本申請(qǐng)要求2014年10月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第62/066,310號(hào)；和2014年10月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第62/066,313號(hào)以及2014年10月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第62/066,316號(hào)的權(quán)益，它們中的每一個(gè)據(jù)此全部(包括所有表格、附圖和權(quán)利要求)并入本文。
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腎負(fù)責(zé)身體內(nèi)水和溶質(zhì)的排泄。它的功能包括酸堿平衡的維持、電解質(zhì)濃度的調(diào)節(jié)、血量的控制以及血壓的調(diào)節(jié)。因此，因損傷和/或疾病引起的腎功能喪失導(dǎo)致大量的發(fā)病和死亡。腎損傷的詳細(xì)討論提供在harrison'sprinciplesofinternalmedicine，第17版，mcgrawhill，newyork，第1741-1830頁(yè)中，其據(jù)此以引用方式整體并入。腎疾病和/或損傷可以是急性的或慢性的。急性的和慢性的腎病描述如下(來(lái)自currentmedicaldiagnosis&treatment2008，第47版，mcgrawhill，newyork，第785-815頁(yè)，其據(jù)此以引用方式整體并入本文)：“急性腎衰竭是在幾小時(shí)至幾天內(nèi)的腎功能惡化，導(dǎo)致含氮廢物(諸如尿素氮)和肌酐在血液中的滯留。這些物質(zhì)的滯留被稱為氮血癥。慢性腎衰竭(慢性腎病)由幾個(gè)月至幾年的腎功能不正常喪失引起”。
急性腎衰竭(arf，又名急性腎損傷或aki)是腎小球?yàn)V過(guò)的急劇(通常在約48小時(shí)至1周內(nèi)檢測(cè)到)降低。濾過(guò)能力的喪失導(dǎo)致被腎正常排泄的含氮廢物(尿素和肌酐)和不含氮廢物的滯留、尿排泄量的減少或者兩者。據(jù)報(bào)道，arf使約5％的住院治療、4％-15％的心肺旁路手術(shù)和高達(dá)30％的重癥監(jiān)護(hù)進(jìn)入復(fù)雜化。根據(jù)病因，arf可分類為腎前性、腎因性或腎后性。腎因性疾病可進(jìn)一步分為腎小球、腎小管、間質(zhì)以及血管異常。arf的主要病因在下表中有所描述，所述表改編自merckmanual，第17版，第222章，并且其據(jù)此以引用方式整體并入：
在局部缺血性arf的情況下，疾病的過(guò)程可被分為四個(gè)階段。在持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天的開始階段，腎臟減少的灌注正在演變成損傷。腎小球超濾降低，濾液的流量由于小管中碎片而減少，并且濾液通過(guò)損傷的上皮發(fā)生回漏。腎的再灌注可在此階段期間介導(dǎo)腎損傷。起始之后是延伸階段，所述延伸階段的特征在于持續(xù)缺血性損傷和炎癥，并且可涉及內(nèi)皮損傷和血管充血。在持續(xù)1至2周的維持階段，發(fā)生腎細(xì)胞損傷，并且腎小球?yàn)V過(guò)和排尿量達(dá)到最小值。隨后是恢復(fù)階段，在此階段中腎上皮修復(fù)并且gfr逐漸恢復(fù)。盡管如此，患有arf的受試者的存活率仍然可低至約60％。
由放射性造影劑(也稱為造影劑)和其他腎毒素，諸如環(huán)孢霉素、抗生素(包括氨基糖苷)和抗癌藥物(諸如順鉑)引起的急性腎損傷在幾天到約一周時(shí)間段內(nèi)顯現(xiàn)。造影劑誘導(dǎo)的腎病(cin，由放射性造影劑引起的aki)被認(rèn)為是由腎內(nèi)血管收縮(導(dǎo)致缺血性損傷)和由對(duì)腎小管上皮細(xì)胞具有直接毒性的反應(yīng)性氧物質(zhì)的產(chǎn)生所引起的。cin典型表現(xiàn)為急性(24小時(shí)-48小時(shí)內(nèi)開始)但可逆(3天-5天達(dá)到峰值，1周之內(nèi)分解)的血液尿素氮和血清肌酐的上升。
通常報(bào)道的用于定義和檢測(cè)aki的標(biāo)準(zhǔn)是血清肌酐的突然(通常在約2天-7天或住院時(shí)間段內(nèi))升高。雖然使用血清肌酐的升高來(lái)定義和檢測(cè)aki是公認(rèn)的，但是血清肌酐的升高幅度和其被測(cè)量以定義aki的時(shí)間在出版物中有很大的差別。傳統(tǒng)上，血清肌酐相對(duì)大的升高如100％、200％、升高至少100％至超過(guò)2mg/dl的值和其他定義用于定義aki。然而，最近的趨勢(shì)已經(jīng)朝向使用更小的血清肌酐的升高來(lái)定義aki。血清肌酐的升高、aki和相關(guān)健康風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系綜述于praught和shlipak，curropinnephrolhypertens14:265-270，2005和chertow等人，jamsocnephrol16：3365-3370，2005中，所述文獻(xiàn)與本文所列出的參考文獻(xiàn)據(jù)此以引用方式整體并入。如這些出版物中所描述，現(xiàn)在已知，急性腎功能惡化(aki)以及死亡和其他有害后果的風(fēng)險(xiǎn)增加，與血清肌酐非常小的升高相關(guān)。這些升高可被確定為相對(duì)(百分比)值或標(biāo)稱值。已有報(bào)道，血清肌酐從損傷前的值小到20％的相對(duì)升高表明急性腎功能惡化(aki)和增加的健康風(fēng)險(xiǎn)，但是用來(lái)定義aki和增加的健康風(fēng)險(xiǎn)更常報(bào)告的值是至少25％的相對(duì)升高。已有報(bào)道，小到0.3mg/dl、0.2mg/dl或甚至0.1mg/dl的標(biāo)稱升高表明腎功能惡化和死亡風(fēng)險(xiǎn)的升高。血清肌酐上升到這些閾值的各個(gè)時(shí)間段已經(jīng)被用于定義aki，例如，2天、3天、7天，或可變的時(shí)間段，這些時(shí)間段限定為患者在醫(yī)院或重癥監(jiān)護(hù)室的時(shí)間。這些研究表明，對(duì)于腎功能惡化或aki，不存在特定的血清肌酐上升閾值(或上升的時(shí)間段)，而是隨著血清肌酐上升幅度的增加，存在風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加。
一項(xiàng)研究(lassnigg等人，jamsocnephrol15:1597-1605，2004，據(jù)此以引用方式整體并入)調(diào)查了血清肌酐的升高和降低。心臟手術(shù)后具有-0.1mg/dl至-0.3mg/dl的輕度下降的血清肌酐的患者具有最低的死亡率。具有較大下降(大于或等于-0.4mg/dl)的血清肌酐或任何升高的血清肌酐的患者具有較大的死亡率。這些發(fā)現(xiàn)使作者得出結(jié)論，腎功能的甚至很細(xì)微的變化(如手術(shù)48小時(shí)內(nèi)檢測(cè)到的肌酐的較小變化)嚴(yán)重影響患者的結(jié)局。在努力達(dá)成在臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐中使用血清肌酐定義aki的統(tǒng)一的分類系統(tǒng)的共識(shí)中，bellomo等人，critcare.8(4):r204-12，2004(據(jù)此以引用方式整體并入)中提出了以下用于aki患者分級(jí)的分類方法：
“風(fēng)險(xiǎn)”：血清肌酐升高至基線1.5倍或6小時(shí)的尿量<0.5ml/kg體重/小時(shí)；
“損傷”：血清肌酐升高至基線的2.0倍或12小時(shí)的尿量<0.5ml/kg/小時(shí)；
“衰竭”：血清肌酐升高至基線3.0倍或肌酐>355μmol/l(具有>44的上升)或24h的排尿量低于0.3ml/kg/小時(shí)，或至少12小時(shí)無(wú)尿；
并且包括兩種臨床結(jié)果：
“喪失”：持續(xù)性需要腎替代療法超過(guò)四個(gè)星期。
“esrd”：終末期腎病-需要透析超過(guò)3個(gè)月。
這些標(biāo)準(zhǔn)被稱為rifle標(biāo)準(zhǔn)，其提供了有用的臨床工具以分類腎狀態(tài)。正如kellum，crit.caremed.36：s141-45，2008和ricci等人，kidneyint.73，538-546，2008中(據(jù)此各自以引用方式整體并入)所討論的，rifle標(biāo)準(zhǔn)提供了已在許多研究中得到驗(yàn)證的aki的統(tǒng)一定義。
最近，mehta等人，crit.care11:r31(doi:10.1186.cc5713)，2007(其據(jù)此以引用方式整體并入)中提出以下用于aki患者分級(jí)的類似分類方法，其改進(jìn)自rifle：
“i期”：血清肌酐的升高大于或等于0.3mg/dl(≥26.4μmol/l)，或升高至大于或等于基線的150％(1.5倍)或排尿量小于0.5ml/kg/小時(shí)超過(guò)6小時(shí)；
“ii期”：血清肌酐升高至超過(guò)基線的200％(>2倍)或排尿量小于0.5ml/kg/小時(shí)超過(guò)12小時(shí)；
“iii期”：血清肌酐升高至超過(guò)基線的300％(>3倍)，或血清肌酐≥354μmol/l，伴隨著至少44μmol/l的急性升高或24小時(shí)的排尿量小于0.3ml/kg/小時(shí)或持續(xù)12小時(shí)無(wú)尿。
cin共識(shí)工作小組(mccollough等人，revcardiovascmed.2006；7(4):177-197，據(jù)此以引用方式整體并入)使用25％的血清肌酐上升來(lái)定義造影劑誘導(dǎo)的腎病(aki的一種類型)。雖然不同群體提出稍有不同的使用血清肌酐檢測(cè)aki的標(biāo)準(zhǔn)，但是共識(shí)是，血清肌酐的微小變化，諸如0.3mg/dl或25％，都足以檢測(cè)aki(腎功能惡化)，并且血清肌酐的變化幅度是aki的嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。
雖然在若數(shù)天時(shí)間段內(nèi)連續(xù)測(cè)量血清肌酐被接受為檢測(cè)和診斷aki的方法，并且被認(rèn)為是用于評(píng)價(jià)aki患者的最重要的工具之一，但一般認(rèn)為血清肌酐在診斷、評(píng)估和監(jiān)測(cè)aki患者時(shí)具有一些局限性。血清肌酐升至被視為aki診斷值(例如，0.3mg/dl或25％的升高)的時(shí)間段可為48小時(shí)或更長(zhǎng)，這取決于所用定義。由于aki中的細(xì)胞損傷可在數(shù)小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)發(fā)生，因此在48小時(shí)或更久所檢測(cè)到的血清肌酐升高可能是損傷的晚期指標(biāo)，并且因此依賴血清肌酐可延誤aki的診斷。此外，當(dāng)腎功能快速變化時(shí)，血清肌酐不是精確的腎狀態(tài)及aki最急性期期間的治療需求的良好指標(biāo)。一些患有aki的患者將完全恢復(fù)，一些將需要透析(短期或長(zhǎng)期)，并且一些則將具有其他有害結(jié)果，包括死亡、嚴(yán)重的不良心臟事件和慢性腎病。因?yàn)檠寮◆沁^(guò)濾速度的標(biāo)記物，所以它并不區(qū)分aki的起因(腎前性、腎因性、腎后性梗阻、粥樣栓塞性等)或腎因性疾病中損傷的類別或位置(例如，起源于腎小管、腎小球或間質(zhì))。排尿量受到類似的限制，了解這些事情對(duì)管理和治療患有aki的患者而言是至關(guān)重要的。
這些限制強(qiáng)調(diào)了需要更好的方法來(lái)檢測(cè)和評(píng)估aki，特別是在早期和亞臨床期，以及在可出現(xiàn)腎恢復(fù)和修復(fù)的后期。此外，存在更好地鑒別處于患有aki風(fēng)險(xiǎn)的患者的需要。
發(fā)明概述
本發(fā)明的目的是提供用于評(píng)價(jià)受試者的腎功能的方法和組合物。如本文中所述，對(duì)選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和酪氨酸蛋白激酶受體ufo(本文中統(tǒng)稱“腎損傷標(biāo)記物”，并且個(gè)別稱“腎損傷標(biāo)記物”)組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量可用于對(duì)患有腎功能損傷、腎功能減退和/或急性腎衰竭(也稱急性腎損傷)或有患有上述疾病風(fēng)險(xiǎn)的受試者進(jìn)行診斷、預(yù)后、風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、分期、監(jiān)測(cè)、分類以及確定進(jìn)一步診斷和治療方案。
這些腎損傷標(biāo)記物可單獨(dú)使用，或以包含多種腎損傷標(biāo)記物的組合形式使用，用于風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)(即，鑒別將來(lái)有患有腎功能損傷、將來(lái)發(fā)展為腎功能減退、將來(lái)發(fā)展為arf、將來(lái)腎功能改善等風(fēng)險(xiǎn)的受試者)；用于診斷現(xiàn)有的疾病(即，鑒別患有腎功能損傷、已發(fā)展為腎功能減退以及已發(fā)展為arf等的受試者)；用于監(jiān)測(cè)腎功能的惡化或改善；以及用于預(yù)測(cè)將來(lái)的醫(yī)療結(jié)果，諸如腎功能的改善或惡化，死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低或提高，受試者將需要進(jìn)行腎替代療法(即，血液透析、腹膜透析、血液過(guò)濾和/或腎移植)的風(fēng)險(xiǎn)的降低或提高，受試者將從腎功能損傷恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)的降低或提高，受試者將從arf恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)的降低或提高，受試者將發(fā)展為晚期腎病的風(fēng)險(xiǎn)的降低或提高，受試者將發(fā)展為慢性腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)的降低或提高，受試者將遭受移植腎的排斥的風(fēng)險(xiǎn)的降低或提高等。
在第一方面，本發(fā)明涉及用于評(píng)價(jià)受試者的腎狀態(tài)的方法。這些方法包括進(jìn)行被配置成檢測(cè)獲自受試者的體液樣品的本發(fā)明的一種或多種腎損傷標(biāo)記物的測(cè)定法。然后將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與受試者的腎狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。這種與腎狀態(tài)的相關(guān)聯(lián)可包括將測(cè)定結(jié)果與本文中所述受試者的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、診斷、預(yù)后、分期、分類以及監(jiān)測(cè)中的一種或多種相關(guān)聯(lián)。因此，本發(fā)明利用本發(fā)明的一種或多種腎損傷標(biāo)記物來(lái)評(píng)價(jià)腎損傷。
在某些實(shí)施方案中，評(píng)價(jià)本文中所述腎狀態(tài)的方法是對(duì)受試者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的方法；即，指定受試者腎狀態(tài)的一種或多種將來(lái)變化的可能性。在這些實(shí)施方案中，測(cè)定結(jié)果與一種或多種這種將來(lái)變化相關(guān)聯(lián)。以下是優(yōu)選的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)實(shí)施方案。
在優(yōu)選的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)實(shí)施方案中，這些方法包括確定受試者的將來(lái)腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，并且將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與這種將來(lái)腎功能損傷的可能性相關(guān)聯(lián)。例如，所測(cè)量的濃度可各自與閾值相比較。對(duì)于“正向(positivegoing)”腎損傷標(biāo)記物，相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)指定的可能性來(lái)說(shuō)，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，指定受試者將來(lái)患有腎功能損傷的可能性增大。對(duì)于“負(fù)向(negativegoing)”腎損傷標(biāo)記物，相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)指定的可能性來(lái)說(shuō)，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，指定受試者將來(lái)患有腎功能損傷的可能性增大。
在其他優(yōu)選的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)實(shí)施方案中，這些方法包括確定受試者的將來(lái)腎功能減退的風(fēng)險(xiǎn)，并且將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與這種腎功能減退的可能性相關(guān)聯(lián)。例如，所測(cè)量的濃度可各自與閾值相比較。對(duì)于“正向”腎損傷標(biāo)記物，相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)指定的可能性來(lái)說(shuō)，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，指定受試者將來(lái)患有腎功能減退的可能性增大。對(duì)于“負(fù)向”腎損傷標(biāo)記物，相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)指定的可能性來(lái)說(shuō)，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，指定受試者將來(lái)患有腎功能減退的可能性增大。
在再一優(yōu)選的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)實(shí)施方案中，這些方法包括確定受試者的將來(lái)腎功能改善的可能性，并且將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與這種將來(lái)腎功能改善的可能性相關(guān)聯(lián)。例如，所測(cè)量的濃度可各自與閾值相比較。對(duì)于“正向”腎損傷標(biāo)記物，相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)指定的可能性來(lái)說(shuō)，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，指定受試者將來(lái)腎功能改善的可能性增大。對(duì)于“負(fù)向”腎損傷標(biāo)記物，相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)指定的可能性來(lái)說(shuō)，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，指定受試者將來(lái)腎功能改善的可能性增大。
在又一優(yōu)選的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)實(shí)施方案中，這些方法包括確定受試者的進(jìn)展至arf的風(fēng)險(xiǎn)，并且將結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與這種進(jìn)展至arf的可能性相關(guān)聯(lián)。例如，所測(cè)量的濃度可各自與閾值相比較。對(duì)于“正向”腎損傷標(biāo)記物，相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)指定的可能性來(lái)說(shuō)，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，指定受試者進(jìn)展至arf的可能性增大。對(duì)于“負(fù)向”腎損傷標(biāo)記物，相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)指定的可能性來(lái)說(shuō)，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，指定受試者進(jìn)展至arf的可能性增大。
并且在其他優(yōu)選的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)實(shí)施方案中，這些方法包括確定受試者的結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)，并且將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與受試者所患有的腎損傷相關(guān)的臨床結(jié)果的發(fā)生的可能性相關(guān)。例如，所測(cè)量的濃度可各自與閾值相比較。對(duì)于“正向”腎損傷標(biāo)記物，相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)指定的可能性來(lái)說(shuō)，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，指定受試者的急性腎損傷、進(jìn)展至aki的惡化期、死亡、腎替代療法的需要、對(duì)撤出腎毒素的需要、晚期腎病、心力衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞、進(jìn)展至慢性腎病等中的一種或多種的可能性增加。對(duì)于“負(fù)向”腎損傷標(biāo)記物，相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)指定的可能性來(lái)說(shuō)，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，指定受試者的急性腎損傷、進(jìn)展至aki的惡化期、死亡、腎替代療法的需要、對(duì)撤出腎毒素的需要、晚期腎病、心力衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞、進(jìn)展至慢性腎病等中的一種或多種的可能性增加。
在這種風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)實(shí)施方案中，優(yōu)選地，指定的可能性或風(fēng)險(xiǎn)是指在從受試者獲取體液樣品之時(shí)起180天內(nèi)或多或少可能發(fā)生所關(guān)注的事件。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，指定的可能性或風(fēng)險(xiǎn)與在較短的時(shí)間段內(nèi)發(fā)生的所關(guān)注的事件有關(guān)，所述較短的時(shí)間段諸如18個(gè)月、120天、90天、60天、45天、30天、21天、14天、7天、5天、96小時(shí)、72小時(shí)、48小時(shí)、36小時(shí)、24小時(shí)、12小時(shí)或更少。自從受試者獲得體液樣品起0小時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)于當(dāng)前癥狀的診斷。
在優(yōu)選的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)實(shí)施方案中，受試者是基于受試者中預(yù)先存在的腎前性、腎因性或腎后性arf的一種或多種已知的風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)選擇以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。例如，正在經(jīng)歷或經(jīng)歷過(guò)大血管手術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋或其他心臟手術(shù)的受試者；具有預(yù)先存在的充血性心力衰竭、子癇前期、子癇、糖尿病、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、蛋白尿、腎功能不全、腎小球?yàn)V過(guò)低于正常范圍、肝硬化、血清肌酐高于正常范圍或敗血癥的受試者；或暴露于nsaid、環(huán)孢菌素、他克莫司、氨基糖苷、膦甲酸、乙二醇、血紅蛋白、肌紅蛋白、異環(huán)磷酰胺、重金屬、甲氨蝶呤、不透射線性造影劑或鏈脲佐菌素的受試者，這些都是根據(jù)本文中所述的方法監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)選的受試者。這個(gè)清單并非意味著限制。在這種情況下的“預(yù)先存在”意指在從受試者獲取體液樣品時(shí)就存在風(fēng)險(xiǎn)因素。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，受試者是基于腎功能損傷、腎功能減退或arf的現(xiàn)有診斷來(lái)選擇以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。
在其他實(shí)施方案中，本文中所述評(píng)價(jià)腎狀態(tài)的方法是診斷受試者腎損傷的方法；即，評(píng)估受試者是否已患有腎功能損傷、腎功能減退或arf。在這些實(shí)施方案中，將測(cè)定結(jié)果與出現(xiàn)或不出現(xiàn)腎狀態(tài)變化相關(guān)聯(lián)。以下是優(yōu)選的診斷實(shí)施方案。
在優(yōu)選的診斷實(shí)施方案中，這些方法包括診斷出現(xiàn)或不出現(xiàn)腎功能損傷，并將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與出現(xiàn)或不出現(xiàn)這種損傷相關(guān)聯(lián)。例如，可將每個(gè)測(cè)量濃度與閾值相比較。對(duì)于正向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，指定受試者出現(xiàn)腎功能損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)指定的可能性)；或者，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可指定受試者不出現(xiàn)腎功能損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)指定的可能性)。對(duì)于負(fù)向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，指定受試者出現(xiàn)腎功能損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)指定的可能性)；或者，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，可指定受試者不出現(xiàn)腎功能損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)指定的可能性)。
在其他優(yōu)選的診斷實(shí)施方案中，這些方法包括診斷出現(xiàn)或不出現(xiàn)腎功能減退，并將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與出現(xiàn)或不出現(xiàn)引起腎功能減退的損傷相關(guān)聯(lián)。例如，可將每個(gè)測(cè)量濃度與閾值相比較。對(duì)于正向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，指定受試者出現(xiàn)引起腎功能減退的損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)指定的可能性)；或者，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可指定受試者不出現(xiàn)引起腎功能減退的損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)指定的可能性)。對(duì)于負(fù)向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，指定受試者出現(xiàn)引起腎功能減退的損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)指定的可能性)；或者，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，可指定受試者不出現(xiàn)引起腎功能減退的損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)指定的可能性)。
在又一優(yōu)選的診斷實(shí)施方案中，這些方法包括診斷出現(xiàn)或不出現(xiàn)arf，并將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與出現(xiàn)或不出現(xiàn)引起arf的損傷相關(guān)聯(lián)。例如，可將每個(gè)測(cè)量濃度與閾值相比較。對(duì)于正向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，指定受試者出現(xiàn)arf的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)指定的可能性)；或者，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可指定受試者不出現(xiàn)arf的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)指定的可能性)。對(duì)于負(fù)向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，指定受試者出現(xiàn)arf的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)指定的可能性)；或者，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，可指定受試者不出現(xiàn)arf的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)指定的可能性)。
在其他優(yōu)選的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)實(shí)施方案中，這些方法包括診斷正需要腎替代療法的受試者，并且將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與對(duì)腎替代療法的需要相關(guān)聯(lián)。例如，可將每個(gè)測(cè)量濃度與閾值相比較。對(duì)于正向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，指定受試者出現(xiàn)產(chǎn)生需要腎替代療法的損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)指定的可能性)；或者，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可指定受試者不出現(xiàn)產(chǎn)生需要腎替代療法的損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)指定的可能性)。對(duì)于負(fù)向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，指定受試者出現(xiàn)產(chǎn)生需要腎替代療法的損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)指定的可能性)；或者，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，可指定受試者不出現(xiàn)產(chǎn)生需要腎替代療法的損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)指定的可能性)。
在其他優(yōu)選的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)實(shí)施方案中，這些方法包括診斷正需要腎移植的受試者，并且將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與對(duì)腎移植的需要相關(guān)聯(lián)。例如，可將每個(gè)測(cè)量濃度與閾值相比較。對(duì)于正向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，指定受試者出現(xiàn)產(chǎn)生需要腎移植的損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)指定的可能性)；或者，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可指定受試者不出現(xiàn)產(chǎn)生需要腎移植的損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)指定的可能性)。對(duì)于負(fù)向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，指定受試者出現(xiàn)產(chǎn)生需要腎移植的損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)指定的可能性)；或者，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，可指定受試者不出現(xiàn)產(chǎn)生需要腎移植的損傷的可能性增大(相對(duì)于當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)指定的可能性)。
在再一實(shí)施方案中，本文中所述評(píng)價(jià)腎狀態(tài)的方法是監(jiān)測(cè)受試者腎損傷的方法；即，評(píng)估已患有腎功能損傷、腎功能減退或arf的受試者的腎功能是否正在改善或惡化。在這些實(shí)施方案中，將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與出現(xiàn)或不出現(xiàn)腎狀態(tài)變化相關(guān)聯(lián)。以下是優(yōu)選的監(jiān)測(cè)實(shí)施方案。
在優(yōu)選的監(jiān)測(cè)實(shí)施方案中，這些方法包括監(jiān)測(cè)患有腎功能損傷的受試者的腎狀態(tài)，并將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與受試者出現(xiàn)或不出現(xiàn)腎狀態(tài)變化相關(guān)聯(lián)。例如，所測(cè)量的濃度可與閾值相比較。對(duì)于正向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能惡化；或者，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能改善。對(duì)于負(fù)向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能惡化；或者，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能改善。
在其他優(yōu)選的監(jiān)測(cè)實(shí)施方案中，這些方法包括監(jiān)測(cè)患有腎功能減退的受試者的腎狀態(tài)，并將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與受試者出現(xiàn)或不出現(xiàn)腎狀態(tài)變化相關(guān)聯(lián)。例如，所測(cè)量的濃度可與閾值相比較。對(duì)于正向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能惡化；或者，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能改善。對(duì)于負(fù)向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能惡化；或者，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能改善。
在又一優(yōu)選的監(jiān)測(cè)實(shí)施方案中，這些方法包括監(jiān)測(cè)患有急性腎衰竭的受試者的腎狀態(tài)，并將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與受試者出現(xiàn)或不出現(xiàn)腎狀態(tài)變化相關(guān)聯(lián)。例如，所測(cè)量的濃度可與閾值相比較。對(duì)于正向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能惡化；或者，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能改善。對(duì)于負(fù)向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能惡化；或者，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能改善。
在其他另外的優(yōu)選的監(jiān)測(cè)實(shí)施方案中，這些方法包括監(jiān)測(cè)因預(yù)先存在的腎前性、腎因性或腎后性arf的一種或多種已知風(fēng)險(xiǎn)因素而具有腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)的受試者的腎狀態(tài)，并將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與受試者出現(xiàn)或不出現(xiàn)腎狀態(tài)變化相關(guān)聯(lián)。例如，所測(cè)量的濃度可與閾值相比較。對(duì)于正向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能惡化；或者，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能改善。對(duì)于負(fù)向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能惡化；或者，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能改善。
在又一優(yōu)選的監(jiān)測(cè)實(shí)施方案中，這些方法包括監(jiān)測(cè)具有或處于急性腎損傷將來(lái)持續(xù)性的腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)的受試者的腎狀態(tài)。如本文所述的“將來(lái)持續(xù)性”是指將繼續(xù)一段時(shí)間段的現(xiàn)有的急性腎損傷，所述一段時(shí)間段選自由21天、14天、7天、5天、96小時(shí)、72小時(shí)、48小時(shí)、36小時(shí)、24小時(shí)以及12小時(shí)組成的組。在某些實(shí)施方案中，在獲得樣品時(shí)受試者患有急性腎損傷。這不意味著暗示在獲得樣品時(shí)受試者必須患有急性腎損傷，而是在急性腎損傷開始時(shí)，受試者患有將持續(xù)的急性腎損傷。在各種實(shí)施方案中，將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與受試者的將來(lái)持續(xù)性急性腎損傷相關(guān)聯(lián)。例如，所測(cè)量的濃度可與閾值相比較。對(duì)于正向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，可指定受試者急性腎損傷將來(lái)持續(xù)性；或者，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能將來(lái)改善。對(duì)于負(fù)向標(biāo)記物，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可指定受試者急性腎損傷將來(lái)持續(xù)性；或者，當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，可指定受試者腎功能將來(lái)改善。
在再一實(shí)施方案中，本文中所述的用于評(píng)價(jià)腎狀態(tài)的方法是用于對(duì)受試者的腎損傷進(jìn)行分類的方法；即，確定受試者的腎損傷是腎前性、腎因性還是腎后性的；和/或?qū)⑦@些類進(jìn)一步分成子類，諸如急性腎小管損傷、急性腎小球腎炎、急性腎小管間質(zhì)腎炎、急性血管性腎病或浸潤(rùn)性疾??；和/或指定受試者將進(jìn)展到特定rifle期的可能性。在這些實(shí)施方案中，將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與特定的類和/或子類相關(guān)聯(lián)。以下是優(yōu)選的分類實(shí)施方案。
在優(yōu)選的分類實(shí)施方案中，這些方法包括確定受試者的腎損傷是否是腎前性、腎因性或腎后性；和/或?qū)⑦@些類進(jìn)一步細(xì)分成子類，諸如急性腎小管損傷、急性腎小球腎炎、急性腎小管間質(zhì)腎炎、急性血管性腎病或浸潤(rùn)性疾??；和/或指定受試者將進(jìn)展到特定rifle期的可能性，并且將測(cè)定結(jié)果，例如選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與受試者的損傷分類相關(guān)聯(lián)。例如，可將測(cè)量濃度與閾值相比較，并且當(dāng)測(cè)量濃度高于閾值時(shí)，指定具體的分類；或者，當(dāng)測(cè)量濃度低于閾值時(shí)，可對(duì)受試者指定不同的分類。
技術(shù)人員可使用多種方法以得出用于這些方法所需的閾值。例如，可由正常受試者群通過(guò)選擇代表在這種正常受試者中測(cè)量的腎損傷標(biāo)記物的第75、第85、第90、第95或第99百分位的濃度來(lái)確定閾值?；蛘撸ㄟ^(guò)選擇代表在這種受試者中測(cè)量的腎損傷標(biāo)記物的第75、第85、第90、第95或第99百分位的濃度，閾值可從“患病”的受試者群中確定，例如患有損傷或易感損傷(例如，進(jìn)展到arf或一些其他臨床結(jié)果，諸如死亡、透析、腎移植等)的受試者群體。在另一替代方案中，閾值可由同一受試者先前測(cè)量的腎損傷標(biāo)記物確定；即，可使用受試者的腎損傷標(biāo)記物水平的時(shí)間變化指定受試者的風(fēng)險(xiǎn)。
然而，上述討論并不意味著暗示必須將本發(fā)明的腎損傷標(biāo)記物與對(duì)應(yīng)的單個(gè)閾值相比較。用于組合測(cè)定結(jié)果的方法可包括采用多變量邏輯回歸、對(duì)數(shù)線性建模、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析、n-of-m分析、決策樹分析、計(jì)算標(biāo)記物比例等。這份清單并不意味著限制。在這些方法中，可處理通過(guò)組合單個(gè)標(biāo)記物確定的復(fù)合結(jié)果，如同其本身為標(biāo)記物；即，可以如本文中為單個(gè)標(biāo)記物所述的那樣為復(fù)合結(jié)果確定閾值，并將單個(gè)患者的復(fù)合結(jié)果與此閾值相比較。
使用roc分析可建立使特定的測(cè)試區(qū)分兩個(gè)群的能力。例如，由“第一”亞群和“第二”亞群建立的roc曲線可用于計(jì)算roc曲線，所述曲線下方的面積提供測(cè)試質(zhì)量的測(cè)量，所述“第一”亞群的腎狀態(tài)易發(fā)生一種或多種將來(lái)變化，所述“第二”亞群則不那么易發(fā)生。優(yōu)選地，本文中所述的測(cè)試提供的roc曲線面積大于0.5，優(yōu)選地至少0.6，更優(yōu)選地0.7，還更優(yōu)選地至少0.8，甚至更優(yōu)選地至少0.9，以及最優(yōu)選地至少0.95。
在某些方面，可將一種或多種腎損傷標(biāo)記物或這種標(biāo)記物的復(fù)合物的測(cè)量濃度作為連續(xù)變量處理。例如，可將任何具體的濃度轉(zhuǎn)換成受試者將來(lái)腎功能減退、出現(xiàn)損傷、分類等的相應(yīng)概率。又在又一替代方案中，閾值可提供在將受試者群分為“多個(gè)群體(bins)”時(shí)可接受的特異性和敏感性水平，諸如分為“第一”亞群(例如，易于發(fā)生腎狀態(tài)的一種或多種將來(lái)變化、發(fā)生損傷、分類等的亞群)和不那么易于發(fā)生上述情況的“第二”亞群。通過(guò)測(cè)試精確度的以下的測(cè)量中的一種或多種選擇閾值，以將此第一群與第二群分離：
比值比大于1，優(yōu)選地至少約2或更大，或約0.5或更小，更優(yōu)選地至少約3或更大，或約0.33或更小，仍更優(yōu)選地至少約4或更大，或約0.25或更小，甚至更優(yōu)選地至少約5或更大，或約0.2或更小，以及最優(yōu)選地至少約10或更大，或約0.1或更小；
特異性大于0.5，優(yōu)選地至少約0.6，更優(yōu)選地至少約0.7，仍更優(yōu)選地至少約0.8，甚至更優(yōu)選地至少約0.9以及最優(yōu)選地至少約0.95，其中對(duì)應(yīng)的敏感性大于0.2，優(yōu)選地大于約0.3，更優(yōu)選地大于約0.4，仍更優(yōu)選地至少約0.5，甚至更優(yōu)選地約0.6，還更優(yōu)選地大于約0.7，仍更優(yōu)選地大于約0.8，更優(yōu)選地大于約0.9以及最優(yōu)選地大于約0.95；
敏感性大于0.5，優(yōu)選地至少約0.6，更優(yōu)選地至少約0.7，仍更優(yōu)選地至少約0.8，甚至更優(yōu)選地至少約0.9以及最優(yōu)選地至少約0.95，其中對(duì)應(yīng)的敏感性大于0.2，優(yōu)選地大于約0.3，更優(yōu)選地大于約0.4，仍更優(yōu)選地至少約0.5，甚至更優(yōu)選地約0.6，還更優(yōu)選地大于約0.7，仍更優(yōu)選地大于約0.8，更優(yōu)選地大于約0.9以及最優(yōu)選地大于約0.95；
至少約75％敏感性與至少約75％特異性的組合；
正似然比(計(jì)算為敏感性/(1-特異性))大于1，至少約2，更優(yōu)選地至少約3，仍更優(yōu)選地至少約5，以及最優(yōu)選地至少約10；或
負(fù)性似然比(計(jì)算為(1-敏感性)/特異性)小于1，小于或等于約0.5，更優(yōu)選地小于或等于約0.3，以及最優(yōu)選地小于或等于約0.1。
在任何上述測(cè)量情況下的術(shù)語(yǔ)“約”指給定測(cè)量值+/-5％。
多閾值也可用于評(píng)估受試者的腎狀態(tài)。例如，可將“第一”亞群(易于發(fā)生腎狀態(tài)的一種或多種將來(lái)變化、出現(xiàn)損傷、分類等)和“第二”亞群(不那么易于發(fā)生上述情況)合并成單組。然后將這組細(xì)分成三個(gè)或更多個(gè)等份(稱為三分位數(shù)、四分位數(shù)、五分位數(shù)等，取決于細(xì)分的次數(shù))。對(duì)受試者根據(jù)它們歸屬的細(xì)分組指定比值比。如果考慮三分位，則最低或最高三分位可用作比較其他細(xì)分的參考。指定此參考細(xì)分的比值比為1。相對(duì)于那個(gè)第一個(gè)三分位來(lái)指定第二個(gè)三分位的比值比。即，與第一個(gè)三分位中的某人相比，第二個(gè)三分位中的某人患有腎狀態(tài)的一或種多種將來(lái)變化的可能性可大三倍。還相對(duì)于那個(gè)第一個(gè)三分位來(lái)指定第三個(gè)三分位的比值比。
在某些實(shí)施方案中，測(cè)定方法是免疫測(cè)定法。用于這種測(cè)定的抗體將特異性地結(jié)合所關(guān)注的全長(zhǎng)腎損傷標(biāo)記物，并且也可結(jié)合一種或多種其“相關(guān)”的多肽，所述術(shù)語(yǔ)將于下文中定義。許多免疫測(cè)定形式是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。優(yōu)選的體液樣品選自尿、血液、血清、唾液、眼淚以及血漿。
不應(yīng)將上述方法步驟解釋成意指將腎損傷標(biāo)記物測(cè)定結(jié)果孤立地用于本文所述的方法中。而是，本文所述的方法中可包括另外的變量或其他臨床征候。例如，風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、診斷、分類、監(jiān)測(cè)等方法可將測(cè)定結(jié)果與對(duì)受試者測(cè)定的一個(gè)或多個(gè)變量組合，所述變量選自由以下組成的組：人口統(tǒng)計(jì)信息(例如，體重、性別、年齡、種族)、病史(例如，家族史、手術(shù)類型、預(yù)先存在的疾病，諸如動(dòng)脈瘤、充血性心力衰竭、子癇前期、子癇、糖尿病、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、蛋白尿、腎功能不全或敗血癥；毒素暴露類型，諸如暴露于nsaid、環(huán)孢菌素、他克莫司、氨基糖苷、膦甲酸、乙二醇、血紅蛋白、肌紅蛋白、異環(huán)磷酰胺、重金屬、甲氨蝶呤、不透射線性造影劑或鏈脲佐菌素)、臨床變量(例如，血壓、體溫、呼吸率)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(apache評(píng)分、predict評(píng)分、ua/nstemi的timi風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分)、腎小球?yàn)V過(guò)率、估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率、尿生產(chǎn)率、血清或血漿肌酐濃度、尿肌酐濃度、鈉排泄分?jǐn)?shù)、尿鈉濃度、尿肌酐與血清或血漿肌酐之比、尿比重、尿滲透壓、尿液尿素氮與血漿尿素氮之比、血漿bun與肌酐之比、以尿鈉/(尿肌酐/血漿肌酐)計(jì)算的腎衰竭指數(shù)、血清或血漿中性粒細(xì)胞明膠酶(ngal)濃度、尿ngal濃度、血清或血漿半胱氨酸蛋白酶抑制劑c濃度、血清或血漿肌鈣蛋白濃度、血清或血漿bnp濃度、血清或血漿ntprobnp濃度以及血清或血漿probnp濃度。可與一種或多種腎損傷標(biāo)記物測(cè)定結(jié)果組合的其他腎功能的測(cè)量描述于下文和harrison’sprinciplesofinternalmedicine，第17版，mcgrawhill，newyork，第1741-1830頁(yè)以及currentmedicaldiagnosis&treatment2008，第47版，mcgrawhill，newyork，第785-815頁(yè)中，上述每個(gè)文獻(xiàn)據(jù)此以引用方式整體并入。
當(dāng)測(cè)量多于一個(gè)標(biāo)記物時(shí)，單個(gè)標(biāo)記物可在同時(shí)獲得的樣品中進(jìn)行測(cè)量，或者可以由不同時(shí)間(例如，較早或較晚)獲得的樣品進(jìn)行確定。也可對(duì)相同或不同的體液樣品測(cè)量單個(gè)標(biāo)記物。例如，可以在血清或血漿樣品中測(cè)量一種腎損傷標(biāo)記物，并在尿樣中測(cè)量另一種腎損傷標(biāo)記物。此外，指定可能性可將單個(gè)腎損傷標(biāo)記物測(cè)定結(jié)果與一個(gè)或多個(gè)另外的變量中的時(shí)間變化相組合。
在各個(gè)相關(guān)方面中，本發(fā)明還涉及用于進(jìn)行本文中所述方法的裝置和試劑盒。合適的試劑盒包括足以進(jìn)行所述腎損傷標(biāo)記物中的至少一個(gè)的測(cè)定的試劑連同進(jìn)行所述閾值比較的說(shuō)明書。
在某些實(shí)施方案中，用于進(jìn)行這種測(cè)定的試劑提供在測(cè)定裝置中，并且這種測(cè)定裝置可包括在這種試劑盒中。優(yōu)選的試劑可包括一種或多種固相抗體，固相抗體包括檢測(cè)與固體支持物結(jié)合的預(yù)期生物標(biāo)記物靶標(biāo)的抗體。在夾心免疫測(cè)定的情況下，這種試劑還可包括一種或多種可檢測(cè)地標(biāo)記的抗體，可檢測(cè)地標(biāo)記的抗體包括檢測(cè)預(yù)期生物標(biāo)記物靶標(biāo)的抗體，所述預(yù)期生物標(biāo)記物靶標(biāo)與可檢測(cè)的標(biāo)記物結(jié)合?？勺鳛闇y(cè)定裝置的一部分提供的其他可選元件在下文描述。
可檢測(cè)的標(biāo)志物可包含自身可檢測(cè)的分子(例如，熒光部分、電化學(xué)標(biāo)記物、ecl(電化學(xué)發(fā)光)標(biāo)志物、金屬螯合物、膠體金屬顆粒等)以及可通過(guò)產(chǎn)生可檢測(cè)的反應(yīng)產(chǎn)物(例如，酶，諸如辣根過(guò)氧化物酶、堿性磷酸酶等)或通過(guò)使用自身可被檢測(cè)的特異性結(jié)合分子(例如，與第二抗體結(jié)合的標(biāo)記抗體、生物素、地高辛、麥芽糖、寡聚組氨酸、2,4-二硝基苯、苯基砷酸鹽、ssdna、dsdna等)而被間接檢測(cè)的分子。
可使用本領(lǐng)域中熟知的各種光學(xué)、聲學(xué)和電化學(xué)方法來(lái)進(jìn)行由信號(hào)發(fā)生元件產(chǎn)生信號(hào)。檢測(cè)模式的實(shí)例包括熒光、放射化學(xué)檢測(cè)、反射、吸收、電流分析法、電導(dǎo)、阻抗、干涉法、橢圓光度法等。在這些方法的某些中，使固相抗體偶聯(lián)到轉(zhuǎn)導(dǎo)物(例如，衍射光柵、電化學(xué)傳感器等)以產(chǎn)生信號(hào)，而在其他方法中，由在空間上與固相抗體分開的轉(zhuǎn)導(dǎo)物(例如，使用激發(fā)光源和光檢測(cè)器的熒光計(jì))產(chǎn)生信號(hào)。這個(gè)清單并非意味著限制。也可使用基于抗體的生物傳感器來(lái)確定分析物的存在或數(shù)量，所述分析物任選排除標(biāo)記分子。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及通過(guò)測(cè)量一種或多種腎損傷標(biāo)記物對(duì)患有或具有腎功能損傷、腎功能減退和/或急性腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)的受試者進(jìn)行診斷、鑒別診斷、風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、監(jiān)測(cè)、分類以及確定治療方案的方法及組合物。在各種實(shí)施方案中，將選自由c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和酪氨酸蛋白激酶受體ufo組成的組的一種或多種標(biāo)記物或其相關(guān)的一種或多種標(biāo)記物，以及任選地本領(lǐng)域已知的一種或多種另外的腎損傷標(biāo)記物的測(cè)量濃度，與受試者的腎狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。
出于此文件的目的，應(yīng)用以下定義：
如本文中所用，“腎功能損傷”是測(cè)量的腎功能的急劇的(14天內(nèi)，優(yōu)選地7天內(nèi)，更優(yōu)選地72小時(shí)內(nèi)，以及還更優(yōu)選地48小時(shí)內(nèi))可測(cè)量的下降。這種損傷可例如通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)率或估計(jì)的gfr的降低、排尿量的減少、血清肌酐的增加、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑c的增加、對(duì)腎替代療法等的需要進(jìn)行鑒別?！澳I功能的改善”是測(cè)量的腎功能的急劇的(14天內(nèi)，優(yōu)選地7天內(nèi)，更優(yōu)選地72小時(shí)內(nèi)，以及還更優(yōu)選地48小時(shí)內(nèi))可測(cè)量的提高。用于測(cè)量和/或估計(jì)gfr的優(yōu)選方法在下文中描述。
如本文中所用，“腎功能減退”是通過(guò)大于或等于0.1mg/dl(≥8.8μmol/l)的血清肌酐的絕對(duì)增加、大于或等于20％(基線的1.2倍)的血清肌酐的百分比增加或排尿量的減少(記載的少尿?yàn)槊啃r(shí)不到0.5ml/kg)鑒別的腎功能的急劇(14天內(nèi)，優(yōu)選7天內(nèi)，更優(yōu)選72小時(shí)內(nèi)，以及還更優(yōu)選48小時(shí)內(nèi))下降。
如本文中所用，“急性腎衰竭”或“arf”是通過(guò)大于或等于0.3mg/dl(≥26.4μmol/l)的血清肌酐的絕對(duì)增加、大于或等于50％(基線的1.5倍)的血清肌酐的百分比增加或排尿量的減少(記載的至少6小時(shí)的少尿?yàn)槊啃r(shí)不到0.5ml/kg)鑒別的腎功能的急劇(14天內(nèi)，優(yōu)選7天內(nèi)，更優(yōu)選72小時(shí)內(nèi)，以及還更優(yōu)選48小時(shí)內(nèi))下降。此術(shù)語(yǔ)和“急性腎損傷”或“aki”同義。
關(guān)于這一點(diǎn)，技術(shù)人員將理解的是，由免疫測(cè)定獲得的信號(hào)是在一種或多種抗體與靶生物分子(即分析物)和含與抗體結(jié)合的必要表位的多肽之間形成的復(fù)合物的直接結(jié)果。雖然這類測(cè)定可檢測(cè)全長(zhǎng)生物標(biāo)志物并且將測(cè)定結(jié)果表述為所關(guān)注的生物標(biāo)志物的濃度，但是來(lái)自測(cè)定的信號(hào)實(shí)際上是源于樣品中存在的所有這類“免疫反應(yīng)性”多肽的結(jié)果。也可通過(guò)免疫測(cè)定之外的方法來(lái)確定生物標(biāo)記物的表達(dá)，包括蛋白質(zhì)測(cè)量(諸如斑點(diǎn)印跡法、蛋白質(zhì)印跡法、色譜法、質(zhì)譜法等)和核酸測(cè)量(mrna量化)。這個(gè)清單并非意味著限制。
如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“c-c基序趨化因子16”是指衍生自c-c基序趨化因子16前體的生物樣品中存在的一種或多種多肽(人序列：swiss-proto15467(seqidno:1)):
已鑒別c-c基序趨化因子16中的以下結(jié)構(gòu)域：
殘基長(zhǎng)度結(jié)構(gòu)域id
1-2323信號(hào)肽
24-12097c-c基序趨化因子16
如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“c-c基序趨化因子14”是指衍生自c-c基序趨化因子14前體的生物樣品中存在的一種或多種多肽(人序列：swiss-protq16627(seqidno:1)):
已鑒別c-c基序趨化因子14中的以下結(jié)構(gòu)域：
如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“酪氨酸蛋白激酶受體ufo”是指衍生自酪氨酸蛋白激酶受體ufo前體的生物樣品中存在的一種或多種多肽(人序列：swiss-protp30530(seqidno:1)):
在某些實(shí)施方案中,酪氨酸蛋白激酶受體ufo測(cè)定檢測(cè)酪氨酸蛋白激酶受體ufo的一種或多種可溶形式。酪氨酸蛋白激酶受體ufo是具有細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的單次穿膜蛋白，其可存在于通過(guò)膜結(jié)合形式的蛋白分解或通過(guò)另外的剪接生成的酪氨酸蛋白激酶受體ufo的酪氨酸蛋白激酶受體ufo形式中。在免疫測(cè)定的情況下，結(jié)合細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域內(nèi)的表位的一種或多種抗體可被用于檢測(cè)這些酪氨酸蛋白激酶受體ufo形式。已鑒別酪氨酸蛋白激酶受體ufo的以下結(jié)構(gòu)域：
如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“將信號(hào)與分析物的存在或量相關(guān)聯(lián)”反映的是這種理解。一般通過(guò)使用由已知濃度的所關(guān)注的分析物計(jì)算的標(biāo)準(zhǔn)曲線將測(cè)定信號(hào)與分析物的存在或量相關(guān)聯(lián)。當(dāng)術(shù)語(yǔ)如本文中所用，如果測(cè)定可產(chǎn)生指示生理相關(guān)濃度的分析物的存在或量的可檢測(cè)信號(hào)，則將測(cè)定“配置成檢測(cè)”分析物。由于抗體表位是大約8個(gè)氨基酸，所以被配置來(lái)檢測(cè)所關(guān)注的標(biāo)志物的免疫測(cè)定還將檢測(cè)與標(biāo)志物序列相關(guān)的多肽，只要那些多肽含有結(jié)合至測(cè)定中所使用的抗體所需的表位即可。
關(guān)于生物標(biāo)記物如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“相關(guān)標(biāo)記物”(諸如本文所述的腎損傷標(biāo)記物中的一種)是指具體標(biāo)記物或其生物合成母體的一種或多種片段、變體等，其可作為標(biāo)記物本身的替代物或單獨(dú)的生物標(biāo)記物進(jìn)行檢測(cè)。所述術(shù)語(yǔ)也指衍生自生物標(biāo)記物前體與另外的物質(zhì)(諸如結(jié)合蛋白、受體、肝素、脂質(zhì)、糖等)復(fù)合的生物樣品中存在的一種或多種多肽。
如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“正向”標(biāo)記物指相對(duì)于未患有疾病或病癥的受試者來(lái)說(shuō)，在患有所述疾病或病癥的受試者中確定升高的標(biāo)記物。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“負(fù)向”標(biāo)記物指相對(duì)于未患有疾病或病癥的受試者來(lái)說(shuō)，在患有所述疾病或病癥的受試者中確定降低的標(biāo)記物。
如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“受試者”指代人或非人生物體。因此，本文所描述的方法和組合物可適用于人和獸醫(yī)疾病。另外，雖然受試者優(yōu)選地是活生物體，但本文所描述的本發(fā)明同樣可以用于死后分析。優(yōu)選的受試者是人，并且最優(yōu)選地是“患者”，所述患者如本文所使用指代正接受針對(duì)疾病或病狀的醫(yī)療護(hù)理的活人。這包括針對(duì)病理體征進(jìn)行研究的未患有所定義疾病的人。
優(yōu)選地，分析物在樣品中進(jìn)行測(cè)量。這種樣品可以獲自受試者，或可以獲自意圖被提供給受試者的生物材料。例如，樣品可以獲自對(duì)受試者體內(nèi)的可能移植正進(jìn)行評(píng)價(jià)的腎，并且分析物測(cè)量用于評(píng)價(jià)腎的已經(jīng)存在的損傷。優(yōu)選的樣品是體液樣品。
如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“體液樣品”指代出于對(duì)所關(guān)注的受試者諸如患者或移植捐獻(xiàn)者的診斷、預(yù)后、分類或評(píng)價(jià)的目的而獲得的體液的樣品。在某些實(shí)施方案中，這種樣品可以出于確定正在發(fā)生的病狀的結(jié)果或治療方案對(duì)病狀的影響的目的而獲得。優(yōu)選的體液樣品包括血液、血清、血漿、腦脊液、尿液、唾液、痰以及胸腔積液。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到某些體液樣品在分級(jí)分離或純化程序(例如，將全血分離為血清或血漿組分)之后會(huì)更容易分析。
如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“診斷”指代技術(shù)人員可以估計(jì)和/或確定患者是患有還是未患有給定疾病或病狀的概率(“可能性”)所憑借的方法。在本發(fā)明的情況下，“診斷”包括針對(duì)本發(fā)明的腎損傷標(biāo)志物，任選地連同其他臨床特征，使用測(cè)定(最優(yōu)選地是免疫測(cè)定)的結(jié)果來(lái)得出對(duì)從中獲得樣品并對(duì)其評(píng)定的受試者的急性腎損傷或arf的診斷(也就是說(shuō)，發(fā)生或不發(fā)生)。“確定”這種診斷并不意味著暗示所述診斷是100％準(zhǔn)確的。許多生物標(biāo)志物指示多種病狀。有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師在信息真空的情況下不會(huì)使用生物標(biāo)志物結(jié)果，而是將測(cè)試結(jié)果與其他臨床征候一起使用以得出診斷。因此，預(yù)定診斷閾值一側(cè)上的測(cè)量生物標(biāo)志物水平相對(duì)于預(yù)定診斷閾值另一側(cè)上的測(cè)量水平而言指示受試者體內(nèi)出現(xiàn)疾病的更大的可能性。
類似地，預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)表示給定過(guò)程或結(jié)果會(huì)發(fā)生的概率(“可能性”)。預(yù)后指標(biāo)的水平或水平的變化(其反過(guò)來(lái)與增加的發(fā)病概率(例如，腎功能惡化、將來(lái)arf、或死亡)相關(guān)聯(lián))被認(rèn)為是患者的不良結(jié)果的“增加的可能性的指示”。
標(biāo)志物測(cè)定
一般而言，免疫測(cè)定包括使含有或懷疑含有所關(guān)注的生物標(biāo)志物的樣品與特異地結(jié)合至生物標(biāo)志物的至少一種抗體相接觸。之后產(chǎn)生指示通過(guò)使樣品中的多肽結(jié)合至所述抗體而形成的復(fù)合物的存在或量的信號(hào)。然后使所述信號(hào)與樣品中的生物標(biāo)志物的存在或量相關(guān)。用于檢測(cè)和分析生物標(biāo)志物的眾多方法和裝置對(duì)于技術(shù)人員而言是熟知的。參見，例如，美國(guó)專利6,143,576；6,113,855；6,019,944；5,985,579；5,947,124；5,939,272；5,922,615；5,885,527；5,851,776；5,824,799；5,679,526；5,525,524；和5,480,792，以及theimmunoassayhandbook，davidwild編著，stocktonpress，newyork，1994，所述文獻(xiàn)據(jù)此各自以引用的方式整體并入本文，包括所有表格、附圖和權(quán)利要求。
本領(lǐng)域中已知的測(cè)定裝置和方法可以將標(biāo)記分子用于各種夾心測(cè)定、競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定或非競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定模式中，以產(chǎn)生與所關(guān)注的生物標(biāo)志物的存在或量有關(guān)的信號(hào)。合適的測(cè)定模式還包括色譜法、質(zhì)譜法以及蛋白質(zhì)“印跡”法。另外，某些方法和裝置諸如生物傳感器和光學(xué)免疫測(cè)定可以被采用來(lái)確定分析物的存在或量，而不需要標(biāo)記分子。參見，例如，美國(guó)專利5,631,171；以及5,955,377，所述專利據(jù)此各自以引用的方式并入本文，包括所有表格、附圖和權(quán)利要求。本領(lǐng)域技術(shù)人員還認(rèn)識(shí)到包括但不限于beckman
抗體或其他多肽可以固定到用于測(cè)定的多種固體支持物上?？梢杂糜诠潭ㄌ禺愋越Y(jié)合成員的固相包括固相結(jié)合測(cè)定中作為固相開發(fā)和/或使用的那些。合適的固相的實(shí)例包括膜濾器，纖維素基紙，珠粒(包括聚合顆粒、膠乳顆粒和順磁顆粒)，玻璃，硅晶片，微粒，納米顆粒，tentagels，agrogels，pega凝膠，spocc凝膠以及多孔板?？梢酝ㄟ^(guò)將抗體或多種抗體以陣列方式涂布在固體支持物上來(lái)制備測(cè)定條。這種條之后可以浸入到測(cè)試樣品中并隨后通過(guò)洗滌和檢測(cè)步驟迅速處理以產(chǎn)生可測(cè)量的信號(hào)，如顯色的點(diǎn)?？贵w或其他多肽可以通過(guò)直接綴合至測(cè)定裝置表面或通過(guò)間接結(jié)合而結(jié)合至測(cè)定裝置的特定區(qū)。在后一種情況的實(shí)例中，抗體或其他多肽可以固定在顆?；蚱渌腆w支持物上，并且將所述固體支持物固定到裝置表面上。
生物測(cè)定需要檢測(cè)方法，并且用于結(jié)果定量的最常見方法之一是將可檢測(cè)標(biāo)記綴合至蛋白質(zhì)或核酸，所述蛋白質(zhì)或核酸對(duì)正在研究的生物系統(tǒng)中的組分之一具有親和力?？蓹z測(cè)標(biāo)記可以包括本身是可檢測(cè)的分子(例如，熒光部分、電化學(xué)標(biāo)記、金屬螯合物等)；以及可以通過(guò)產(chǎn)生可檢測(cè)反應(yīng)產(chǎn)物(例如，酶諸如辣根過(guò)氧化物酶、堿性磷酸酶等)或通過(guò)本身可以是可檢測(cè)的特異性結(jié)合分子(例如，生物素、地高辛、麥芽糖、寡組氨酸、2,4-二硝基苯、苯基砷酸鹽、ssdna、dsdna等)而間接檢測(cè)到的分子。
固相和可檢測(cè)標(biāo)記綴合物的制備經(jīng)常包括使用化學(xué)交聯(lián)劑。交聯(lián)試劑含有至少兩個(gè)反應(yīng)基團(tuán)，并且總體上分成同功能交聯(lián)劑(含有相同的反應(yīng)基團(tuán))和異功能交聯(lián)劑(含有不同的反應(yīng)基團(tuán))。通過(guò)胺、巰基偶聯(lián)或非特異性反應(yīng)的同雙功能交聯(lián)劑可獲自許多商業(yè)來(lái)源。馬來(lái)酰亞胺、烷基和芳基鹵化物、α-酰鹵以及吡啶基二硫化物是巰基反應(yīng)基團(tuán)。馬來(lái)酰亞胺、烷基和芳基鹵化物以及α-酰鹵與巰基反應(yīng)以形成疏基醚鍵，而吡啶基二硫化物與巰基反應(yīng)以產(chǎn)生混合的硫化物。吡啶基二硫化物產(chǎn)物是可裂解的。亞氨酸酯也對(duì)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)十分有用。多種異雙功能交聯(lián)劑(每種組合用于成功綴合的不同屬性)是可商業(yè)獲得的。
在某些方面，本發(fā)明提供用于分析所描述的腎損傷標(biāo)記物的試劑盒。試劑盒包括用于分析至少一種測(cè)試樣品的試劑，所述至少一種測(cè)試樣品包含腎損傷標(biāo)記物的至少一種抗體。試劑盒還可以包括用于執(zhí)行本文描述的診斷和/或預(yù)后相關(guān)性中的一種或多種的裝置和說(shuō)明書。優(yōu)選的試劑盒將包括針對(duì)分析物，用于執(zhí)行夾心測(cè)定的抗體對(duì)，或用于執(zhí)行競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定的標(biāo)記物質(zhì)。優(yōu)選地，抗體對(duì)包括綴合至固相的第一抗體以及綴合至可檢測(cè)標(biāo)記的第二抗體，其中第一抗體和第二抗體各自結(jié)合腎損傷標(biāo)志物。最優(yōu)選地，抗體各自是單克隆抗體。用于使用試劑盒和執(zhí)行相關(guān)性的說(shuō)明書可以是呈標(biāo)記的形式，所述標(biāo)記指代在試劑盒的制造、運(yùn)輸、銷售或使用期間的任何時(shí)間與所述試劑盒附接或以其他方式相伴的任何書面或記錄的材料。例如，術(shù)語(yǔ)標(biāo)記涵蓋廣告?zhèn)鲉魏托?cè)子、包裝材料、說(shuō)明書、錄音帶或錄像帶、計(jì)算機(jī)磁盤以及在試劑盒上直接印刷的文字。
抗體
如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“抗體”指代由一個(gè)或多個(gè)免疫球蛋白基因或其片段衍生、對(duì)其進(jìn)行仿效或基本上由其編碼的肽或多肽，所述肽或多肽能夠特異性結(jié)合抗原或表位。參見例如fundamentalimmunology，第3版，w.e.paul編，ravenpress，n.y.(1993)；wilson(1994；j.immunol.methods175:267-273；yarmush(1992)j.biochem.biophys.methods25:85-97。術(shù)語(yǔ)抗體包括保持結(jié)合抗原的能力的抗原結(jié)合部分，即“抗原結(jié)合位點(diǎn)”(例如、片段、子序列、互補(bǔ)決定區(qū)(cdr))，包括：(i)fab片段，其為由vl、vh、cl和chl結(jié)構(gòu)域組成的單價(jià)片段；(ii)f(ab')2片段，其為包含由在鉸鏈區(qū)的二硫橋鍵連接的兩個(gè)fab片段的二價(jià)片段；(iii)由vh和chl結(jié)構(gòu)域組成的fd片段；(iv)由抗體的單臂的vl和vh結(jié)構(gòu)域組成的fv片段；(v)由vh結(jié)構(gòu)域組成的dab片段(ward等，(1989)nature341:544-546)；以及(vi)分離的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)。單鏈抗體也包括于術(shù)語(yǔ)“抗體”中供參考。
本文描述的用于免疫測(cè)定中的抗體優(yōu)選地特異性結(jié)合到本發(fā)明的腎損傷標(biāo)記物。術(shù)語(yǔ)“特異地結(jié)合”并不意圖指示抗體排他地結(jié)合至其期望靶標(biāo)，因?yàn)槿缟纤?，抗體結(jié)合至顯示出與所述抗體結(jié)合的表位的任何多肽。而是，抗體在以下情況下才“特異地結(jié)合”：所述抗體對(duì)其期望靶標(biāo)的親和力比所述抗體對(duì)未顯示適當(dāng)表位的非靶分子的親和力大約5倍以上。優(yōu)選地，所述抗體對(duì)靶分子的親和力將比其對(duì)非靶分子的親和力大至少約5倍、優(yōu)選地10倍、更優(yōu)選地25倍、甚至更優(yōu)選地50倍以及最優(yōu)選地100倍或更大。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，優(yōu)選的抗體以至少約107m-1、以及優(yōu)選地介于約108m-1至約109m-1、約109m-1至約1010m-1或約1010m-1至約1012m-1之間的親和力結(jié)合。
親和力被計(jì)算為kd＝koff/kon(koff是解離速率常數(shù)，kon是締合速率常數(shù)，并且kd是平衡常數(shù))。親和力可通過(guò)測(cè)量各種濃度(c)下的標(biāo)記配體的結(jié)合分率(r)來(lái)在平衡狀態(tài)下確定。數(shù)據(jù)使用斯卡查德(scatchard)方程來(lái)繪制：r/c＝k(n-r)：其中r＝平衡狀態(tài)下的結(jié)合配體的摩爾數(shù)/受體的摩爾數(shù)；c＝平衡狀態(tài)下的游離配體濃度；k＝平衡締合常數(shù)；并且n＝每個(gè)受體分子的配體結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)目。通過(guò)圖解分析，r/c相比于x軸上的r來(lái)在y軸上作圖，由此產(chǎn)生斯卡查德繪圖。通過(guò)斯卡查德分析的抗體親和力測(cè)量在本領(lǐng)域中是熟知的。參見，例如vanerp等人，j.immunoassay12：425-43，1991；nelson和griswold，comput.methodsprogramsbiomed.27：65-8，1988。
術(shù)語(yǔ)“表位”指代能夠特異結(jié)合至抗體的抗原決定簇。表位通常由分子的化學(xué)活性表面基團(tuán)(諸如氨基酸或糖側(cè)鏈)組成，并且通常具有特定三維結(jié)構(gòu)特征，以及特定電荷特征。構(gòu)型性以及非構(gòu)型性表位差別在于：在變性溶劑存在下，對(duì)構(gòu)型性表位而不是非構(gòu)型性表位的結(jié)合喪失。
眾多出版物論述了使用噬菌體展示技術(shù)來(lái)產(chǎn)生和篩選用于結(jié)合至所選的分析物的多肽的文庫(kù)。參見，例如，cwirla等人，proc.natl.acad.sci.usa87，6378-82，1990；devlin等人，science249，404-6，1990，scottandsmith，science249，386-88，1990；以及l(fā)adner等人，美國(guó)專利號(hào)5,571,698。噬菌體展示方法的基本概念是在編碼待篩選多肽的dna與所述多肽之間建立物理締合。這種物理締合由噬菌體顆粒提供，所述噬菌體顆粒將多肽展示為包封噬菌體基因組的衣殼的部分，所述噬菌體基因組編碼所述多肽。在多肽與其遺傳物質(zhì)之間建立物理締合允許同時(shí)大規(guī)模篩選極大數(shù)目的攜帶不同多肽的噬菌體。展示對(duì)靶標(biāo)具有親和力的多肽的噬菌體結(jié)合至所述靶標(biāo)，并且通過(guò)針對(duì)所述靶標(biāo)的親和力篩選來(lái)富集這些噬菌體。從這些噬菌體展示的多肽的身份可以從它們相應(yīng)的基因組中確定。使用這些方法，被鑒別為對(duì)所需靶標(biāo)具有結(jié)合親和力的多肽之后可以通過(guò)常規(guī)手段大量合成。參見，例如，美國(guó)專利號(hào)6,057,098，所述專利據(jù)此整體并入本文，包括所有表格、附圖和權(quán)利要求。
然后可以通過(guò)以下方式選擇由這些方法產(chǎn)生的抗體：首先用純化的所關(guān)注的多肽篩選親和力和特異性并且(如果需要)，將抗體的親和力和特異性的結(jié)果與需要從結(jié)合作用中排除的多肽進(jìn)行比較。篩選程序可以包括在微量滴定板的獨(dú)立孔中固定純化的多肽。然后將含潛在抗體或抗體組的溶液置入各自的微量滴定孔中并孵育約30分鐘至2小時(shí)。然后洗滌微量滴定孔，并且將標(biāo)記的第二抗體(例如，如果生成的抗體是小鼠抗體，與堿性磷酸酶綴合的抗小鼠抗體)添加至各孔并且孵育約30分鐘并且隨后洗滌。將底物添加至各孔，并且在針對(duì)固定多肽的抗體存在的情況下，將出現(xiàn)顏色反應(yīng)。
之后可以就所選的測(cè)定設(shè)計(jì)中的親和力和特異性進(jìn)一步分析如此鑒別的抗體。在開發(fā)針對(duì)靶蛋白的免疫測(cè)定時(shí)，純化的靶蛋白充當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)，其中針對(duì)所述標(biāo)準(zhǔn)，判斷使用已經(jīng)選擇的抗體的免疫測(cè)定的靈敏度和特異性。由于多種抗體的結(jié)合親和力可以有所不同；某些抗體對(duì)(例如，在夾心測(cè)定中)可以在空間上彼此干擾等，抗體的測(cè)定性能可以是比絕對(duì)的抗體親和力和特異性更重要的量度。
測(cè)定相關(guān)性
如本文提及使用生物標(biāo)志物所使用的術(shù)語(yǔ)“相關(guān)聯(lián)”指代將患者體內(nèi)的生物標(biāo)志物的存在或量與已知患有或已知處于給定病狀風(fēng)險(xiǎn)的人，或者已知未患有給定病狀的人體內(nèi)的生物標(biāo)志物的存在或量進(jìn)行比較。這經(jīng)常呈現(xiàn)以下形式：將呈生物標(biāo)志物濃度形式的測(cè)定結(jié)果與預(yù)定閾值進(jìn)行比較，所述預(yù)定閾值被選擇來(lái)指示疾病的發(fā)生或不發(fā)生或者某一將來(lái)結(jié)果的可能性。
選擇診斷閾值尤其包括考慮疾病的概率、不同測(cè)試閾值處真假診斷的分布以及基于診斷而進(jìn)行的治療的后果(或治療失敗)的估計(jì)。例如，當(dāng)考慮施用高度有效且風(fēng)險(xiǎn)水平降低的特效療法時(shí)，幾乎不需要測(cè)試，因?yàn)榕R床醫(yī)師可以接受大部分診斷不確定性。另一方面，在治療選項(xiàng)不太有效并且更具風(fēng)險(xiǎn)的情況下，臨床醫(yī)師往往需要更高程度的診斷確定性。因此，選擇診斷閾值中涉及成本/效益分析。
合適的閾值可以按照各種方式來(lái)確定。例如，使用心肌肌鈣蛋白用于診斷急性心肌梗死診斷的一種建議閾值是正常群體中觀察到的濃度的第97.5百分位。另一種方法可以是查看來(lái)自相同位患者的系列樣品，其中先前的“基線”結(jié)果用于監(jiān)測(cè)生物標(biāo)志物水平的暫時(shí)變化。
群體研究也可以用于選擇決策閾值。接受者操作特征(“roc”)來(lái)自于第二次世界大戰(zhàn)期間開發(fā)用于分析雷達(dá)圖像的信號(hào)檢測(cè)理論的領(lǐng)域，并且roc分析經(jīng)常用于選擇能夠最好地區(qū)分“患病”亞群體與“未患病”亞群體的閾值。在這種情況下，當(dāng)人們檢驗(yàn)呈陽(yáng)性、但實(shí)際上并未患病時(shí)，出現(xiàn)假陽(yáng)性。另一方面，當(dāng)人們檢驗(yàn)呈陰性(表明他們是健康的)時(shí)，此時(shí)他們實(shí)際上確實(shí)患病，出現(xiàn)假陰性。為了繪制roc曲線，在決策閾值連續(xù)變動(dòng)時(shí)，測(cè)定真陽(yáng)性率(tpr)和假陽(yáng)性率(fpr)。由于tpr等價(jià)于靈敏度并且fpr等同于1-特異性，所以roc曲線有時(shí)稱作靈敏度與(1-特異性)曲線。完美測(cè)試將具有roc曲線下面積1.0；隨機(jī)測(cè)試將具有面積0.5。選擇閾值以提供可接受水平的特異性和靈敏度。
在此背景下，“患病”意圖指代具有一種特征(存在某種疾病或病狀，或某種結(jié)果出現(xiàn))的群體，而“未患病”意圖指代缺少所述特征的群體。雖然單一決策閾值是這種方法的最簡(jiǎn)單應(yīng)用，但是可以使用多個(gè)決策閾值。例如，低于第一閾值時(shí)，可以向疾病的不存在賦予相對(duì)較高的可信度，并且高于第二閾值時(shí)，也可以向疾病的存在賦予相對(duì)較高的可信度。在這兩個(gè)閾值之間可以視為中間狀態(tài)。這意味著實(shí)質(zhì)上僅是示例性的。
除了閾值比較之外，用于使測(cè)定結(jié)果與患者分類(發(fā)生或不發(fā)生疾病、結(jié)果的可能性等)相關(guān)的其他方法包括決策樹、規(guī)則集、bayesian方法以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法。這些方法可以產(chǎn)生表示受試者屬于多個(gè)分類中一個(gè)分類的程度的概率值。
測(cè)試精度的量度可按fischer等人，intensivecaremed.29：1043-51，2003中所述獲得，并用于確定給定生物標(biāo)記物的有效性。這些量度包括靈敏度和特異性、預(yù)測(cè)值、似然比、診斷比值比以及roc曲線面積。roc曲線圖的曲線下面積(“auc”)等于分類器將使隨機(jī)選擇的正案例高于隨機(jī)選擇的負(fù)案例的概率。因此，可以認(rèn)為roc曲線下面積等同于mann-whitneyu檢驗(yàn)，所述mann-whitneyu檢驗(yàn)對(duì)所考慮的兩個(gè)組中獲得的評(píng)分之間的中位數(shù)差異檢驗(yàn)(如果所述組具有連續(xù)數(shù)據(jù)的話)，或等同于wilcoxon秩檢驗(yàn)。
如上所討論，合適的測(cè)試可顯示這些不同測(cè)量的一種或多種以下結(jié)果：特異性大于0.5、優(yōu)選地至少0.6、更優(yōu)選地至少0.7、仍然更優(yōu)選地至少0.8、甚至更優(yōu)選地至少0.9以及最優(yōu)選地至少0.95，其中對(duì)應(yīng)靈敏度大于0.2、優(yōu)選地大于0.3、更優(yōu)選地大于0.4、仍然更優(yōu)選地至少0.5、甚至更優(yōu)選地0.6、還更優(yōu)選地大于0.7、仍然更優(yōu)選地大于0.8、更優(yōu)選地大于0.9以及最優(yōu)選地大于0.95；靈敏度大于0.5、優(yōu)選地至少0.6、更優(yōu)選地至少0.7、仍然更優(yōu)選地至少0.8、甚至更優(yōu)選地至少0.9以及最優(yōu)選地至少0.95，其中對(duì)應(yīng)特異性大于0.2、優(yōu)選地大于0.3、更優(yōu)選地大于0.4、仍然更優(yōu)選地至少0.5、甚至更優(yōu)選地0.6、還更優(yōu)選地大于0.7、仍然更優(yōu)選地大于0.8、更優(yōu)選地大于0.9以及最優(yōu)選地大于0.95；至少75％靈敏度，其與至少75％特異性組合；roc曲線面積大于0.5、優(yōu)選地至少0.6、更優(yōu)選地0.7、仍然更優(yōu)選地至少0.8、甚至更優(yōu)選地至少0.9以及最優(yōu)選地至少0.95；比值比不同于1、優(yōu)選地至少約2或更大或約0.5或更小、更優(yōu)選地至少約3或更大或約0.33或更小、仍然更優(yōu)選地至少約4或更大或約0.25或更小、甚至更優(yōu)選地至少約5或更大或約0.2或更小以及最優(yōu)選地至少約10或更大或約0.1或更小；正似然比(計(jì)算為靈敏度/(1-特異性))大于1、至少2、更優(yōu)選地至少3、仍然更優(yōu)選地至少5以及最優(yōu)選地至少10；和/或負(fù)似然比(計(jì)算為(1-靈敏度)/特異性)小于1、小于或等于0.5、更優(yōu)選地小于或等于0.3以及最優(yōu)選地小于或等于0.1。
另外的臨床征候可與本發(fā)明的腎損傷標(biāo)記物測(cè)定結(jié)果組合。這些包括與腎狀態(tài)相關(guān)的其他生物標(biāo)記物。實(shí)例包括以下(列舉的是常見生物標(biāo)記物名稱，接著是生物標(biāo)記物或其母體的swiss-prot登錄號(hào))：肌動(dòng)蛋白(p68133)；腺苷脫氨酶結(jié)合蛋白(dpp4，p27487)；α-1-酸糖蛋白1(p02763)；α-1-微球蛋白(p02760)；白蛋白(p02768)；血管緊張素原酶(renin，p00797)；膜聯(lián)蛋白a2(p07355)；β-葡萄糖醛酸酶(p08236)；b-2-微球蛋白(p61769)；β-半乳糖苷酶(p16278)；bmp-7(p18075)；腦利鈉肽(probnp、bnp-32、ntprobnp；p16860)；鈣-結(jié)合蛋白β(s100-β，p04271)；碳酸酐酶9(q16790)；酪蛋白激酶2(p68400)；叢生蛋白(p10909)；補(bǔ)體c3(p01024)；補(bǔ)體富集蛋白(cyr61，o00622)；細(xì)胞色素(p99999)；表皮生長(zhǎng)因子(egf，p01133)；內(nèi)皮素-1(p05305)；核外體胎球蛋白-a(p02765)；脂肪酸-結(jié)合蛋白，心臟(fabp3，p05413)；脂肪酸-結(jié)合蛋白，肝臟(p07148)；鐵蛋白(輕鏈，p02792；重鏈p02794)；果糖-1,6-二磷酸酶(p09467)；gro-α(cxcl1，(p09341)；生長(zhǎng)激素(p01241)；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(p14210)；胰島素樣生長(zhǎng)因子i(p05019)；免疫球蛋白g；免疫球蛋白輕鏈(κ和λ)；干擾素γ(p01308)；溶菌酶(p61626)；白介素-1α(p01583)；白介素-2(p60568)；白介素-4(p05112)；白介素-9(p15248)；白介素-12p40(p29460)；白介素-13(p35225)；白介素-16(q14005)；l1細(xì)胞粘附分子(p32004)；乳酸脫氫酶原(p00338)；亮氨酸氨基肽酶(p28838)；安眠蛋白a(meprina)-α亞基(q16819)；安眠蛋白a-β亞基(q16820)；中期因子(midkine)(p21741)；mip2-α(cxcl2，p19875)；mmp-2(p08253)；mmp-9(p14780)；神經(jīng)生長(zhǎng)因子-1(o95631)；中性內(nèi)肽酶(p08473)；骨橋蛋白(o14788)；腎乳頭抗原1(rpa1)；腎乳頭抗原2(rpa2)；視黃醇結(jié)合蛋白(p09455)；核糖核酸酶；s100鈣-結(jié)合蛋白a6(p06703)；血清淀粉樣p成分(p02743)；鈉/氫交換子同種型(nhe3，p48764)；精脒/精胺n1-乙酰轉(zhuǎn)移酶(p21673)；tgf-β1(p01137)；轉(zhuǎn)鐵蛋白(p02787)；三葉因子3(tff3，q07654)；toll樣蛋白4(o00206)；總蛋白；腎小管間質(zhì)腎炎抗原(q9ujw2)；尿調(diào)節(jié)素(tamm-horsfall蛋白，p07911)。
出于風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的目的，脂聯(lián)素(q15848)；堿性磷酸酶(p05186)；氨基肽酶n(p15144)；鈣結(jié)合蛋白d28k(p05937)；半胱氨酸蛋白酶抑制劑c(p01034)；f1foatp酶的8亞基(p03928)；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(p19440)；gsta(α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，p08263)；gstpi(谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶p；gst類-pi；p09211)；igfbp-1(p08833)；igfbp-2(p18065)；igfbp-6(p24592)；整合膜蛋白1(itm1，p46977)；白介素-6(p05231)；白介素-8(p10145)；白介素-18(q14116)；ip-10(10kda干擾素-γ-誘導(dǎo)蛋白，p02778)；irpr(ifrd1，o00458)；異戊?；?coa脫氫酶(ivd，p26440)；i-tac/cxcl11(o14625)；角蛋白19(p08727)；kim-1(甲型肝炎病毒細(xì)胞受體1，o43656)；l-精氨酸:甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶(p50440)；瘦蛋白(p41159)；脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2(ngal，p80188)；mcp-1(p13500)；mig(γ-干擾素-誘導(dǎo)單核因子q07325)；mip-1a(p10147)；mip-3a(p78556)；mip-1β(p13236)；mip-1d(q16663)；nag(n-乙?；?β-d-氨基葡糖苷酶，p54802)；有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(oct2，o15244)；保骨素(o14788)；p8蛋白(o60356)；纖溶酶原激活物抑制劑1(pai-1，p05121)；前anp(1-98)(p01160)；蛋白磷酸酶1-β(ppi-β，p62140)；rabgdi-β(p50395)；腎激肽(p06870)；整合膜蛋白的rt1.b-1(α)鏈(q5y7a8)；可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員1a(stnfr-i，p19438)；可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員1b(stnfr-ii，p20333)；金屬蛋白酶組織抑制劑3(timp-3，p35625)；upar(q03405)可與本發(fā)明的腎損傷標(biāo)記物測(cè)定結(jié)果組合。
可與本發(fā)明的腎損傷標(biāo)記物測(cè)定結(jié)果組合的其他臨床標(biāo)志物包括人口統(tǒng)計(jì)信息(例如，體重、性別、年齡、種族)、病史(例如，家族史、手術(shù)類型、預(yù)先存在的疾病，諸如動(dòng)脈瘤、充血性心力衰竭、子癇前期、子癇、糖尿病、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、蛋白尿、腎功能不全、或敗血癥)、毒素暴露類型(如nsaid、環(huán)孢菌素、他克莫司、氨基糖苷、膦甲酸、乙二醇、血紅蛋白、肌紅蛋白、異環(huán)磷酰胺、重金屬、甲氨蝶呤、不透射線性造影劑或鏈脲佐菌素)、臨床變量(例如，血壓、溫度、呼吸率)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(apache評(píng)分、predict評(píng)分、ua/nstemi的timi風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分)、尿總蛋白測(cè)量值、腎小球?yàn)V過(guò)率、估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率、尿生產(chǎn)率、血清或血漿肌酐濃度、腎乳頭抗原1(rpa1)測(cè)量值；腎乳頭抗原2(rpa2)測(cè)量值；尿肌酐濃度、鈉排泄分?jǐn)?shù)、尿鈉濃度、尿肌酐與血清或血漿肌酐比、尿比重、尿滲透壓、尿液尿素氮與血漿尿素氮比、血漿bun與肌酐比和/或按尿鈉/(尿肌酐/血漿肌酐)計(jì)算的腎衰竭指數(shù)?？膳c腎損傷標(biāo)記物測(cè)定結(jié)果組合的其他腎功能的測(cè)量描述于下文和harrison’sprinciplesofinternalmedicine，第17版，mcgrawhill，newyork，第1741-1830頁(yè)以及currentmedicaldiagnosis&treatment2008，第47版，mcgrawhill，newyork，第785-815頁(yè)中，上述每個(gè)文獻(xiàn)據(jù)此以引用的方式整體并入。
以這種方式組合測(cè)定結(jié)果/臨床征候可包括使用多變量邏輯回歸、對(duì)數(shù)線性建模、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析、n-of-m分析、決策樹分析等。這份清單并不意味著限制。
急性腎衰竭的診斷
如上所述，本文中所用的術(shù)語(yǔ)“急性腎(renal)(或腎(kidney))損傷”與“急性腎(或腎)衰竭”部分是按血清肌酐較基線值的變化定義的。大多數(shù)arf定義具有共同的要素，包括使用血清肌酐以及通常的排尿量?；颊呖杀憩F(xiàn)為腎功能障礙，而沒有可供使用的腎功能的基線量度用于這種比較。在這種情況下，可通過(guò)假設(shè)患者最初具有正常的gfr來(lái)估計(jì)血清肌酐基線值。腎小球?yàn)V過(guò)率(gfr)是每單位時(shí)間自腎(腎)小球毛細(xì)血管過(guò)濾進(jìn)入波曼(bowman's)囊的流體體積。腎小球?yàn)V過(guò)率(gfr)可通過(guò)測(cè)量在血液中具有穩(wěn)定水平且被自由濾過(guò)但不被腎臟再吸收或分泌的任何化學(xué)物進(jìn)行計(jì)算。gfr通常以ml/min的單位表達(dá)：
通過(guò)gfr對(duì)體表面積的標(biāo)準(zhǔn)化，可假設(shè)每1.73m2大約75ml/min–100ml/min的gfr。因此，所測(cè)量的比率是從可計(jì)算的血液量得到的尿中物質(zhì)的量。
可使用若干種不同的技術(shù)來(lái)計(jì)算或估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率(gfr或egfr)。但是，在臨床實(shí)踐中，使用肌酐清除率來(lái)測(cè)量gfr。肌酐是由身體自然產(chǎn)生的(肌酐是可見于肌肉中的肌酸的代謝物)。它可通過(guò)腎小球自由濾過(guò)，但極少量也由腎小管主動(dòng)分泌，使得肌酐清除率比實(shí)際gfr高估10％-20％?？紤]到測(cè)量肌酐清除率的容易性，這種誤差界限是可接受的。
如果肌酐的尿濃度(ucr)、尿流率(v)和肌酐的血漿濃度(pcr)值是已知的，則可計(jì)算肌酐清除率(ccr)。因?yàn)槟驖舛群湍蛄髀实某朔e獲得肌酐的排泄率，所以也可認(rèn)為肌酐清除率是其排泄率(ucr×v)除以其血漿濃度。這在數(shù)學(xué)上通常表示為：
通常收集24小時(shí)的尿液，從早上的空膀胱到第二天早上的膀胱的內(nèi)容物，然后進(jìn)行對(duì)比血液測(cè)試：
為允許比較身材不同的人之間的結(jié)果，ccr通常進(jìn)行體表面積(bsa)校正，并相比于平均身材的人表示成ml/min/1.73m2。雖然大多數(shù)成年人具有接近1.7(1.6-1.9)的bsa，但極胖或極瘦患者應(yīng)將其ccr按其實(shí)際的bsa進(jìn)行校正：
因?yàn)殡S著腎小球?yàn)V過(guò)率(gfr)的下降，肌酐分泌增加，并且從而導(dǎo)致血清肌酐升高變少，所以肌酐清除率測(cè)量的準(zhǔn)確度有限(即使完成收集時(shí))。因此，肌酐排泄比濾過(guò)負(fù)荷大得多，導(dǎo)致可能過(guò)高地估計(jì)gfr(多達(dá)兩倍差異)。但是，對(duì)于臨床目的，重要的是確定腎功能是否穩(wěn)定或變壞或變好。這通常是通過(guò)單獨(dú)監(jiān)測(cè)血清肌酐確定的。與肌酐清除率類似，在arf的非穩(wěn)定態(tài)條件下，血清肌酐將并不準(zhǔn)確地反映gfr。然而，血清肌酐較基線的變化程度將反映gfr的變化。血清肌酐是容易且方便測(cè)量的，并且對(duì)腎功能是特異性的。
出于確定按ml/kg/小時(shí)計(jì)的排尿量的目的，每小時(shí)收集尿液并測(cè)量是足夠的。在例如僅得到累積24小時(shí)的排出量而未提供患者體重的情況下，已描述了對(duì)rifle排尿量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行微小修改。例如，bagshaw等人，nephrol.dial.transplant.23：1203–1210，2008，假設(shè)平均患者體重70kg，并且基于以下指定患者的rifle分類：<35ml/h(風(fēng)險(xiǎn))、<21ml/h(損傷)或<4ml/h(衰竭)。
選擇治療方案
一旦獲得診斷，臨床醫(yī)師可輕易地選擇與診斷相適合的治療方案，諸如開始腎替代療法、取消遞送已知損傷腎的化合物、腎移植、延遲或避免已知損傷腎的程序、改變利尿劑的施用、開始目標(biāo)指導(dǎo)性治療等。技術(shù)人員意識(shí)到與本文中所述的診斷方法相關(guān)討論的多種疾病的合適治療。參見例如merckmanualofdiagnosisandtherapy，第17版，merckresearchlaboratories，whitehousestation，nj，1999。此外，由于本文中所述的方法和組合物提供了預(yù)后信息，所以本發(fā)明的標(biāo)記物可用于監(jiān)測(cè)治療過(guò)程。例如，預(yù)后狀態(tài)的改善或惡化可表明具體療法的有效或無(wú)效。
本領(lǐng)域技術(shù)人員易于了解，本發(fā)明充分適于執(zhí)行目標(biāo)并且獲得所提到的以及其中固有的結(jié)果和優(yōu)點(diǎn)。本文中提供的實(shí)施例代表優(yōu)選實(shí)施方案，為示例性的，并且并非意圖作為本發(fā)明的范圍的限制。
實(shí)施例1：造影劑誘發(fā)腎病的樣品收集
此樣品收集研究的目的是在接受血管內(nèi)造影劑之前和之后收集患者的血漿樣品和尿樣及臨床數(shù)據(jù)。招募大約250名經(jīng)受放射線照相/血管造影程序(涉及血管內(nèi)施用碘化造影劑)的成人。為了進(jìn)入到研究中，每個(gè)患者必須滿足以下所有的納入標(biāo)準(zhǔn)，并且不滿足以下所有的排除標(biāo)準(zhǔn)：
納入標(biāo)準(zhǔn)
18歲或以上的男性和女性；
經(jīng)受涉及血管內(nèi)施用造影劑的放射線照相/血管造影程序(諸如ct掃描或冠狀動(dòng)脈介入)；
預(yù)期在造影劑施用后住院至少48小時(shí)。
能夠并愿意提供參與研究的書面同意書并遵守所有的研究程序。
排除標(biāo)準(zhǔn)
腎移植接受者；
在造影程序前腎功能急性惡化；
已接受透析(急性或慢性)或在招募時(shí)急需透析；
預(yù)期經(jīng)歷大手術(shù)程序(諸如涉及心肺旁路)或在施用造影劑后48小時(shí)內(nèi)經(jīng)歷造影劑對(duì)腎有進(jìn)一步傷害的重大風(fēng)險(xiǎn)的另外的成像程序；
在先前30天內(nèi)參與了實(shí)驗(yàn)療法的介入性臨床研究；
已知感染人類免疫缺陷病毒(hiv)或肝炎病毒。
在臨第一次施用造影劑前(且在任何前置程序水合后)，從每個(gè)患者收集edta抗凝血樣(10ml)和尿樣(10ml)。然后在指數(shù)對(duì)比程序期間最后一次施用造影劑后，在4(±0.5)、8(±1)、24(±2)48(±2)以及72(±2)小時(shí)收集血樣和尿樣。通過(guò)直接靜脈穿刺或通過(guò)其他可用的靜脈通路(諸如現(xiàn)有的股鞘、中央靜脈管、外周靜脈管或hep-鎖收集血液。將這些研究血樣在臨床地點(diǎn)處理成血漿，冷凍并運(yùn)送到astutemedical，inc.，sandiego，ca。將研究尿樣冷凍并運(yùn)送到astutemedical，inc.。
在臨第一次施用造影劑前(任何前置程序水合后)和最后一次施用造影劑后的4(±0.5)、8(±1)、24(±2)和48(±2))以及72(±2)小時(shí)評(píng)估血清肌酐(理想地，在獲得研究樣品的同時(shí))。此外，就另外的血清和尿肌酐測(cè)量、對(duì)透析的需求、住院狀態(tài)和不利的臨床結(jié)果(包括死亡)的情況來(lái)評(píng)價(jià)每個(gè)患者通過(guò)第30天的狀態(tài)。
在施用造影劑前，基于以下評(píng)估來(lái)指定每個(gè)患者的風(fēng)險(xiǎn)：收縮壓<80mmhg＝5個(gè)點(diǎn)；動(dòng)脈內(nèi)球囊泵＝5個(gè)點(diǎn)；充血性心力衰竭(iii-iv級(jí)或肺水腫史)＝5個(gè)點(diǎn)；年齡>75歲＝4個(gè)點(diǎn)；血細(xì)胞比容水平<39％(男)，<35％(女)＝3個(gè)點(diǎn)；糖尿病＝3個(gè)點(diǎn)；造影劑體積＝1個(gè)點(diǎn)每100ml；血清肌酐水平>1.5g/dl＝4個(gè)點(diǎn)或估計(jì)gfr40–60ml/min/1.73m2＝2個(gè)點(diǎn)，20–40ml/min/1.73m2＝4個(gè)點(diǎn)，<20ml/min/1.73m2＝6個(gè)點(diǎn)。指定的風(fēng)險(xiǎn)如下：cin和透析的風(fēng)險(xiǎn)：總共5個(gè)點(diǎn)或更少＝cin風(fēng)險(xiǎn)-7.5％，透析風(fēng)險(xiǎn)-0.04％；總共6-10個(gè)點(diǎn)＝cin風(fēng)險(xiǎn)-14％，透析風(fēng)險(xiǎn)-0.12％；總共11-16個(gè)點(diǎn)＝cin風(fēng)險(xiǎn)-26.1％，透析風(fēng)險(xiǎn)-1.09％；總共>16個(gè)點(diǎn)＝cin風(fēng)險(xiǎn)-57.3％，透析風(fēng)險(xiǎn)-12.8％。
實(shí)施例2：心臟手術(shù)的樣品收集
此樣品收集研究的目的是在經(jīng)受心血管手術(shù)(已知對(duì)腎功能具有潛在危害性的程序)之前和之后從患者收集的血漿樣品和尿樣以及臨床數(shù)據(jù)。招募大約900名經(jīng)受這種手術(shù)的成人。為了進(jìn)入到研究中，每個(gè)患者必須滿足以下所有的納入標(biāo)準(zhǔn)，并且不滿足以下所有的排除標(biāo)準(zhǔn)：
納入標(biāo)準(zhǔn)
18歲或以上的男性和女性；
經(jīng)受心血管手術(shù)；
至少2的腎替代風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的toronto/ottawa預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是(wijeysundera等人，jama297：1801-9，2007)；以及
能夠并愿意提供參與研究的書面知情同意書并遵守所有的研究程序。
排除標(biāo)準(zhǔn)
已知懷孕；
先前腎移植；
招募前急性腎功能惡化(例如，任何類別的rifle標(biāo)準(zhǔn))；
已接受透析(急性或慢性)或在招募時(shí)急需透析；
當(dāng)前被招募到另一臨床研究中或預(yù)期在心臟手術(shù)(涉及aki的藥物輸注或治療干預(yù))的7天內(nèi)將招募到另一臨床研究中；
已知感染人類免疫缺陷病毒(hiv)或肝炎病毒。
在第一次切割前3小時(shí)內(nèi)(且在任何前置程序水合后)，從每個(gè)患者收集edta抗凝血樣(10ml)、全血(3ml)和尿樣(35ml)。然后在所述程序后的3(±0.5)、6(±0.5)、12(±1)、24(±2)以及48(±2)小時(shí)收集血樣和尿樣，并且若患者仍住院，則然后在第3到7天每天收集。通過(guò)直接靜脈穿刺或通過(guò)其他可用的靜脈通路(諸如現(xiàn)有的股鞘、中央靜脈管、外周靜脈管或hep-鎖收集血液。將這些研究血樣冷凍并運(yùn)送到astutemedical，inc.，sandiego，ca。將研究尿樣冷凍并運(yùn)送到astutemedical，inc.。
實(shí)施例3：急性患病受試者的樣品收集
此項(xiàng)研究的目的是收集急性患病患者的樣品。將招募大約900名預(yù)期在icu中至少48小時(shí)的成人。為了進(jìn)入到研究中，每個(gè)患者必須滿足以下所有的納入標(biāo)準(zhǔn)，并且不滿足以下所有的排除標(biāo)準(zhǔn)：
納入標(biāo)準(zhǔn)
18歲或以上的男性和女性；
研究群體1：具有以下至少一種的大約300名患者：
休克(sbp<90mmhg和/或需血管加壓支持以維持map>60mmhg和/或記載的sbp下降至少40mmhg)；以及
敗血癥；
研究群體2：具有以下至少一種的大約300名患者：
在招募的24小時(shí)內(nèi)，按計(jì)算機(jī)化醫(yī)囑錄入(cpoe)服用iv抗生素；
在招募的24小時(shí)內(nèi)暴露于造影劑；
腹內(nèi)壓增加，伴急性失償性心力衰竭；以及
嚴(yán)重創(chuàng)傷作為icu住院的主要原因并且可能在招募后入住icu48小時(shí)；
研究群體3：大約300名患者
預(yù)期住院期間憑借急性護(hù)理設(shè)備(icu或ed)，具有已知的急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素(例如，敗血癥、低血壓/休克(休克＝收縮bp<90mmhg和/或需血管加壓支持以維持map>60mmhg和/或記載的sbp下降>40mmhg)、大創(chuàng)傷、出血或大手術(shù))；和/或預(yù)期招募后入住到icu至少24小時(shí)。
排除標(biāo)準(zhǔn)
已知懷孕；
入收容院的個(gè)體；
先前腎移植；
招募前已知急性腎功能惡化(例如，任何類別的rifle標(biāo)準(zhǔn))；
招募前5天內(nèi)接受透析(急性或慢性)或招募時(shí)急需透析；
已知感染人類免疫缺陷病毒(hiv)或肝炎病毒；
僅滿足上述的sbp<90mmhg納入標(biāo)準(zhǔn)，并且按主治醫(yī)師或首席研究者的意見不具有休克。
在提供知情同意書后，從每個(gè)患者收集edta抗凝血樣(10ml)和尿樣(25ml-30ml)。然后在施用造影劑(如適用)后4(±0.5)和8(±1)小時(shí)；在招募后12(±1)、24(±2)以及48(±2)小時(shí)收集血樣和尿樣，并且此后在受試者住院期間，每天進(jìn)行收集，多到第7天至第14天。通過(guò)直接靜脈穿刺或通過(guò)其他可用的靜脈通路(諸如現(xiàn)有的股鞘、中央靜脈管、外周靜脈管或hep-鎖收集血液。將這些研究血樣在臨床地點(diǎn)處理成血漿，冷凍并運(yùn)送到astutemedical，inc.，sandiego，ca。將研究尿樣冷凍并運(yùn)送到astutemedical，inc.。
實(shí)施例4.免疫測(cè)定形式
使用標(biāo)準(zhǔn)夾心酶免疫測(cè)定技術(shù)來(lái)測(cè)量分析物。將結(jié)合分析物的第一抗體固定在96聚苯乙烯微孔板的孔中。將分析物標(biāo)準(zhǔn)物和測(cè)試樣品移液至合適的孔中，并且通過(guò)固定的抗體結(jié)合任何存在的分析物。洗掉任何未結(jié)合物質(zhì)后，將結(jié)合分析物的辣根過(guò)氧化物酶綴合的第二抗體添加到孔中，從而與分析物(如果存在)和第一抗體形成夾心復(fù)合物。在洗滌以移除任何未結(jié)合的抗體-酶試劑后，將包含四甲基聯(lián)苯胺和過(guò)氧化氫的底物溶液添加到孔中。顏色顯現(xiàn)與樣品中存在的分析物的量成比例。停止顏色顯現(xiàn)并在540nm或570nm下測(cè)量顏色強(qiáng)度。通過(guò)與由分析物標(biāo)準(zhǔn)物確定的標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較來(lái)指定測(cè)試樣品的分析物濃度。本文報(bào)道的c-c基序趨化因子16單位為ng/ml。本文報(bào)道的c-c基序趨化因子14單位為ng/ml。本文報(bào)道的可溶性酪氨酸蛋白激酶受體ufo單位為ng/ml。
實(shí)施例5.表面上健康的捐贈(zèng)者和慢性疾病患者的樣品
來(lái)自未患有已知的慢性或急性疾病的捐贈(zèng)者(“表面上健康的捐贈(zèng)者”)的人尿樣購(gòu)自兩個(gè)供應(yīng)商(goldenwestbiologicals，inc.，27625commercecenterdr.，temecula，ca92590和virginiamedicalresearch，inc.，915firstcolonialrd.，virginiabeach，va23454)。在低于-20℃下運(yùn)送尿樣并冷凍儲(chǔ)藏。供應(yīng)商提供單個(gè)捐贈(zèng)者的人口統(tǒng)計(jì)信息，包括性別、種族(黑人/白人)、吸煙狀況以及年齡。
患有各種慢性疾病的捐贈(zèng)者(“慢性疾病患者”)的人尿樣購(gòu)自virginiamedicalresearch，inc.，915firstcolonialrd.，virginiabeach，va23454，所述慢性疾病包括充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、慢性腎病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病以及高血壓。在低于-20攝氏度下運(yùn)送尿樣并冷凍儲(chǔ)藏。供應(yīng)商提供每個(gè)個(gè)體捐贈(zèng)者的病例報(bào)告，包括年齡、性別、種族(黑人/白人)、吸煙狀況和酒精飲用、身高、體重、慢性疾病診斷、當(dāng)前藥物治療以及先前的手術(shù)。
實(shí)施例6.使用c-c基序趨化因子14來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)入icu的患者的腎狀態(tài)：從riflei和f恢復(fù)到rifle0
在以下研究中招募來(lái)自重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(icu)的患者。在招募時(shí)，在施用造影劑(如適用)后4(±0.5)和8(±1)小時(shí)；在招募后12(±1)、24(±2)和48(±2)小時(shí)從每個(gè)患者收集edta抗凝聚血樣(10ml)和尿樣(25-30ml)，并且此后在受試者住院期間，每天進(jìn)行收集，多到第7天至第14天。在患者在riflei或f中時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫測(cè)定法，使用商業(yè)可獲得的測(cè)定試劑測(cè)量在最早收集的樣品中的c-c基序趨化因子14。
在樣品收集后12、24、48或72小時(shí)開始的時(shí)間段或在樣品收集后7天內(nèi)的任何時(shí)間，基于血清肌酐、排尿量或血清肌酐和排尿量?jī)烧?，通過(guò)rifle標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腎狀態(tài)。兩個(gè)隊(duì)列被定義為代表“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”的群體。“已恢復(fù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最大rifle期是未損傷(rifle0)的那些患者?！拔椿謴?fù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最大rifle期是損傷的風(fēng)險(xiǎn)(r)、損傷(i)或衰竭(f)的那些患者。如果患者在招募的9天內(nèi)死亡或置于腎替代療法(rrt)，則患者被認(rèn)為是“未恢復(fù)”的。
使用接收器操作特征(roc)分析，確定區(qū)分“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的能力。
表6.1：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后12小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表6.2：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后24小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表6.3：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后48小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表6.4：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后72小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表6.5：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后7天內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表6.6：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后12小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表6.7：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后24小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表6.8：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后48小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表6.9：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后72小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表6.10：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后7天內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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實(shí)施例7.使用c-c基序趨化因子14來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)入icu的患者的腎狀態(tài)：從riflei和f恢復(fù)到rifle0和r
在以下研究中招募來(lái)自重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(icu)的患者。在招募時(shí)，在施用造影劑(如適用)后4(±0.5)和8(±1)小時(shí)；在招募后12(±1)、24(±2)和48(±2)小時(shí)從每個(gè)患者收集edta抗凝聚血樣(10ml)和尿樣(25-30ml)，并且此后在受試者住院期間，每天進(jìn)行收集，多到第7天至第14天。在患者在riflei或f中時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫測(cè)定法，使用商業(yè)可獲得的測(cè)定試劑測(cè)量在最早收集的樣品中的c-c基序趨化因子14。
在樣品收集后12、24、48或72小時(shí)開始的時(shí)間段或在樣品收集后7天內(nèi)的任何時(shí)間，基于血清肌酐、排尿量或血清肌酐和排尿量?jī)烧撸ㄟ^(guò)rifle標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腎狀態(tài)。兩個(gè)隊(duì)列被定義為代表“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”的群體。“已恢復(fù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最大rifle期是未損傷(rifle0)或損傷的風(fēng)險(xiǎn)(r)的那些患者。“未恢復(fù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最大rifle期是損傷(i)或衰竭(f)的那些患者。如果患者在招募的9天內(nèi)死亡或置于腎替代療法(rrt)，則患者被認(rèn)為是“未恢復(fù)”的。
使用接收器操作特征(roc)分析，確定區(qū)分“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的能力。
表7.1：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后12小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表7.2：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后24小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表7.3：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后48小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表7.4：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后72小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表7.5：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后7天內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表7.6：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后12小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表7.7：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后24小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表7.8：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后48小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表7.9：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后72小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表7.10：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后7天內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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實(shí)施例8.使用c-c基序趨化因子16來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)入icu的患者的腎狀態(tài)：從riflei和f恢復(fù)到rifle0
在以下研究中招募來(lái)自重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(icu)的患者。在招募時(shí)，在施用造影劑(如適用)后4(±0.5)和8(±1)小時(shí)；在招募后12(±1)、24(±2)和48(±2)小時(shí)從每個(gè)患者收集edta抗凝聚血樣(10ml)和尿樣(25-30ml)，并且此后在受試者住院期間，每天進(jìn)行收集，多到第7天至第14天。在患者在riflei或f中時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫測(cè)定法，使用商業(yè)可獲得的測(cè)定試劑測(cè)量在最早收集的樣品中的c-c基序趨化因子16。
在樣品收集后12、24、48或72小時(shí)開始的時(shí)間段或在樣品收集后7天內(nèi)的任何時(shí)間，基于血清肌酐、排尿量或血清肌酐和排尿量?jī)烧?，通過(guò)rifle標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腎狀態(tài)。兩個(gè)隊(duì)列被定義為代表“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”的群體?！耙鸦謴?fù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最大rifle期是未損傷(rifle0)的那些患者?！拔椿謴?fù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最大rifle期是損傷的風(fēng)險(xiǎn)(r)、損傷(i)或衰竭(f)的那些患者。如果患者在招募的9天內(nèi)死亡或置于腎替代療法(rrt)，則患者被認(rèn)為是“未恢復(fù)”的。
使用接收器操作特征(roc)分析，確定區(qū)分“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的能力。
表8.1：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后12小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表8.2：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后24小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表8.3：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后48小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表8.4：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后72小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表8.5：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后7天內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表8.6：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后12小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表8.7：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后24小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表8.8：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后48小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表8.9：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后72小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表8.10：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后7天內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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實(shí)施例9.使用c-c基序趨化因子16來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)入icu的患者的腎狀態(tài)：從riflei和f恢復(fù)到rifle0和r
在以下研究中招募來(lái)自重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(icu)的患者。在招募時(shí)，在施用造影劑(如適用)后4(±0.5)和8(±1)小時(shí)；在招募后12(±1)、24(±2)和48(±2)小時(shí)從每個(gè)患者收集edta抗凝聚血樣(10ml)和尿樣(25-30ml)，并且此后在受試者住院期間，每天進(jìn)行收集，多到第7天至第14天。在患者在riflei或f中時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫測(cè)定法，使用商業(yè)可獲得的測(cè)定試劑測(cè)量在最早收集的樣品中的c-c基序趨化因子16。
在樣品收集后12、24、48或72小時(shí)開始的時(shí)間段或在樣品收集后7天內(nèi)的任何時(shí)間，基于血清肌酐、排尿量或血清肌酐和排尿量?jī)烧?，通過(guò)rifle標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腎狀態(tài)。兩個(gè)隊(duì)列被定義為代表“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”的群體?！耙鸦謴?fù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最大rifle期是未損傷(rifle0)或損傷的風(fēng)險(xiǎn)(r)的那些患者?！拔椿謴?fù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最大rifle期是損傷(i)或衰竭(f)的那些患者。如果患者在招募的9天內(nèi)死亡或置于腎替代療法(rrt)，則患者被認(rèn)為是“未恢復(fù)”的。
使用接收器操作特征(roc)分析，確定區(qū)分“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的能力。
表9.1：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后12小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表9.2：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后24小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表9.3：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后48小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表9.4：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后72小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表9.5：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后7天內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表9.6：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后12小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表9.7：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后24小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表9.8：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后48小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表9.9：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后72小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表9.10：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后7天內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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實(shí)施例10.使用酪氨酸蛋白激酶受體ufo來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)入icu的患者的腎狀態(tài)：從riflei和f恢復(fù)到rifle0
在以下研究中招募來(lái)自重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(icu)的患者。在招募時(shí)，在施用造影劑(如適用)后4(±0.5)和8(±1)小時(shí)；在招募后12(±1)、24(±2)和48(±2)小時(shí)從每個(gè)患者收集edta抗凝聚血樣(10ml)和尿樣(25-30ml)，并且此后在受試者住院期間，每天進(jìn)行收集，多到第7天至第14天。在患者在riflei或f中時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫測(cè)定法，使用商業(yè)可獲得的測(cè)定試劑測(cè)量在最早收集的樣品中的酪氨酸蛋白激酶受體ufo。
在樣品收集后12、24、48或72小時(shí)開始的時(shí)間段或在樣品收集后7天內(nèi)的任何時(shí)間，基于血清肌酐、排尿量或血清肌酐和排尿量?jī)烧?，通過(guò)rifle標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腎狀態(tài)。兩個(gè)隊(duì)列被定義為代表“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”的群體。“已恢復(fù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最大rifle期是未損傷(rifle0)的那些患者?！拔椿謴?fù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最大rifle期是損傷的風(fēng)險(xiǎn)(r)、損傷(i)或衰竭(f)的那些患者。如果患者在招募的9天內(nèi)死亡或置于腎替代療法(rrt)，則患者被認(rèn)為是“未恢復(fù)”的。
使用接收器操作特征(roc)分析，確定區(qū)分“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的能力。
表10.1：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后12小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表10.2：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后24小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表10.3：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后48小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表10.4：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后72小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表10.5：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后7天內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表10.6：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后12小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表10.7：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后24小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表10.8：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后48小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表10.9：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后72小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表10.10：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后7天內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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實(shí)施例11.使用酪氨酸蛋白激酶受體ufo來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)入icu的患者的腎狀態(tài)：從riflei和f恢復(fù)到rifle0和r
在以下研究中招募來(lái)自重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(icu)的患者。在招募時(shí)，在施用造影劑(如適用)后4(±0.5)和8(±1)小時(shí)；在招募后12(±1)、24(±2)和48(±2)小時(shí)從每個(gè)患者收集edta抗凝聚血樣(10ml)和尿樣(25-30ml)，并且此后在受試者住院期間，每天進(jìn)行收集，多到第7天至第14天。在患者在riflei或f中時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫測(cè)定法，使用商業(yè)可獲得的測(cè)定試劑測(cè)量在最早收集的樣品中的酪氨酸蛋白激酶受體ufo。
在樣品收集后12、24、48或72小時(shí)開始的時(shí)間段或在樣品收集后7天內(nèi)的任何時(shí)間，基于血清肌酐、排尿量或血清肌酐和排尿量?jī)烧?，通過(guò)rifle標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腎狀態(tài)。兩個(gè)隊(duì)列被定義為代表“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”的群體?！耙鸦謴?fù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最大rifle期是未損傷(rifle0)或損傷的風(fēng)險(xiǎn)(r)的那些患者?！拔椿謴?fù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最大rifle期是損傷(i)或衰竭(f)的那些患者。如果患者在招募的9天內(nèi)死亡或置于腎替代療法(rrt)，則患者被認(rèn)為是“未恢復(fù)”的。
使用接收器操作特征(roc)分析，確定區(qū)分“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的能力。
表11.1：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后12小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表11.2：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后24小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表11.3：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后48小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表11.4：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后72小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表11.5：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后7天內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表11.6：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后12小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表11.7：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后24小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表11.8：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后48小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表11.9：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后72小時(shí)處開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表11.10：“已恢復(fù)”和“未恢復(fù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中恢復(fù)在樣品收集后7天內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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實(shí)施例12.使用c-c基序趨化因子14來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)入icu的患者的腎狀態(tài)：在riflef持續(xù)
在以下研究中招募來(lái)自重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(icu)的患者。在招募時(shí)，在施用造影劑(如適用)后4(±0.5)和8(±1)小時(shí)；在招募后12(±1)、24(±2)和48(±2)小時(shí)從每個(gè)患者收集edta抗凝聚血樣(10ml)和尿樣(25-30ml)，并且此后在受試者住院期間，每天進(jìn)行收集，多到第7天至第14天。在患者在riflei或f中時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫測(cè)定法，使用商業(yè)可獲得的測(cè)定試劑測(cè)量在最早收集的樣品中的c-c基序趨化因子14。
基于血清肌酐、排尿量或血清肌酐和排尿量?jī)烧?，通過(guò)rifle標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腎狀態(tài)。兩個(gè)隊(duì)列被定義為代表“持續(xù)”和“不持續(xù)”的群體?！俺掷m(xù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最小rifle期是衰竭(f)的那些患者，其中持續(xù)周期可從樣品收集的時(shí)間開始至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)?！安怀掷m(xù)”指示不持續(xù)在衰竭(f)并且在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最小rifle期是未損傷(rifle0)、損傷的風(fēng)險(xiǎn)(r)或損傷(i)的那些患者，其中持續(xù)周期可從樣品收集的時(shí)間開始至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)。如果患者在從樣品收集至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)的任何時(shí)間在衰竭(f)后死亡或被置于腎替代療法(rrt)，則所述患者被認(rèn)為是“不持續(xù)”的。
使用接收器操作特征(roc)分析，確定區(qū)分“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的能力。
表12.1：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后24小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表12.2：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后48小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表12.3：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后72小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表12.4：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后96小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表12.5：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后168小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表12.6：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后24小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表12.7：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后48小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表12.8：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后72小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表12.9：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后96小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表12.10：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后168小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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實(shí)施例13.使用c-c基序趨化因子14來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)入icu的患者的腎狀態(tài)：在riflei或f持續(xù)
在以下研究中招募來(lái)自重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(icu)的患者。在招募時(shí)，在施用造影劑(如適用)后4(±0.5)和8(±1)小時(shí)；在招募后12(±1)、24(±2)和48(±2)小時(shí)從每個(gè)患者收集edta抗凝聚血樣(10ml)和尿樣(25-30ml)，并且此后在受試者住院期間，每天進(jìn)行收集，多到第7天至第14天。在患者在riflei或f中時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫測(cè)定法，使用商業(yè)可獲得的測(cè)定試劑測(cè)量在最早收集的樣品中的c-c基序趨化因子14。
基于血清肌酐、排尿量或血清肌酐和排尿量?jī)烧?，通過(guò)rifle標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腎狀態(tài)。兩個(gè)隊(duì)列被定義為代表“持續(xù)”和“不持續(xù)”的群體?！俺掷m(xù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最小rifle期是損傷(i)或衰竭(f)的那些患者，其中持續(xù)周期可從樣品收集的時(shí)間開始至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)。“不持續(xù)”指示不持續(xù)在損傷(i)或衰竭(f)并且在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最小rifle期是未損傷(rifle0)或損傷的風(fēng)險(xiǎn)(r)的那些患者，其中持續(xù)周期可從樣品收集的時(shí)間開始至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)。如果患者在從樣品收集至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)的任何時(shí)間在損傷(i)或衰竭(f)后死亡或被置于腎替代療法(rrt)，則所述患者被認(rèn)為是“不持續(xù)”的。
使用接收器操作特征(roc)分析，確定區(qū)分“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的能力。
表13.1：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后24小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表13.2：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后48小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表13.3：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后72小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表13.4：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后96小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表13.5：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后168小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表13.6：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后24小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表13.7：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后48小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表13.8：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后72小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表13.9：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后96小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表13.10：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后168小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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實(shí)施例14.使用c-c基序趨化因子16來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)入icu的患者的腎狀態(tài)：在riflef持續(xù)
在以下研究中招募來(lái)自重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(icu)的患者。在招募時(shí)，在施用造影劑(如適用)后4(±0.5)和8(±1)小時(shí)；在招募后12(±1)、24(±2)和48(±2)小時(shí)從每個(gè)患者收集edta抗凝聚血樣(10ml)和尿樣(25-30ml)，并且此后在受試者住院期間，每天進(jìn)行收集，多到第7天至第14天。在患者在riflei或f中時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫測(cè)定法，使用商業(yè)可獲得的測(cè)定試劑測(cè)量在最早收集的樣品中的c-c基序趨化因子16。
基于血清肌酐、排尿量或血清肌酐和排尿量?jī)烧撸ㄟ^(guò)rifle標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腎狀態(tài)。兩個(gè)隊(duì)列被定義為代表“持續(xù)”和“不持續(xù)”的群體?！俺掷m(xù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最小rifle期是衰竭(f)的那些患者，其中持續(xù)周期可從樣品收集的時(shí)間開始至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)?！安怀掷m(xù)”指示不持續(xù)在衰竭(f)并且在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最小rifle期是未損傷(rifle0)、損傷的風(fēng)險(xiǎn)(r)或損傷(i)的那些患者，其中持續(xù)周期可從樣品收集的時(shí)間開始至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)。如果患者在從樣品收集至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)的任何時(shí)間在衰竭(f)后死亡或被置于腎替代療法(rrt)，則所述患者被認(rèn)為是“不持續(xù)”的。
使用接收器操作特征(roc)分析，確定區(qū)分“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的能力。
表14.1：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后24小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表14.2：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后48小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表14.3：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后72小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表14.4：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后96小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表14.5：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后168小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表14.6：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后24小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表14.7：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后48小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表14.8：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后72小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表14.9：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后96小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表14.10：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后168小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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實(shí)施例15.使用c-c基序趨化因子16來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)入icu的患者的腎狀態(tài)：在riflei或f持續(xù)
在以下研究中招募來(lái)自重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(icu)的患者。在招募時(shí)，在施用造影劑(如適用)后4(±0.5)和8(±1)小時(shí)；在招募后12(±1)、24(±2)和48(±2)小時(shí)從每個(gè)患者收集edta抗凝聚血樣(10ml)和尿樣(25-30ml)，并且此后在受試者住院期間，每天進(jìn)行收集，多到第7天至第14天。在患者在riflei或f中時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫測(cè)定法，使用商業(yè)可獲得的測(cè)定試劑測(cè)量在最早收集的樣品中的c-c基序趨化因子16。
基于血清肌酐、排尿量或血清肌酐和排尿量?jī)烧?，通過(guò)rifle標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腎狀態(tài)。兩個(gè)隊(duì)列被定義為代表“持續(xù)”和“不持續(xù)”的群體?！俺掷m(xù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最小rifle期是損傷(i)或衰竭(f)的那些患者，其中持續(xù)周期可從樣品收集的時(shí)間開始至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)?！安怀掷m(xù)”指示不持續(xù)在損傷(i)或衰竭(f)并且在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最小rifle期是未損傷(rifle0)或損傷的風(fēng)險(xiǎn)(r)的那些患者，其中持續(xù)周期可從樣品收集的時(shí)間開始至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)。如果患者在從樣品收集至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)的任何時(shí)間在損傷(i)或衰竭(f)后死亡或被置于腎替代療法(rrt)，則所述患者被認(rèn)為是“不持續(xù)”的。
使用接收器操作特征(roc)分析，確定區(qū)分“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的能力。
表15.1：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后24小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表15.2：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后48小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表15.3：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后72小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表15.4：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后96小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表15.5：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后168小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表15.6：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后24小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表15.7：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后48小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表15.8：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后72小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表15.9：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后96小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表15.10：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后168小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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實(shí)施例16.使用酪氨酸蛋白激酶受體ufo來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)入icu的患者的腎狀態(tài)：在riflef持續(xù)
在以下研究中招募來(lái)自重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(icu)的患者。在招募時(shí)，在施用造影劑(如適用)后4(±0.5)和8(±1)小時(shí)；在招募后12(±1)、24(±2)和48(±2)小時(shí)從每個(gè)患者收集edta抗凝聚血樣(10ml)和尿樣(25-30ml)，并且此后在受試者住院期間，每天進(jìn)行收集，多到第7天至第14天。在患者在riflei或f中時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫測(cè)定法，使用商業(yè)可獲得的測(cè)定試劑測(cè)量在最早收集的樣品中的酪氨酸蛋白激酶受體ufo。
基于血清肌酐、排尿量或血清肌酐和排尿量?jī)烧?，通過(guò)rifle標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腎狀態(tài)。兩個(gè)隊(duì)列被定義為代表“持續(xù)”和“不持續(xù)”的群體?！俺掷m(xù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最小rifle期是衰竭(f)的那些患者，其中持續(xù)周期可從樣品收集的時(shí)間開始至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)?！安怀掷m(xù)”指示不持續(xù)在衰竭(f)并且在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最小rifle期是未損傷(rifle0)、損傷的風(fēng)險(xiǎn)(r)或損傷(i)的那些患者，其中持續(xù)周期可從樣品收集的時(shí)間開始至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)。如果患者在從樣品收集至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)的任何時(shí)間在衰竭(f)后死亡或被置于腎替代療法(rrt)，則所述患者被認(rèn)為是“不持續(xù)”的。
使用接收器操作特征(roc)分析，確定區(qū)分“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的能力。
表16.1：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后24小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表16.2：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后48小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表16.3：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后72小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表16.4：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后96小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表16.5：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后168小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表16.6：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后24小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表16.7：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后48小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表16.8：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后72小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表16.9：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后96小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表16.10：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后168小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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實(shí)施例17.使用酪氨酸蛋白激酶受體ufo來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)入icu的患者的腎狀態(tài)：在riflei或f持續(xù)
在以下研究中招募來(lái)自重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(icu)的患者。在招募時(shí)，在施用造影劑(如適用)后4(±0.5)和8(±1)小時(shí)；在招募后12(±1)、24(±2)和48(±2)小時(shí)從每個(gè)患者收集edta抗凝聚血樣(10ml)和尿樣(25-30ml)，并且此后在受試者住院期間，每天進(jìn)行收集，多到第7天至第14天。在患者在riflei或f中時(shí)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫測(cè)定法，使用商業(yè)可獲得的測(cè)定試劑測(cè)量在最早收集的樣品中的酪氨酸蛋白激酶受體ufo。
基于血清肌酐、排尿量或血清肌酐和排尿量?jī)烧撸ㄟ^(guò)rifle標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腎狀態(tài)。兩個(gè)隊(duì)列被定義為代表“持續(xù)”和“不持續(xù)”的群體?！俺掷m(xù)”指示在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最小rifle期是損傷(i)或衰竭(f)的那些患者，其中持續(xù)周期可從樣品收集的時(shí)間開始至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)。“不持續(xù)”指示不持續(xù)在損傷(i)或衰竭(f)并且在24、48或72小時(shí)時(shí)間段期間最小rifle期是未損傷(rifle0)或損傷的風(fēng)險(xiǎn)(r)的那些患者，其中持續(xù)周期可從樣品收集的時(shí)間開始至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)。如果患者在從樣品收集至樣品收集后24、48、72、96或168小時(shí)的任何時(shí)間在損傷(i)或衰竭(f)后死亡或被置于腎替代療法(rrt)，則所述患者被認(rèn)為是“不持續(xù)”的。
使用接收器操作特征(roc)分析，確定區(qū)分“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的能力。
表17.1：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后24小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表17.2：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后48小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表17.3：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后72小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表17.4：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后96小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表17.5：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的尿樣的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后168小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表17.6：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后24小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表17.7：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后48小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表17.8：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后72小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表17.9：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后96小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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表17.10：“持續(xù)”和“不持續(xù)”隊(duì)列的edta樣品的標(biāo)記物水平和roc曲線下面積(auc)的比較，其中持續(xù)在樣品收集后168小時(shí)內(nèi)開始，并且通過(guò)僅血清肌酐(scr)、僅排尿量(uo)或血清肌酐或排尿量rifle標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估腎狀態(tài)。
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實(shí)施例18.icu患者的aki生物標(biāo)記物
在以下研究中招募來(lái)自重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(icu)的患者。根據(jù)如通過(guò)rifle標(biāo)準(zhǔn)所確定在招募的7天內(nèi)達(dá)到的最大期，通過(guò)腎狀態(tài)將每個(gè)患者分類成未損傷(0)、損傷的風(fēng)險(xiǎn)(r)、損傷(i)以及衰竭(f)。在招募時(shí)，在招募后12(±1)、24(±2)、36(±2)、48(±2)、60(±2)、72(±2)以及84(±2)小時(shí)從每個(gè)患者收集edta抗凝聚血樣(10ml)和尿樣(50ml)，并且此后在受試者住院期間，每天進(jìn)行收集，多到第7天。使用可商購(gòu)獲得的測(cè)定試劑，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫測(cè)定法，測(cè)量尿樣中的c-c基序趨化因子16、c-c基序趨化因子14和/或酪氨酸蛋白激酶受體ufo，并且收集血樣的血漿組分。
兩個(gè)隊(duì)列被定義為代表“患病”和“正常”的群體。雖然這些術(shù)語(yǔ)出于方便使用，但是“患病”和“正?！眱H僅代表用于比較的兩個(gè)隊(duì)列(例如rifle0對(duì)比rifler、i和f；rifle0對(duì)比rifler；rifle0和r對(duì)比riflei和f等)。時(shí)間“之前的最大期”代表樣品收集的時(shí)間，相對(duì)于具體患者達(dá)到如針對(duì)那個(gè)隊(duì)列所定義的最低疾病期的時(shí)間，分為+/-12小時(shí)的三組。例如，使用0與r、i、f作為兩個(gè)隊(duì)列的“24小時(shí)之前”將意味著在達(dá)到r期(或i期(如果在r期無(wú)樣品)或f期(如果在r或i期無(wú)樣品))之前的24小時(shí)(+/-12小時(shí))。
針對(duì)每個(gè)生物標(biāo)記物生成接收器操作特征(roc)曲線，并且確定roc曲線下面積(auc)。根據(jù)裁定到隊(duì)列2的原因，如基于血清肌酐測(cè)量(scr)、基于排尿量(uo)或基于血清肌酐測(cè)量或排尿量，分開隊(duì)列2中的患者。使用以上討論(0與r、i、f)的相同的實(shí)施例，針對(duì)僅基于血清肌酐測(cè)量被裁定至r、i或f期的那些患者，0期隊(duì)列可包括基于排尿量被裁定至r、i或f期的患者；針對(duì)僅基于排尿量被裁定至r、i或f期的那些患者，0期隊(duì)列可包括基于血清肌酐測(cè)量被裁定至r、i或f期的患者；并且針對(duì)基于血清肌酐測(cè)量或排尿量被裁定至r、i或f期的那些患者，0期隊(duì)列包括基于血清肌酐測(cè)量和排尿量?jī)烧咴?期的患者。同樣，在基于血清肌酐測(cè)量或排尿量被裁定的患者的數(shù)據(jù)中，使用獲得最嚴(yán)重rifle期的裁定法。
使用roc分析確定區(qū)分隊(duì)列1與隊(duì)列2的能力。se是auc的標(biāo)準(zhǔn)誤差，n是樣品或個(gè)體患者的數(shù)量(“pts”，如所示)。如hanley，j.a.,和mcneil，b.j.，themeaninganduseoftheareaunderareceiveroperatingcharacteristic(roc)curve.radiology(1982)143:29-36中所述計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)誤差；使用雙尾z檢驗(yàn)計(jì)算p值。auc<0.5表示用于比較的負(fù)向標(biāo)記物，并且auc>0.5表示用于比較的正向標(biāo)記物。
選擇各種生物標(biāo)記物閾值(或“截止”)濃度，并且確定用于區(qū)分隊(duì)列1與隊(duì)列2的特異性。or是針對(duì)具體截止?jié)舛人?jì)算的比值比，并且95％ci是比值比的置信區(qū)間。
表18.1：比較從隊(duì)列1(未進(jìn)展超過(guò)rifle0期的患者)收集的尿樣和在達(dá)到r、i或f期前0、24小時(shí)和48小時(shí)處從隊(duì)列2中受試者收集的尿樣的標(biāo)記物水平。
c-c基序趨化因子14
表18.2：比較從隊(duì)列1(未進(jìn)展超過(guò)rifle0或r期的患者)收集的尿樣和在達(dá)到i或f期前0、24小時(shí)和48小時(shí)處從隊(duì)列2中受試者收集的尿樣的標(biāo)記物水平。
c-c基序趨化因子14
表18.3：比較達(dá)到r期的12小時(shí)內(nèi)從隊(duì)列1(達(dá)到但未進(jìn)展超過(guò)rifler期的患者)和從隊(duì)列2(達(dá)到riflei或f期的患者)收集的尿樣的標(biāo)記物水平。
c-c基序趨化因子14
表18.4：比較從隊(duì)列1(未進(jìn)展超過(guò)rifle0期的患者)收集的尿樣的最大標(biāo)記物水平和從隊(duì)列2的受試者在招募與達(dá)到f期前0、24小時(shí)和48小時(shí)之間收集的尿樣的最大值。
c-c基序趨化因子14
表18.5：比較從隊(duì)列1(未進(jìn)展超過(guò)rifle0期的患者)收集的尿樣和在達(dá)到r、i或f期前0、24小時(shí)和48小時(shí)處從隊(duì)列2中受試者收集的尿樣的標(biāo)記物水平。
c-c基序趨化因子16
表18.6：比較從隊(duì)列1(未進(jìn)展超過(guò)rifle0或r期的患者)收集的尿樣和在達(dá)到i或f前0、24小時(shí)和48小時(shí)處從隊(duì)列2中受試者收集的尿樣的標(biāo)記物水平。
c-c基序趨化因子16
表18.7：比較達(dá)到r期的12小時(shí)內(nèi)從隊(duì)列1(達(dá)到但未進(jìn)展超過(guò)rifler期的患者)和從隊(duì)列2(達(dá)到riflei或f期的患者)收集的尿樣的標(biāo)記物水平。
c-c基序趨化因子16
表18.8：比較從隊(duì)列1(未進(jìn)展超過(guò)rifle0期的患者)收集的尿樣的最大標(biāo)記物水平和從隊(duì)列2的受試者在招募與達(dá)到f期前0、24小時(shí)和48小時(shí)之間收集的尿樣的最大值。
c-c基序趨化因子16
表18.9：比較從隊(duì)列1(未進(jìn)展超過(guò)rifle0期的患者)收集的尿樣和在達(dá)到r、i或f期前0、24小時(shí)和48小時(shí)處從隊(duì)列2中受試者收集的尿樣的標(biāo)記物水平。
酪氨酸蛋白激酶受體ufo
表18.10：比較從隊(duì)列1(未進(jìn)展超過(guò)rifle0或r期的患者)收集的尿樣和在達(dá)到i或f期前0、24小時(shí)和48小時(shí)處從隊(duì)列2中受試者收集的尿樣的標(biāo)記物水平。
酪氨酸蛋白激酶受體ufo
表18.11：比較達(dá)到r期的12小時(shí)內(nèi)從隊(duì)列1(達(dá)到但未進(jìn)展超過(guò)rifler期的患者)和從隊(duì)列2(達(dá)到riflei或f期的患者)收集的尿樣的標(biāo)記物水平。
酪氨酸蛋白激酶受體ufo
表18.12：比較從隊(duì)列1(未進(jìn)展超過(guò)rifle0期的患者)收集的尿樣的最大標(biāo)記物水平和從隊(duì)列2的受試者在招募與達(dá)到f期前0、24小時(shí)和48小時(shí)之間收集的尿樣的最大值。
酪氨酸蛋白激酶受體ufo
雖然本發(fā)明以使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠制備并使用它的足夠細(xì)節(jié)來(lái)描述并例示，但是各種替代方案、變化和改進(jìn)應(yīng)是顯而易知的，而不背離本發(fā)明的精神和范圍。本文中提供的實(shí)施例代表優(yōu)選實(shí)施方案，為示例性的，并且并非意圖作為本發(fā)明的范圍的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員可想到這些方法和組合物的改變和其他用途。這些都涵蓋在由權(quán)利要求的范圍所界定的本發(fā)明的精神范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將易于顯而易見的是，在不脫離本發(fā)明的范圍和精神的情況下可對(duì)本文中所公開的發(fā)明進(jìn)行可變的替換和修改。
說(shuō)明書中提到的所有專利和公布指示本發(fā)明所屬領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員的水平。所有專利和公布在本文中以引用的方式并入，其程度等同于仿佛特定且個(gè)別地指示每一單獨(dú)的公布以引用的方式并入。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易顯而易見的是，在不脫離本發(fā)明的范圍和精神的情況下可以對(duì)本文中所公開的發(fā)明進(jìn)行可變的替換和修改。因此，例如，在本文中的每一個(gè)例子中，術(shù)語(yǔ)“包括”、“主要由……組成”和“由……組成”中的任何術(shù)語(yǔ)可由其他兩個(gè)術(shù)語(yǔ)中的任何一個(gè)代替。使用的術(shù)語(yǔ)和表達(dá)被用作描述術(shù)語(yǔ)而非限制術(shù)語(yǔ)，并且使用此類術(shù)語(yǔ)和表達(dá)非意圖排除所示和描述的特征的任何等同物或其部分，但是應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，可能在要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍內(nèi)進(jìn)行各種修改。因此，應(yīng)理解，盡管本發(fā)明已由優(yōu)選實(shí)施方案和任選特征具體公開，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用本文中公開的概念的修改和變化，并且應(yīng)理解，所述修改和變化被視為在如由所附權(quán)利要求書定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在以上權(quán)利要求書內(nèi)闡述其他實(shí)施方案。