用于檢測體液中的至少一種分析物的測試元件的制作方法
【專利說明】用于檢測體液中的至少一種分析物的測試元件 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明公開了用于檢測體液中的至少一種分析物的測試元件及其制造方法。根據 本發(fā)明的測試元件和方法具體地可W用于測定體液(例如血液、血漿、組織液、尿、唾液或其 他體液）中的一種或多種分析物(例如葡萄糖、膽固醇、甘油=醋、乳酸或其他分析物）的濃 度。然而，另外或可替代地，一種或多種其他類型的分析物和/或其他類型的身體參數(shù)可W 通過使用測試元件進行測定。再次，另外或可替代地，可W使用其他類型的體液。本發(fā)明優(yōu) 選可W在糖尿病護理領域，家庭監(jiān)測和醫(yī)院應用兩者中應用。另外或可替代地，其他用途是 可行的。
[000引相關領域 在本領域中，用于測定體液中的一種或多種分析物的存在和/或濃度的大量裝置和方 法是已知的。不使本發(fā)明的范圍限制于下文，主要將提及優(yōu)選在體液例如全血和/或組織 液中作為示例性和優(yōu)選的分析物的葡萄糖的測定。然而，其他應用是可行的。
[0003] 對于執(zhí)行快速和簡單的測量，幾類測試元件是已知的，其基于一種或多種測試化 學品的使用。測試化學品在文獻中也稱為測試物質、測試化學物質（testchemist巧）、測 試試劑或檢測物質，通常為適合執(zhí)行用于檢測分析物的檢測反應的化合物或化合物的混合 物。關于也可W用于本發(fā)明內的潛在測試化學品和包含此類測試化學品的測試元件的細 節(jié)，可W參考J.化enes等人：TheTechnologyBehindGlucoseMeters:TestStrips, Di油etesTechnology&Hierapeutics，第 10 卷，Supplement1，2008，S-10 至S-26。其他 類型的測試元件和/或測試物質是可行的，并且可W在本發(fā)明內使用。
[0004] 通過使用一種或多種測試化學品，可W起始檢測反應，其過程取決于待測定的分 析物的濃度。通常，如也可W是本發(fā)明中的情況，當分析物存在于體液中時，其中檢測反應 的范圍和/或程度通常取決于分析物的濃度，測試化學品適合執(zhí)行至少一種檢測反應。一 般地，測試化學品可W適合執(zhí)行在分析物的存在下的檢測反應，其中體液和測試化學品中 的至少一種的至少一種可檢測特性由于檢測反應而改變。至少一種可檢測特性一般可W選 自物理特性和化學特性。在下文中，將提及光學檢測反應，即光學測試化學品適合在分析物 的存在下改變至少一種光學可測量的特性。至少一種光學可測量的特性一般可W通過檢測 從測試化學品傳播到檢測器的光進行檢測。運種光還可W被稱為檢測光，一般可W是通過 測試化學品自身發(fā)出的光，和/或通過測試化學品散射和/或反射的光。因此，光可W是冷 光，優(yōu)選巧光，它的生成可W通過照亮測試化學品的原初光例如激發(fā)光進行激發(fā)。另外或可 替代地，光可W是通過測試化學品反射的光，例如通過將原初光反射和/或散射。在后面一 種情況下，測試化學品優(yōu)選可W適合改變由于檢測反應的至少一種反射特性，優(yōu)選顏色。
[0005] 在本領域中，包含至少一種測試化學品的許多類型的測試元件是已知的。在許多 情況下，使用包含至少一種毛細管元件的測試條，所述至少一種毛細管元件用于將體液從 至少一個應用位置例如從至少一個應用開口轉運到包含至少一種測試化學品的一個或多 個測試域。
[0006] 因此，例如，EP1 482 299B1公開了用于測定液體樣品中的分析物的基于光學的 測試傳感器。測試傳感器包括具有在基座的表面中形成的毛細管通道的基座，該毛細管通 道適合將液體樣品從入口移動到基座中形成的反應區(qū)域。測試傳感器進一步包括具有粘附 至基座表面的較低表面的聚合物載體。聚合物載體設置在毛細管通道的至少一部分上。進 一步地，測試傳感器包括粘附至聚合物載體的較低表面的測試膜，其中所述測試膜含有試 劑。測試膜從聚合物載體延伸到反應區(qū)域內，使得測試膜排列為允許液體樣品流動跨越測 試膜的底表面和邊緣。
[0007] US5, 759, 364公開了電化學傳感器，其由在其表面上荷有電極的絕緣基板構成， 所述電極與分析物反應W產生流動電子?；迮c可變形材料的蓋配對，所述蓋具有由平坦 表面圍繞的凹入區(qū)域，使得當與基板配合時，形成流體測試樣品可W抽取到其內的毛細管 空間。面對基座的蓋側面涂覆有聚合物材料，其作用于將蓋與基板粘合且增加毛細管空間 的親水性質。
[0008] US2007/0278097A1公開了包含電極系統(tǒng)在其上形成的基座基材的測試條或生 物傳感器。一個或多個層壓層覆在基座基材上面，W形成試劑設置在其中的樣品接納室。提 供從樣品接納室到生物傳感器的外部的開口。將層和基座基材激光焊接，W固定生物傳感 器。層和基座基材之一是光透射的，W允許在兩者之間的界面處的激光焊接。生物傳感器 可W由一系列連續(xù)板（web)形成，所述連續(xù)板隨后切片W形成個別生物傳感器。
[0009] W0 2005/114160A1公開了用于制造診斷測試條的方法。其中提供了在其上具有 多個粘附點的應用片。進一步地，提供了具有定位于其上的至少一個特點的第一基材層， 并且進一步地，提供了第二基材層。定位于應用片上的多個粘附點中的至少一個轉移至第 一基材層，并且使用轉移的粘附點，將第一基材層與第二基材層對齊，并且附著至第二基材 層。無需任何另外的對齊來執(zhí)行第一和第二基材層的附著。
[0010] W0 2004/086970A1公開了用于產生用于檢測液體中的分析物的組合的穿刺和測 量裝置的方法。組合的穿刺和測量裝置包括支持和檢測元件。限定穿刺點的凹處在帶狀支 持材料的表面上形成。將檢測元件應用于帶狀支持材料。各個穿刺/測量一次性使用主體 在分離線上單獨或成組與帶狀支持材料分離。
[0011] W0 99/30158公開了用于測定液體中的分析物的分析測試元件。測試元件包括檢 測元件和允許毛細管液體轉運的管道。該管道具有位于管道的一端上的測試樣品進料開 口，其允許毛細管液體轉運。該管道在毛細管轉運方向上從樣品進料開口到檢測元件的至 少起點穩(wěn)定地逐漸變細。此處，檢測元件可W優(yōu)選插入整合到元件內的匹配凹處，所述元件 覆蓋測試分析元件。
[0012] EP1 035 920A1公開了用于收集用于分析元件的液體測試樣品的樣品的裝置， 其中測試樣品經由毛細管活性管道從取樣位置轉運到測定位置。毛細管活性管道基本上通 過載體、覆蓋物和任選的中間層產生，所述中間層在覆蓋物和支持物之間，由此凹處定位于 區(qū)域中，所述區(qū)域構建允許毛細管液體轉運的管道。
[0013] W0 99/29429A1公開了用于測定液體中的分析物的分析測試元件。該元件包括惰 性載體、檢測元件和允許毛細管液體轉運的管道。該管道具有位于管道的一端上的測試樣 品進料開口（其允許毛細管液體轉運)，并且具有在所述管道的另一端上的通氣口。該管道 至少部分由載體和檢測元件構建，并且至少延伸至檢測元件的邊緣，所述邊緣在毛細管轉 運的方向上與通氣口鄰近。
[0014] EP1 385 002A1公開了一次性使用的生物傳感器測試條，其具有形成通道的膠 合結構和置于靈敏表面上的反應/測量室，其獲取限定的樣品體積。作為平坦傳感器或測 試條，生物傳感器具有區(qū)室結構、在其內表面上具有表面活性劑或多孔親水填充物和流入 開口的樣品容納通道、其中平均橫截面為樣品通道至少兩倍深和/或寬的反應/測量室、W 及識別分析物的酶或酶系統(tǒng)連同電子介質。具有疏水表面涂層或多孔填充材料的樣品停止 通道具有其為來自反應/測量室的出口開口至少一半深和/或寬的平均橫截面。樣品收集 器區(qū)帶具有大體積容量，其平均橫截面為停止通道至少兩倍深和/或寬。通道和室均為互 聯(lián)的。該結構與傳感器或測試條不可逆地粘合，使得反應/測量室置于傳感器或測試條的 靈敏表面上。
[0015] 盡管由本領域已知的上述裝置和方法暗示的優(yōu)點，仍存在具體關于測試元件的設 計和制造，更具體而言光學測試元件的大量技術挑戰(zhàn)。因此，與例如電化學測試元件相反， 具體地對于光學測試元件，具有大面積的均勻測試域和測試域的均勻潤濕是挑戰(zhàn)。進一步 地，特別是在大量制造規(guī)模的毛細管元件制造仍是挑戰(zhàn)。后者是由于需要準確放置形成毛 細管的元件的事實，所述元件例如基座錐、覆蓋錐和形成毛細管壁的間隔物元件。進一步 地，為了降低單一測試所需的樣品量，毛細管的體積必須降低。另一方面，必須保證測試域 的可靠潤濕和毛細管的短填充時間。對于后面一個目的，使用親水材料例如親水覆蓋錐，其 是昂貴的且因此違反使成本保持在低水平的總體愿望。進一步地，通過使用制造測試元件 的常見方法，測試元件的毛細管結構的總體幾何形狀對測試元件的設計強加嚴格限制，一 般具體是由于用于形成毛細管的切割過程的事實。
[001引待解決的問題 因此，本發(fā)明的目的是提供測試元件及其制造方法，其至少部分避免上述問題W及已 知裝置和方法的挑戰(zhàn)。具體地，應提供測試元件和方法，其一方面是高度可靠的，僅需要小 樣品體積且達到短測試時間。然而，另一方面，與已知制造技術相比較，特別是就方法步驟 和放置步驟的簡化而言，制造成本和制造努力應保持在低水平或甚至是降低的。
[0017] 發(fā)明概述 該問題通過具有獨立權利要求中的特征、用于檢測體液中的至少一種分析物的測試元 件和制造用于檢測體液中的至少一種分析物的測試元件的方法得到解決?？煞珠_或組 合方式實現(xiàn)的優(yōu)選實施方案在從屬權利要求中列出。
[001引應當指出根據本發(fā)明的測試元件可W通過使用根據本發(fā)明的方法進行制造。依次 地，制造方法可W用于制造根據本發(fā)明的測試元件。因此，就測試元件的任選實施方案而 言，可W參考方法，并且反之亦然。然而，其他實施方案是可行的。
[0019] 如下文使用的，術語"具有"、"包含"或"包括"或其任何任意語法變化W非排他性 方式使用。因此，運些術語均可指其中除通過運些術語引入的特點之外，在該上下文中所述 的實體中不存在進一步特點的情況，W及其中存在一個或多個進一步特點的情況。例如，表 達"A具有BV'A包含B"和"A包括B"均可指其中除B之外，在A中不存在其他元件的情 況（即其中唯一地且排他地由B組成的情況)，W及其中除B之外，在A中還存在一個或多個 進一步特點的情況，例如元件C、元件C和D或甚至進一步的元件。
[0020] 進一步地，術語優(yōu)選地、更優(yōu)選地、最優(yōu)選地、特別地或指示任選特點的其他術語 應W非限制性方式使用。因此，即使特異性實施方案或特點可W標記為優(yōu)選的、更優(yōu)選的、 最優(yōu)選的或者可w特別使用的特點，本發(fā)明不應限制于運些特點，并且其他特點和/或其 他實施方案應是可能的。
[0021] 在本發(fā)明的第一個方面，如上文概述的，公開了用于檢測體液中的至少一種分析 物的測試元件。如本文使用的，測試元件一般為適合定性和/或定量檢測體液中的至少一 種分析物的任意元件。最優(yōu)選地，如下文進一步詳細概述的，測試元件是包含一個或多個測 試域的測試條。然而，一般地，其他實施方案是可行的，例如帶狀測試元件。
[0022] 就待檢測的潛在分析物而言和/或就待使用的潛在體液而言，可W參考上文給出 的現(xiàn)有技術的討論。另外，其他實施方案是可行的。在一個優(yōu)選實施方案中，測試元件適合 檢測血液和/或組織液中的葡萄糖，然而，應注意到可替代地或另外地可W使用其他類型 的分析物和/或其他類型的體液。
[0023] 測試元件包括具有至少一個基座元件和至少一個覆蓋元件的外殼。如本文使用 的，術語外殼一般指提供用于支持測試元件的特點的任意機械結構。因此，優(yōu)選地，外殼包 括層設置，其中基座元件和覆蓋元件是層設置的層。最優(yōu)選地，外殼是條狀外殼，并且更優(yōu) 選地，外殼是柔性條狀外殼或可變形條狀外殼。如下文進一步詳細概述的，外殼可W完全或 部分由塑料材料制成。優(yōu)選地，外殼的所有部件均為柔性和/或可變形部件，例如膜部件。 因此，基座元件和覆蓋元件兩者均優(yōu)選是完全或部分柔性的，例如由一種或多種錐制成。其 他實施方案是可行的。
[0024] 如本文使用的，術語基座元件一般指提供用于設置測試元件的進一步元件的基礎 的任意元件。因此，基座元件可W形成測試元件的最下面元件?；鶅?yōu)選可W是條狀元件 例如基座條。優(yōu)選地，基座完全或部分由塑料材料制成。然而，基座可W包括多重材料，例 如包含一層、兩層或更多層的層設置。
[00巧]如本文使用的，術語覆蓋元件一般指完全或部分覆蓋測試元件的元件，例如W便 完全或部分覆蓋測試元件的流體通道和/或其他流體性結構。另外或可替代地，覆蓋元件 可W提供機械保護和/或不受對測試元件的環(huán)境影響的保護，例如水分保護和/或不受機 械損害的保護。
[0026] 測試元件包括在外殼內形成的至少一個流體通道。流體通道包括毛細管區(qū)和測量 區(qū)。
[0027] 如本文使用的，流體通道一般指適合轉運和/或引導流體例如體液的流體性結 構。流體通道可W包括一個或多個通道區(qū)段和/或一個或多個通道和/或管。
[0028] 如本文進一步使用的，術語"在外殼內形成的"一般指外殼或其部分形成流體通道 的至少一個壁的事實。流體通道優(yōu)選是閉合流體通道，其優(yōu)選在與流體流動垂直的任何方 向上被流體通道的壁例如被外殼的部件封閉。
[0029] 如本文進一步使用的，毛細管區(qū)一般為流體通道的部分，其完全或部分充當毛細 管元件。因此，流體通道可W包括一個或多個毛細管區(qū)，每個毛細管區(qū)具有一種或多種毛細 管元件。如上文討論的，毛細管元件優(yōu)選是閉合毛細管元件，其優(yōu)選在與流動垂直的任何方 向上被流體通道的壁封閉。然而，另外或可替代地，至少一個毛細管區(qū)同樣可W完全或部分 作為開放毛細管形成。
[0030] 毛細管區(qū)優(yōu)選包括一個筆直的毛細管元件。毛細管區(qū)一般應適合通過毛細管作 用，例如將體液從應用位置例如應用開口轉運到測量區(qū)。
[0031] 如本文使用的，測量區(qū)一般為流體通道的任意空間，其適合執(zhí)行測量和/或可W 在其中執(zhí)行測量。因此，測量區(qū)可W進行修改，使得通過使用在測量區(qū)內收集的體液，可W 檢測至少一種分析物，如下文進一步詳細概述的。
[0032] 測量區(qū)優(yōu)選可W包括適合收集體液的一個或多個室。因此，測量區(qū)可W包括可W 在其中收集體液用于測量目的的一個或多個加寬室，其具有與毛細管區(qū)相比較加寬的橫截 面。至少一個收集室可W形成流體通道的端部，使得毛細管區(qū)可W將體液從應用位置例如 至少一個應用開口轉運到測量區(qū)的室。另外，測量區(qū)優(yōu)選測量區(qū)的收集室可W具有或可W 提供一個或多個通氣口和/或通氣通道，W便支持經由毛細管區(qū)從應用位置到測量區(qū)內的 毛細管轉運。因此，例如，測量區(qū)可W包括收集室，其中在收集室的一端處，毛細管區(qū)例如毛 細管區(qū)的一種或多種毛細管元件連接至收集室，并且其中在相對端處，提供一個或多個通 氣口和/或通氣通道，W便在測量區(qū)充滿體液時，排出來自收集室的過量空氣。
[0033] 毛細管區(qū)和測量區(qū)具有不同的長寬比。因此，毛細管區(qū)可W包含具有第一長寬比 的至少一個部分，并且測量區(qū)可W具有具有第二長寬比的至少一個部分，其中所述第一長 寬比不同于所述第二長寬比。
[0034] 如本文使用的，術語長寬比一般指各自元件的最大深度除W各自元件的最大寬 度。因此，在毛細管區(qū)的特定點處的毛細管區(qū)的長寬比通過毛細管區(qū)的最大深度除W毛細 管區(qū)的最大寬度的商進行定義。因此，例如，測試元件的橫向延伸例如測試條的較長側面可 則良定Z坐標，其中在特定Z坐標處，獲取毛細管區(qū)的橫截面。例如當測試元件是測試條或 測試帶時，測試元件可W限定延伸