(jī)通過電機(jī)控制信道連接。
本發(fā)明所提供的一種在線監(jiān)控藥物生產(chǎn)混合過程的方法及系統(tǒng)，能夠?qū)?藥物生產(chǎn)混合過程中的多種特征序列進(jìn)行處理，并自動(dòng)給出均勻程度的判 決結(jié)論，適合藥物生產(chǎn)的自動(dòng)化處理，保證了藥物生產(chǎn)中混合過程的質(zhì)量。


圖1為本發(fā)明在線監(jiān)控系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)示意圖2為本發(fā)明方法在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)處理流程圖； 圖3為本發(fā)明方法的滑動(dòng)窗口標(biāo)準(zhǔn)偏差示意圖； 圖4為本發(fā)明方法隱馬爾可夫模型的三狀態(tài)示意圖； 圖5為本發(fā)明方法基于隱馬爾可夫模型(HMM)的混合過程狀態(tài)檢測(cè)原 理圖6為本發(fā)明方法的在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)的界面示意圖7a、圖7b、圖7c和圖7d分別示出的是本發(fā)明方法中物料配比準(zhǔn)確時(shí)的 混合過程狀態(tài)變化曲線圖、成份A偏少時(shí)的混合過程狀態(tài)變化曲線圖、成份 B偏少時(shí)的混合過程狀態(tài)變化曲線圖以及當(dāng)成份B偏少并逐漸加入B時(shí)的混 合過程狀態(tài)變化曲線圖。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合附圖，將對(duì)本發(fā)明的各較佳實(shí)施例進(jìn)行更為詳細(xì)的說明。 應(yīng)用本發(fā)明的硬件系統(tǒng)如圖l所示，其包括一在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)，控制連 接一近紅外實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備，該近紅外實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備通過光纖連接有一光學(xué) 傳感器，該光學(xué)傳感器設(shè)置在一混合罐上，該混合罐的混合過程由一電機(jī) 驅(qū)動(dòng)，并由所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)控制所述電機(jī)。
所述近紅外光譜實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備的探頭(光學(xué)傳感器)通過光纖和探頭控 制信道連接到混合罐上，所述光學(xué)探頭能夠?qū)崟r(shí)檢測(cè)到混合物料當(dāng)前狀態(tài) 下的近紅外光譜，并傳送到所述近紅外實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備，在特定采樣周期內(nèi)， 例如探頭每掃描一次混合罐內(nèi)物料大概100ms，連續(xù)掃描16次再求平均 約為is,經(jīng)過綜合處理得到一組波數(shù)范圍為4000 10000cm—1的光譜數(shù) 據(jù)，算上綜合處理的時(shí)間開銷，此時(shí)采樣周期約為10s,測(cè)量設(shè)備對(duì)光譜進(jìn) 行采樣，整理成測(cè)量數(shù)據(jù)包并通過采樣數(shù)據(jù)傳輸信道發(fā)送到在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)上。
所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)對(duì)采樣數(shù)據(jù)信息進(jìn)行綜合信息處理并得出混合過 程均勻狀態(tài)的判決結(jié)論，然后根據(jù)判決結(jié)果形成控制指令，通過電機(jī)控制 信道發(fā)送給控制電機(jī)來(lái)實(shí)時(shí)調(diào)整其運(yùn)轉(zhuǎn)。
在圖l所示的硬件框圖中，近紅外光譜測(cè)量設(shè)備得到混合過程的吸光度 譜圖，'在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)對(duì)光譜信息的前處理與后處理，所述處理流程 如圖2所示，前處理過程用于提取特征序列，提供給后處理過程作為輸入， 可用作隱馬爾可夫^f莫型的訓(xùn)練、檢測(cè)序列。
本發(fā)明方法中的前處理過程主要包括混合過程中，對(duì)所述光學(xué)傳感器 獲得的近紅外吸光度譜的特征提取。在特定的掃描周期內(nèi)，近紅外光譜測(cè) 量設(shè)備可以采集到所述光學(xué)傳感器探頭附近混合藥品物料的吸光度譜分布 信息。所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)通過光譜分析方法可以獲得當(dāng)前時(shí)刻的光譜特 征，所述光譜特征包括以下各項(xiàng)
l'、光語(yǔ)差異度
光譜差異度的獲取是指利用滑動(dòng)窗口法計(jì)算"個(gè)連續(xù)采樣時(shí)刻的吸 光度平均標(biāo)準(zhǔn)偏差，計(jì)算方法如公式l、 2所示
<formula>formula see original document page 10</formula> 公式i
<formula>formula see original document page 10</formula> 公式2
其中，4表示A:時(shí)刻波長(zhǎng)/處的吸光度，馬表示"個(gè)連續(xù)采樣時(shí)刻波長(zhǎng)/處 的平均吸光度，S,表示在波長(zhǎng)/處"個(gè)吸光度樣本的標(biāo)準(zhǔn)偏差，S表示w個(gè)波 長(zhǎng)下的吸光度平均標(biāo)準(zhǔn)偏差，n、 m為計(jì)數(shù)自然數(shù)。
如圖3所示解釋了本發(fā)明方法中的滑動(dòng)窗口標(biāo)準(zhǔn)偏差計(jì)算過程，標(biāo)準(zhǔn)偏 差反映吸光度值的分散程度，標(biāo)準(zhǔn)偏差越小表示偏離平均值越少，光譜穩(wěn) 定性越好。每采集一組光譜，公式l就可得到以波長(zhǎng)為主的數(shù)據(jù)序列，反映不同波長(zhǎng)處的光譜穩(wěn)定性。公式2表示多波長(zhǎng)下的吸光度平均標(biāo)準(zhǔn)偏差，得 到以時(shí)間為主的數(shù)據(jù)序列，反映了隨時(shí)間變化光譜穩(wěn)定性與混合均勻度的
變化，s變化越小表示混合均勻度越好。
2、 藥品物料各成份的濃度
可采用偏最小二乘回歸法(PLS)對(duì)吸光度譜進(jìn)行實(shí)時(shí)處理，獲得藥品物 料各成份的濃度。偏最小二乘回歸法相當(dāng)于多元線性回歸分析、典型相關(guān) 分析以及主成份分析方法的綜合。它采用對(duì)變量X和Y都進(jìn)行分解的方法， 從變量X和Y中同時(shí)提取成份，消除噪聲，再將成份按照它們之間的相關(guān)性 從大到小排列。PLS的數(shù)學(xué)模型如公式3、 4、 5所示
X=TP+E 公式3 y=UQ+ F 公式4
u=bt+ e 公式5
其中，X是已知矩陣，y是所求矩陣；r和f/分別是AT和F的得分， 即主成份；和2分別是X和y的裝載，即特征矢量；五和F分別是擬 合X和y所引進(jìn)的誤差；6所表征的是"和Z間的內(nèi)在關(guān)系。計(jì)算過程也就
在本發(fā)明的藥物混合過程監(jiān)控應(yīng)用中，6、尸、g都是已知的，也就是在
近紅外光譜建模中得到的，x是未知樣品的光譜圖，y是最終需要求出的未
知樣品含量，即樣品濃度值。
偏最小二乘法能夠在自變量存在嚴(yán)重多重相關(guān)性的條件下進(jìn)行回歸建 模，也允許在樣本點(diǎn)個(gè)數(shù)少于變量個(gè)數(shù)的條件下進(jìn)行回歸建^^莫，最終模型 中將包含原有的所有自變量。另外，偏最小二乘回歸模型更易于辨識(shí)系統(tǒng) 信息與噪聲(甚至一些非隨機(jī)性的噪聲)，在偏最小二乘回歸模型中，每
一個(gè)自變量的回歸系數(shù)將更容易解釋。因此，使用偏最小二乘法對(duì)吸光度 譜進(jìn)行分析，能夠較好克服噪聲和干擾的影響，達(dá)到較好的濃度運(yùn)算精度。
3、 主成份分析主成份分析是將分散在一組變量上的信息集中到某幾個(gè)綜合指標(biāo)(主成 份)上的探索性統(tǒng)計(jì)分析方法，幾個(gè)主成份要盡可能多地保留原始變量的信 息且彼此間不相關(guān)。
分析原理用數(shù)學(xué)表達(dá)就是將原來(lái)的指標(biāo)X;作線性組合，作為新的綜合指標(biāo)y,組合的標(biāo)準(zhǔn)用方差表示，即Ffl/f59越大，表示y包含的信息越多。因此在所有組合中選取方差最大的力為第一主成份，為了有效地反映原來(lái)信 息，力已有的信息就不需要再出現(xiàn)在》中，即不相關(guān)，用數(shù)學(xué)語(yǔ)言表達(dá)就是 要求CV7V(^，J^-0,稱力為第二主成份，依此類推可求出第"個(gè)主成份。數(shù)學(xué) 上可以證明，F(xiàn)"flf6^達(dá)到最大值是在X協(xié)差陣的最大特征值S/所對(duì)應(yīng)特征向量處達(dá)到，依次使Kflr6g達(dá)到最大值是在X協(xié)差陣的第w個(gè)特征值&所對(duì)應(yīng)特征向量處達(dá)到。所以主成份分析也就是壓縮原有信息到幾個(gè)主成份上的 分析方法。
在藥物混合過程監(jiān)控中就是要壓縮混合過程的高維吸光度譜矩陣以便刪除無(wú)用和重復(fù)的數(shù)據(jù)?？紤]光譜吸收度矩陣A^， /表示采樣時(shí)間，；t表示 波數(shù)分布。對(duì)A^進(jìn)行分解(奇異值分解法)，以便得到矩陣的負(fù)載與特征值， 可用公式6表示
<formula>formula see original document page 12</formula> 公式6
其中，f/表示得分，F(xiàn)包含了負(fù)載，S是特征值斜對(duì)角矩陣，
<formula>formula see original document page 12</formula> 公式7
第一個(gè)特征值&包含了最多關(guān)于原始光譜的信息，第二個(gè)特征值^包含 了次多關(guān)于原始光譜的信息，依此類推可得到估計(jì)，前六個(gè)特征值組成的 特征矩陣包含了99%的原始光譜信息，可進(jìn)一步將主要特征值排列為特征矢 量。因此，通過主成份分析方法可將高維的光譜吸收度矩陣壓縮為低維的 特征值矢量。
本發(fā)明方法的后處理過程即混合過程均勻狀態(tài)的檢測(cè)過程。 混合過程中物料(粉末)運(yùn)動(dòng)復(fù)雜，近似于隨機(jī)過程。本發(fā)明通過對(duì)檢
測(cè)點(diǎn)上光譜特征的時(shí)間序列建立模型，進(jìn)行預(yù)報(bào)，判斷物料混合的均勻程 度，引入隱馬爾可夫模型對(duì)混合過程中的物料比例不對(duì)、混合不均勻、混 合均勻等不同狀態(tài)進(jìn)行分辨和跟蹤，并判斷整體混合均勻程度。
隱馬爾可夫模型(HMM)是一種具有較強(qiáng)時(shí)間序列建模能力的信號(hào)模
式處理工具，適合對(duì)非線性、重復(fù)再現(xiàn)性不佳的信號(hào)進(jìn)行分析處理。它是
在Markov鏈的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的。由于實(shí)際問題比Markov鏈模型所描述的 問題更為復(fù)雜，觀測(cè)到事件并不是與狀態(tài)一~""對(duì)應(yīng)，而是通過一組觀測(cè)概 率分布相聯(lián)系，這樣的模型稱為隱馬爾可夫模型(HMM)。它是一個(gè)雙重隨 機(jī)過程，其中之一是Markov鏈，這是一個(gè)基本的隨機(jī)過程，描述狀態(tài)之間 的轉(zhuǎn)移。另一個(gè)隨機(jī)過程描述狀態(tài)和觀測(cè)變量之間的統(tǒng)計(jì)對(duì)應(yīng)關(guān)系。這樣， 站在觀察者的角度，只能看到觀察值，不像Markov鏈模型中的觀測(cè)值和狀 態(tài)一二對(duì)應(yīng)，因此不能直接看到狀態(tài)，而是通過一個(gè)隨機(jī)過程去感知狀態(tài) 的存在及其特性，因此稱之為"隱，，Markov模型。
現(xiàn)在給出隱馬爾可夫模型(HMM)的定義，它可記為 A-(7V,M,7T,v4,必)或義-0,v4，丑) ^;^式8 模型中各參數(shù)表述如下
W:模型中Markov鏈的狀態(tài)數(shù)目。記iV個(gè)狀態(tài)為S …，5W}，記f
時(shí)刻Markov鏈所處的狀態(tài)為^，顯然&eS。
M每個(gè)狀態(tài)對(duì)應(yīng)的可能的觀測(cè)值數(shù)目。記M個(gè)觀測(cè)值為V二 {v,， v2，…， vM}，'記f時(shí)刻的觀測(cè)值為op其中o,ev。
;r:初始概率分布矢量，；r={7r;}，其中<formula>formula see original document page 13</formula>iV 公式9
J:狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩陣，其中 <formula>formula see original document page 13</formula> 公式IO
B:觀測(cè)值概率矩陣，必={&}，其中
<formula>formula see original document page 13</formula> 公式li
更形象地說，隱馬爾可夫模型(HMM)可以分為兩部分， 一個(gè)是Markov 鏈，由7T、 J來(lái)描述，產(chǎn)生的輸出為狀態(tài)序列，另一個(gè)是隨機(jī)過程，由B來(lái)描 述，產(chǎn)生的輸出為觀測(cè)值序列。根據(jù)上面的定義， 一個(gè)三狀態(tài)離散隱馬爾 可夫模型(HMM)例子如圖4所示。由圖可以看出， 一個(gè)隱馬爾可夫模型 (HMM)可以由 一組狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率以及每一個(gè)狀態(tài)有關(guān)的輸出來(lái)定義。 混合過程中物料狀態(tài)的光譜信號(hào)具有如下特點(diǎn): ▲有一個(gè)類似的基本的潛在隨機(jī)結(jié)構(gòu)，而且不可直接觀測(cè)； ▲提取的光譜信號(hào)是一系列空間分布的參數(shù)，因此是多變量問題； ▲在一定時(shí)間跨度上，參數(shù)空間隨時(shí)間而變化，于是形成了 一個(gè)高維(多
.變量)的動(dòng)態(tài)模式； ▲為混合過程的每一個(gè)狀態(tài)建立一個(gè)隱馬爾可夫模型(HMM)。 因此，根據(jù)以上分析，隱馬爾可夫模型(HMM)可以有效應(yīng)用到本發(fā) 明混合過程狀態(tài)檢測(cè)中。在本發(fā)明方法中，針對(duì)特定的藥物制造應(yīng)用可建 立"混合不均勻"、"混合均勻"、"混合成份配比不對(duì)，，等若干個(gè)模型。
假設(shè)針對(duì)某 一特定藥物的混合過程，本發(fā)明為其不同狀態(tài)建立了模型。 為了獲得公式8中的模型參數(shù)，必須先利用已知狀態(tài)的光譜特征值序列對(duì) HMM進(jìn)行訓(xùn)練，得到對(duì)應(yīng)狀態(tài)模型的初始概率分布矢量、狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率矩 陣以及觀測(cè)值概率矩陣。在獲得確定的模型參數(shù)后，即可實(shí)現(xiàn)在線檢測(cè)， 如圖5所示給出了本發(fā)明基于隱馬爾可夫模型(HMM)的混合過程狀態(tài)檢 測(cè)原理圖。未知狀態(tài)的混合過程光譜特征值被有序地交給HMM檢測(cè)軟件處 理，通過比較不同狀態(tài)模型下的匹配概率，本發(fā)明所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)的 檢測(cè)軟件即可判斷出當(dāng)前混合過程所處的狀態(tài)，進(jìn)而實(shí)時(shí)調(diào)整混合罐控制 電機(jī)的運(yùn)轉(zhuǎn)，以便實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物混合狀態(tài)的自動(dòng)控制混合過程。
本發(fā)明方法還同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)混合罐電機(jī)的控制，根據(jù)所述在線監(jiān)控計(jì)算 機(jī)對(duì)混合過程狀態(tài)的檢測(cè)結(jié)果，實(shí)時(shí)對(duì)混合罐電機(jī)的轉(zhuǎn)速進(jìn)行控制調(diào)整； 該控制調(diào)整由變頻器和控制器組成變頻調(diào)速系統(tǒng)，利用變頻器對(duì)電機(jī)進(jìn)行 調(diào)速控制，可實(shí)現(xiàn)大范圍內(nèi)的連續(xù)精確調(diào)速控制。
本發(fā)明方法基于藥物生產(chǎn)混合過程中物料的近紅外吸光度譜，運(yùn)用了前 處理與后處理相結(jié)合的技術(shù)，可通過在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)自動(dòng)給出物料均勻程
度的判決結(jié)論；并可任意采用藥物生產(chǎn)混合過程中三種前處理后的特征序
列包括物料吸光度譜的光譜差異度、物料各成份濃度、物料吸光度譜的主
成份分析結(jié)果作為后處理輸入，用以檢測(cè)混合過程的狀態(tài)；同時(shí)運(yùn)用隱馬 爾可夫模型(HMM)作為后處理技術(shù)的基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)在線檢測(cè)混合過程 的狀態(tài)并自動(dòng)給出物料均勻程度的判決結(jié)論，并可由所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī) 發(fā)出對(duì)所述混合罐電機(jī)的控制驅(qū)動(dòng)。
與現(xiàn)有技術(shù)的美國(guó)熱電公司的Antaris Target專用混合過程在線檢測(cè)儀 相比，本發(fā)明方法能夠?qū)λ幬锷a(chǎn)混合過程中的多種特征序列進(jìn)行處理， 并自動(dòng)給出均勻程度的判決結(jié)論；當(dāng)物料吸收光譜的前處理方法為偏最小 二乘,(PLS)，后處理方法為隱馬爾可夫模型(HMM)時(shí)，本發(fā)明比Antaris Target的滑動(dòng)窗口判決法能夠更加準(zhǔn)確，并可直接地給出均勻程度的判決結(jié) 論；本發(fā)明用隱馬爾可夫模型(HMM)做后處理方法，能夠針對(duì)混合過程 的多種狀態(tài)進(jìn)行建模訓(xùn)練，判決結(jié)論更豐富，而AntarisTarget只能給出吸收 光譜前處理特征曲線并須依賴人工去給出單一的均勻或不均勻判決結(jié)論； 當(dāng)受到環(huán)境干擾或設(shè)備出現(xiàn)異常，前端檢測(cè)設(shè)備檢測(cè)到異常光譜值時(shí)，現(xiàn) 有技術(shù)的Antaris Target很容易受到影響而無(wú)法給出有效結(jié)論，而本發(fā)明方法 采用了隱馬爾可夫模型(HMM)后處理技術(shù)，因而具有較強(qiáng)的抗千擾能力。
以下以本發(fā)明的較具體實(shí)施例說明本發(fā)明的較佳技術(shù)效果。將本發(fā)明應(yīng) 用于如圖1所示的在線監(jiān)控系統(tǒng)中，在線檢測(cè)A、B兩種物料的混合均勻程度， A與B的標(biāo)準(zhǔn)配比是0.65:0.35。本發(fā)明采用偏最小二乘(PLS )法作為前 處理技術(shù)，用來(lái)實(shí)時(shí)獲得所述光學(xué)感應(yīng)器探頭附近物料的濃度曲線；在后 處理中，本發(fā)明方法為在線監(jiān)控系統(tǒng)建立四個(gè)模型"義"混合均勻"、'U2: 混合不均勻"、"義3: A成份偏少"、%: B成份偏少"。
如圖1所示的本發(fā)明應(yīng)用實(shí)例主要包括在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)，其上裝有在線 監(jiān)控軟件，界面如圖7所示；以及混合罐和近紅外光譜測(cè)量設(shè)備，其中混合
罐是模擬藥物制造生產(chǎn)線上的藥粉混合設(shè)備。目前國(guó)內(nèi)大部分藥廠在生產(chǎn)
過程中都是依靠人工取樣分析進(jìn)行均勻程度判別，沒有光譜測(cè)量設(shè)備；國(guó)
內(nèi)有些藥廠利用光譜設(shè)備進(jìn)行離線檢測(cè)，但沒有實(shí)現(xiàn)在線監(jiān)控，因此沒有
在線監(jiān)控軟件。美國(guó)熱電公司的Antaris Target專用混合過程在線檢測(cè)儀可以 實(shí)時(shí)給出混合過程的某些特征曲線，但均勻程度還需要人觀察曲線給出， 因此也沒有在線監(jiān)控軟件。本發(fā)明方法中實(shí)現(xiàn)了藥物制造混合過程的在線 監(jiān)控，自動(dòng)檢測(cè)和估計(jì)混合均勻程度，完成混合狀態(tài)的跟蹤與判決。
下面給出了本發(fā)明方法針對(duì)幾種特定情況，在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)獲得的幾 組狀態(tài)跟蹤圖
狀態(tài)跟蹤圖的橫坐標(biāo)是采樣時(shí)間，縱坐標(biāo)是log[^((9i;i)](觀測(cè)序列O對(duì) 應(yīng)于某模型義的概率的自然對(duì)數(shù))。如圖7a所示，顯示了當(dāng)物料A與B配比準(zhǔn) 確時(shí)(65%: 35%)，在線監(jiān)控系統(tǒng)匯報(bào)的混合過程趨向均勻的狀態(tài)變化 曲線；如圖7b顯示當(dāng)物料A偏少時(shí)(60% ),所述在線監(jiān)控系統(tǒng)匯報(bào)的檢測(cè) 結(jié)果；如圖7c所示，顯示了當(dāng)物料B偏少時(shí)(30% )，系統(tǒng)匯報(bào)的檢測(cè)結(jié)果； 如圖7d所示，顯示了當(dāng)成份B偏少，逐漸往混合罐中加入B時(shí)，在線監(jiān)控系 統(tǒng)匯報(bào)的混合過程狀態(tài)變化曲線。由此可見，本發(fā)明方法能夠?qū)崟r(shí)準(zhǔn)確地
能以此作為參照來(lái)控制混合罐電機(jī)的運(yùn)轉(zhuǎn)。
本發(fā)明方法和系統(tǒng)的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)在于運(yùn)用前處理與后處理相結(jié)合的技 術(shù)，自動(dòng)給出藥物生產(chǎn)混合過程中物料均勻程度的判決結(jié)論，基于近紅外 光譜的前端探測(cè)技術(shù)和基于隱馬爾可夫模型的狀態(tài)識(shí)別技術(shù)是數(shù)據(jù)處理的 基礎(chǔ)。因此，在前處理方法上可以考慮引入多種類多探測(cè)點(diǎn)的組網(wǎng)傳感器 探測(cè)技術(shù)，在后處理方法上可以考慮引入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、信息融合等先進(jìn)的數(shù) 據(jù)處理技術(shù)。本發(fā)明的上述實(shí)施例不能被理解為對(duì)本發(fā)明專利保護(hù)范圍的 限制，本發(fā)明的專利保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1、一種在線監(jiān)控藥物生產(chǎn)混合過程的方法，其包括以下步驟A、在混合罐上的光學(xué)傳感器檢測(cè)混合物料的近紅外吸光度光譜，并傳送到近紅外實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備中；B、所述近紅外實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備在特定采樣周期內(nèi)對(duì)光譜進(jìn)行采樣，并將采樣數(shù)據(jù)發(fā)送到在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)；C、所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)對(duì)采樣數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，并得出混合過程均勻狀態(tài)的判決結(jié)論；D、所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)根據(jù)該判決結(jié)論形成控制指令，用于控制所述混合罐的電機(jī)來(lái)實(shí)時(shí)調(diào)整其運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述步驟C還包括所 述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)對(duì)所述采樣數(shù)據(jù)的處理包括前處理過程和后處理過程， 所述前處理過程用于提取所述混合物料的特征序列，提供給后處理過程作 為輸入，并用作后處理過程的隱馬爾可夫模型訓(xùn)練、檢測(cè)序列。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述前處理過程采用 光譜分析方法獲得當(dāng)前時(shí)刻的光譜特征，所述光譜特征包括光譜差異度； 混合物料各成份的濃度；主成份分析。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述光譜差異度的處 理過程包括利用滑動(dòng)窗口法計(jì)算"個(gè)連續(xù)采樣時(shí)刻的吸光度平均標(biāo)準(zhǔn)偏差，計(jì)算方 法如公式l、 2所示<formula>see original document page 2</formula> 公式1<formula>see original document page 3</formula>公式2 其中，4表示t時(shí)刻波長(zhǎng)Z處的吸光度，A表示n個(gè)連續(xù)采樣時(shí)刻波長(zhǎng)/處的平 均吸光度，S,表示在波長(zhǎng)l處n個(gè)吸光度樣本的標(biāo)準(zhǔn)偏差，S表示附個(gè)波長(zhǎng)下的吸光度平均標(biāo)準(zhǔn)偏差，n、 m為計(jì)數(shù)自然數(shù)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述混合物料各成份 的濃度處理過程包括采用偏最小二乘回歸法對(duì)吸光度譜進(jìn)行實(shí)時(shí)處理，獲得藥品物料各成 份的濃度，其數(shù)學(xué)模型如公式3、 4、 5所示x=TP+E 公式3 y=UQ+F 公式4u = bt + e 公式5其中，X是已知矩陣，y是所求矩陣；T和U分別是X和Y的得分，即 主成份；P和Q分別是X和y的裝栽，即特征矢量；E和F分別是擬合X 和y所引進(jìn)的誤差；b所表征的是u和t間的內(nèi)在關(guān)系。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述主成份的分析處 理過程包括考慮光譜吸收度矩陣Xi*k, i表示采樣時(shí)間，k表示波數(shù)分布；對(duì)Xi*k進(jìn)行 分解，以便得到矩陣的負(fù)載與特征值，用公式6表示Xi*k=USVT 公式6 其中，U表示得分，V包含了負(fù)載，S是特征值斜對(duì)角矩陣， S=diag(s1,s2,L,sn)， s1≥s2≥L≥sn 公式7。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，對(duì)Xi*k采用奇異值分解 法進(jìn)行分解。
8、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述后處理過程包括 對(duì)檢.測(cè)點(diǎn)上光謙特征的時(shí)間序列建立模型，判斷物料混合的均勻程度；引入隱馬爾可夫模型對(duì)混合過程中的混合物料比例不對(duì)、混合不均勻、混合 均勻的不同狀態(tài)進(jìn)行分辨和跟蹤，并判斷整體混合均勻程度。
9、 一種在線監(jiān)控藥物生產(chǎn)混合過程的系統(tǒng)，其包括一混合罐，用于混合物料的混合過程；其特征在于，在所述混合罐上設(shè)置有電機(jī)，用于驅(qū) 動(dòng)所述混合罐的混合過程；并在該混合罐上設(shè)置有光學(xué)感應(yīng)器，用于檢測(cè)所述混合物料的近紅外 吸光度光譜，并連接一近紅外實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備，用于在特定采樣周期內(nèi)對(duì)光 譜進(jìn)行采樣，以形成采樣數(shù)據(jù)；以及一在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)，采用一通用計(jì)算機(jī)，并運(yùn)行在線監(jiān)控軟件系統(tǒng)， 用于對(duì)所述采樣數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，獲得混合物料的混合狀態(tài)，并對(duì)所述電機(jī) 發(fā)出調(diào)整控制指令。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述光學(xué)傳感器與所 述近紅外實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備通過探頭控制信道連接；所述近紅外實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備 與所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)通過采樣數(shù)據(jù)傳輸信道連接；所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī) 與所述電機(jī)通過電機(jī)控制信道連接。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種在線監(jiān)控藥物生產(chǎn)混合過程的方法，其包括以下步驟在混合罐上的光學(xué)傳感器檢測(cè)混合物料的近紅外吸光度光譜，并傳送到近紅外實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備中；所述近紅外實(shí)時(shí)測(cè)量設(shè)備在特定采樣周期內(nèi)對(duì)光譜進(jìn)行采樣，并將采樣數(shù)據(jù)發(fā)送到在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)；所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)對(duì)采樣數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，并得出混合過程均勻狀態(tài)的判決結(jié)論；所述在線監(jiān)控計(jì)算機(jī)根據(jù)該判決結(jié)論形成控制指令，用于控制所述混合罐的電機(jī)來(lái)實(shí)時(shí)調(diào)整其運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)。本發(fā)明在線監(jiān)控藥物生產(chǎn)混合過程的方法及系統(tǒng)能夠?qū)λ幬锷a(chǎn)混合過程中的多種特征序列進(jìn)行處理，并自動(dòng)給出均勻程度的判決結(jié)論，適合藥物生產(chǎn)的自動(dòng)化處理，保證了藥物生產(chǎn)中混合過程的質(zhì)量。
文檔編號(hào)G05B19/048GK101206463SQ200710077549
公開日2008年6月25日 申請(qǐng)日期2007年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者靜 冷, 卉 張, 彭振興, 徐洪奎, 杜如虛, 皮驕陽(yáng), 翠 馬 申請(qǐng)人:深圳先進(jìn)技術(shù)研究院