本發(fā)明涉及對(duì)血液或尿等生物體試樣進(jìn)行分析的自動(dòng)分析裝置及分析方法，特別涉及測(cè)定血液凝固時(shí)間、或者計(jì)測(cè)伴隨核酸擴(kuò)增的循環(huán)時(shí)間的裝置及方法。

背景技術(shù)：

就自動(dòng)分析裝置而言具有：在生物化學(xué)檢查或血液學(xué)檢查等領(lǐng)域進(jìn)行血液或尿等生物體試樣的成分濃度的定量/定性分析的生化自動(dòng)分析裝置等；測(cè)定血液凝固時(shí)間的血液凝固時(shí)間自動(dòng)分析裝置(以下有時(shí)稱為血液凝固時(shí)間測(cè)定裝置)等；計(jì)測(cè)伴隨核酸擴(kuò)增的循環(huán)時(shí)間的核酸擴(kuò)增檢查裝置等。

在前者的生化自動(dòng)分析裝置等中，在一天的分析開始時(shí)或者因試劑用盡而在批次編號(hào)不同的試劑容器中變更試劑等情況下，操作者通過測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)試樣而生成校準(zhǔn)曲線并對(duì)精度管控試樣進(jìn)行測(cè)定，從而確認(rèn)基于分析結(jié)果的測(cè)定值的準(zhǔn)確性。其后，進(jìn)行被檢試樣(是指已有檢查指令的患者檢樣等未知濃度的試樣，以下稱為未知濃度的試樣)的分析。在未知濃度的試樣的分析中，使用標(biāo)準(zhǔn)試樣來預(yù)先生成校準(zhǔn)曲線，并使用該校準(zhǔn)曲線來計(jì)算濃度。由此來反映裝置狀態(tài)及試劑狀態(tài)，以獲得消除了設(shè)備間差異或試劑批次間差異的分析結(jié)果。

但是，在利用血液凝固檢查中的纖維蛋白析出來進(jìn)行的血液凝固時(shí)間測(cè)定中，主要是采用電阻檢測(cè)方式、光學(xué)檢測(cè)方式、力學(xué)方式等，而主流是處理能力優(yōu)異的光學(xué)檢測(cè)方式(透射光檢測(cè)、散射光檢測(cè))、力學(xué)方式(粘滯度檢測(cè))。這樣，由于測(cè)定方式不同，即使在對(duì)相同檢樣進(jìn)行相同項(xiàng)目的分析時(shí)，血液凝固時(shí)間的測(cè)定結(jié)果也會(huì)有所不同。并且，在血液凝固時(shí)間的檢查試劑中含有來自生物體的成分，因此在每個(gè)批次中反應(yīng)性有所不同，血液凝固時(shí)間的測(cè)定值會(huì)產(chǎn)生偏差。

作為與試樣測(cè)定的精度管控有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)，例如在專利文獻(xiàn)1(專利第5123496號(hào))中提出了一種方法，使用通過對(duì)預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)血液凝固時(shí)間和由試驗(yàn)系統(tǒng)測(cè)定的校正物質(zhì)的血液凝固時(shí)間進(jìn)行分配而繪出的基準(zhǔn)曲線，將對(duì)檢樣進(jìn)行測(cè)定所得血液凝固時(shí)間變換為標(biāo)準(zhǔn)化血液凝固時(shí)間。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：日本專利第5123496號(hào)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

如上所述，在生化自動(dòng)分析裝置等中測(cè)定成分濃度時(shí)，通常進(jìn)行使用校正過的校準(zhǔn)曲線來吸收裝置狀態(tài)或試劑批次等的差異的標(biāo)準(zhǔn)化。

但是，在使用血液凝固時(shí)間測(cè)定裝置等來進(jìn)行例如APTT(activated partial thromboplastin time：活化部分凝血活酶時(shí)間)的測(cè)定等時(shí)，以血液凝固時(shí)間(秒)來報(bào)告測(cè)定結(jié)果，因此無法通過上述那樣使用標(biāo)準(zhǔn)試樣重新取得校準(zhǔn)曲線來反映試劑狀態(tài)。因此，采用精度管控試樣來掌控試劑狀態(tài)就更加重要。并且，在血液凝固檢查試劑的若干項(xiàng)目中使用的冷凍干燥試劑是由使用者來進(jìn)行試劑的溶解，因此即使是相同批次的試劑也會(huì)因溶解狀態(tài)的偏差而導(dǎo)致試劑狀態(tài)有所不同。即，有時(shí)會(huì)因?yàn)樵噭┑娜芙鉅顟B(tài)而發(fā)生測(cè)定結(jié)果的差異，因此在這種情況下采用精度管控試樣來掌控試劑狀態(tài)也很重要。并且，在核酸擴(kuò)增檢查裝置等中，由于存在不生成校準(zhǔn)曲線而是以反應(yīng)的循環(huán)次數(shù)來報(bào)告測(cè)定結(jié)果的項(xiàng)目，因此也存在同樣的課題。

本發(fā)明是針對(duì)上述課題做出的，目的是提供一種自動(dòng)分析裝置及分析方法，使用具有已知的血液凝固時(shí)間的試樣(以下稱為血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣)來掌控試劑狀態(tài)或裝置狀態(tài)，并通過調(diào)整測(cè)定條件而能夠提高測(cè)定結(jié)果的可靠性。

用于解決課題的方案

為了達(dá)成上述目的，本發(fā)明提供一種自動(dòng)分析裝置，其特征在于，具備：試樣容器設(shè)置部，其設(shè)置對(duì)分析對(duì)象的試樣進(jìn)行容納的試樣容器；試劑容器設(shè)置部，其設(shè)置對(duì)上述試樣的測(cè)定所使用的試劑進(jìn)行容納的試劑容器；反應(yīng)容器，其使上述試劑與上述試樣進(jìn)行混合反應(yīng)；試樣分注機(jī)構(gòu)，其從上述試樣容器向上述反應(yīng)容器分注上述試樣；試劑分注機(jī)構(gòu)，其從上述試劑容器向上述反應(yīng)容器分注上述試劑；檢測(cè)器，其檢測(cè)與血液凝固時(shí)間相關(guān)的信號(hào)值，該血液凝固時(shí)間隨著經(jīng)過與上述試樣和上述試劑的混合反應(yīng)的程度相應(yīng)的時(shí)間而發(fā)生變化；以及控制部，其基于該檢測(cè)的結(jié)果對(duì)上述試樣進(jìn)行分析，上述控制部具有：信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定部，其生成根據(jù)與血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣和上述試劑的混合反應(yīng)相應(yīng)地進(jìn)行時(shí)間變化的信號(hào)值而得到的反應(yīng)曲線，在該生成的反應(yīng)曲線上設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值，該信號(hào)基準(zhǔn)值相當(dāng)于與上述血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣對(duì)應(yīng)地預(yù)先確定的血液凝固時(shí)間的期望值；存儲(chǔ)部，其將該設(shè)定的信號(hào)基準(zhǔn)值以及預(yù)先設(shè)定于上述試劑的識(shí)別信息對(duì)應(yīng)并進(jìn)行存儲(chǔ)；以及處理部，其使用該存儲(chǔ)的信號(hào)基準(zhǔn)值來求出上述試樣的血液凝固時(shí)間。

發(fā)明效果

根據(jù)本發(fā)明，使用血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣來掌控試劑狀態(tài)，并通過對(duì)每個(gè)試劑容器設(shè)定適當(dāng)?shù)男盘?hào)基準(zhǔn)值而能夠提高測(cè)定結(jié)果的可靠性。

附圖說明

圖1是概略表示第一實(shí)施方式的自動(dòng)分析裝置的整體結(jié)構(gòu)的圖。

圖2是表示在試樣與試劑的混合反應(yīng)中由檢測(cè)單元檢測(cè)出的散射光量的時(shí)間變化的一個(gè)例子的圖。

圖3是說明在試樣與試劑的混合反應(yīng)中根據(jù)血液凝固反應(yīng)曲線來計(jì)算血液凝固時(shí)間的情況的圖。

圖4是概要表示信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理的處理步驟的流程圖。

圖5是利用血液凝固反應(yīng)曲線對(duì)信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理的部分步驟進(jìn)行詳細(xì)說明的圖。

圖6是利用血液凝固反應(yīng)曲線對(duì)信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理的部分步驟進(jìn)行詳細(xì)說明的圖。

圖7是表示與多個(gè)試劑容器對(duì)應(yīng)的信號(hào)基準(zhǔn)值的列表顯示的一個(gè)例子的圖。

圖8是表示在沒有適用本實(shí)施方式的血液凝固測(cè)定裝置等中定期地測(cè)定精度管控試樣的例子的圖，并且是表示血液凝固時(shí)間變化中的狀態(tài)的圖。

圖9是表示在生化自動(dòng)分析裝置等中定期地測(cè)定精度管控試樣的例子的圖。

圖10是表示第一實(shí)施方式的變形例的在試樣與試劑的混合反應(yīng)中由檢測(cè)單元檢測(cè)出的透射光量的時(shí)間變化的一個(gè)例子的圖。

圖11是說明在第一實(shí)施方式的變形例中根據(jù)實(shí)時(shí)PCR法的熒光量的時(shí)間變化來計(jì)算Ct值的情況的圖。

圖12是說明在第一實(shí)施方式的變形例中批次不同的試劑的PCR反應(yīng)曲線與Ct值的關(guān)系的圖。

圖13是說明在第一實(shí)施方式的變形例中設(shè)定批次不同的試劑的PCR反應(yīng)曲線的信號(hào)基準(zhǔn)值的方法的圖。

圖14是表示在高濃度及低濃度的試樣與試劑各自的混合反應(yīng)中由檢測(cè)單元檢測(cè)出的散射光量的時(shí)間變化的一個(gè)例子的圖。

圖15是說明根據(jù)兩種濃度的試樣各自的血液凝固時(shí)間的期望值所對(duì)應(yīng)的散射光量的平均值而不依賴濃度地設(shè)定恒定的信號(hào)基準(zhǔn)值的方法的圖。

圖16是表示在使用多個(gè)濃度的試樣而設(shè)定按濃度不同的信號(hào)基準(zhǔn)值時(shí)所使用的近似式的例子的表。

圖17A是針對(duì)多個(gè)濃度的試樣各自的血液凝固時(shí)間的期望值所對(duì)應(yīng)的散射光量值，利用近似式來設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值的具體例。

圖17B是針對(duì)多個(gè)濃度的試樣各自的血液凝固時(shí)間的期望值所對(duì)應(yīng)的散射光量值，利用近似式來設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值的具體例。

圖17C是針對(duì)多個(gè)濃度的試樣各自的血液凝固時(shí)間的期望值所對(duì)應(yīng)的散射光量值，利用近似式來設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值的具體例。

圖17D是針對(duì)多個(gè)濃度的試樣各自的血液凝固時(shí)間的期望值所對(duì)應(yīng)的散射光量值，利用近似式來設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值的具體例。

圖17E是針對(duì)多個(gè)濃度的試樣各自的血液凝固時(shí)間的期望值所對(duì)應(yīng)的散射光量值，利用近似式來設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值的具體例。

圖18A是說明對(duì)使兩種濃度的試樣各自的血液凝固時(shí)間的期望值所對(duì)應(yīng)的散射光量近似為一次函數(shù)時(shí)的信號(hào)基準(zhǔn)值進(jìn)行設(shè)定的步驟的圖。

圖18B是說明對(duì)使兩種濃度的試樣各自的血液凝固時(shí)間的期望值所對(duì)應(yīng)的散射光量近似為一次函數(shù)時(shí)的信號(hào)基準(zhǔn)值進(jìn)行設(shè)定的步驟的圖。

圖19是說明根據(jù)未知濃度的試樣的反應(yīng)曲線來計(jì)算血液凝固時(shí)間的步驟的圖。

圖20是說明通過設(shè)定血液凝固反應(yīng)曲線上的信號(hào)基準(zhǔn)值容許范圍來判定測(cè)定的異常的方法的流程圖。

圖21是說明能夠在血液凝固反應(yīng)曲線上設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值的例子的圖。

圖22是說明無法在血液凝固反應(yīng)曲線上設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值的例子的圖。

圖23A是說明在第二實(shí)施方式中計(jì)算血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣及未知濃度的試樣的血液凝固時(shí)間的方法的圖。

圖23B是說明在第二實(shí)施方式中計(jì)算血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣及未知濃度的試樣的血液凝固時(shí)間的方法的圖。

圖24A是說明在第二實(shí)施方式中根據(jù)血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的血液凝固時(shí)間與濃度的關(guān)系來生成校準(zhǔn)曲線并進(jìn)行未知濃度的試樣的濃度換算的方法的圖。

圖24B是說明在第二實(shí)施方式中根據(jù)血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的血液凝固時(shí)間與濃度的關(guān)系來生成校準(zhǔn)曲線并進(jìn)行未知濃度的試樣的濃度換算的方法的圖。

圖25A是說明在第二實(shí)施方式中通過信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定來重新生成校準(zhǔn)曲線并進(jìn)行未知濃度的試樣的濃度換算的方法的圖。

圖25B是說明在第二實(shí)施方式中通過信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定來重新生成校準(zhǔn)曲線并進(jìn)行未知濃度的試樣的濃度換算的方法的圖。

圖25C是說明在第二實(shí)施方式中通過信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定來重新生成校準(zhǔn)曲線并進(jìn)行未知濃度的試樣的濃度換算的方法的圖。

圖25D是說明在第二實(shí)施方式中通過信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定來重新生成校準(zhǔn)曲線并進(jìn)行未知濃度的試樣的濃度換算的方法的圖。

圖25E是說明在第二實(shí)施方式中通過信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定來重新生成校準(zhǔn)曲線并進(jìn)行未知濃度的試樣的濃度換算的方法的圖。

圖26是說明在第三實(shí)施方式中精度管控試樣的日內(nèi)/日間變化的圖。

具體實(shí)施方式

＜第一實(shí)施方式＞

參照附圖對(duì)本發(fā)明的第一實(shí)施方式進(jìn)行說明。

在本實(shí)施方式中作為自動(dòng)分析裝置的一個(gè)例子是以血液凝固時(shí)間測(cè)定裝置為例來進(jìn)行說明，該血液凝固時(shí)間測(cè)定裝置根據(jù)光學(xué)變化的變化量而將從使血液或尿等生物體試樣(以下簡(jiǎn)稱為試樣)及試劑混合起到纖維蛋白析出為止的時(shí)間作為血液凝固時(shí)間來進(jìn)行測(cè)定。

圖1是概略表示本實(shí)施方式的自動(dòng)分析裝置的整體結(jié)構(gòu)的圖。

在圖1中，自動(dòng)分析裝置100概略構(gòu)成為包括：樣本分注探針(試樣分注機(jī)構(gòu))101、樣本盤102、試劑分注探針(試劑分注機(jī)構(gòu))106、試劑盤107、反應(yīng)容器存放部111、反應(yīng)容器搬送機(jī)構(gòu)112、檢測(cè)單元113、反應(yīng)容器廢棄部117、操作部118、存儲(chǔ)部119以及控制部120。

樣本分注探針101吸引在順時(shí)針及逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)的樣本盤102上配置的樣本容器(試樣容器)103所容納的樣本(試樣)或血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣，并向反應(yīng)容器104吐出。樣本分注探針101通過由控制部120控制的樣本用注射泵105的動(dòng)作來執(zhí)行樣本的吸引動(dòng)作及吐出動(dòng)作。

試劑分注探針106吸引在試劑盤107上配置的試劑容器108所容納的試劑，并向反應(yīng)容器104吐出。試劑分注探針106通過由控制部120控制的試劑用注射泵110的動(dòng)作來執(zhí)行試劑的吸引動(dòng)作及吐出動(dòng)作。

在試劑分注探針106的內(nèi)部，內(nèi)置有試劑升溫機(jī)構(gòu)109，被試劑分注探針106吸引的試劑的溫度，利用由控制部120控制的試劑升溫機(jī)構(gòu)109升溫至適宜溫度(預(yù)定的溫度)。

反應(yīng)容器搬送機(jī)構(gòu)112進(jìn)行反應(yīng)容器104的搬送及設(shè)置。反應(yīng)容器搬送機(jī)構(gòu)112抓持反應(yīng)容器104而向水平方向轉(zhuǎn)動(dòng)，由此將反應(yīng)容器104從反應(yīng)容器存放部111向檢測(cè)單元113的反應(yīng)容器設(shè)置部114搬送并進(jìn)行設(shè)置。

檢測(cè)單元113具有用于載放反應(yīng)容器104的一個(gè)以上(在本實(shí)施方式中作為一個(gè)例子示出了一個(gè)的情況)的反應(yīng)容器設(shè)置部114，進(jìn)行插入于反應(yīng)容器設(shè)置部114的反應(yīng)容器104的光強(qiáng)度測(cè)定。另外，雖然在本實(shí)施方式中示出了配置一個(gè)檢測(cè)單元113的情況，但是不限于此，也可以構(gòu)成為具有多個(gè)檢測(cè)單元113。檢測(cè)單元113的光源115向反應(yīng)容器104照射光。從光源115照射的光在反應(yīng)容器104內(nèi)的反應(yīng)溶液中發(fā)生散射。檢測(cè)部(光傳感器)116由光電二極管等構(gòu)成。檢測(cè)部116接收在反應(yīng)容器104內(nèi)的反應(yīng)溶液中散射的散射光來進(jìn)行光/電流轉(zhuǎn)換，從而將表示所接收的散射光的強(qiáng)度的測(cè)光信號(hào)向A/D轉(zhuǎn)換器121輸出。在A/D轉(zhuǎn)換器121中進(jìn)行了A/D轉(zhuǎn)換的散射光的測(cè)定信號(hào)經(jīng)由接口122向控制部120輸入。檢測(cè)單元113的動(dòng)作由控制用計(jì)算機(jī)120進(jìn)行控制。

反應(yīng)容器搬送機(jī)構(gòu)112抓持測(cè)定完成后的反應(yīng)容器104并廢棄到反應(yīng)容器廢棄部117。

在自動(dòng)分析裝置100中進(jìn)行分析的試樣的分析項(xiàng)目，經(jīng)由作為輸入單元的鍵盤118b或在顯示部118c上顯示的操作畫面而從操作部118向控制部120輸入。另外，也可以構(gòu)成為采用GUI(Graphical User Interface：圖形用戶界面)，即、使用鼠標(biāo)118a以指針等對(duì)在顯示部118c上顯示的分析項(xiàng)目進(jìn)行操作來輸入分析項(xiàng)目。

控制部120具有整體控制部120a、測(cè)定控制部120b及信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定部120c。

整體控制部120a控制自動(dòng)分析裝置的動(dòng)作即試樣或試劑的分注、反應(yīng)容器104的移設(shè)、反應(yīng)容器104的廢棄等。

測(cè)定控制部120b基于光強(qiáng)度(信號(hào)值)與預(yù)定的信號(hào)基準(zhǔn)值的比較結(jié)果，來實(shí)施對(duì)試樣的反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行測(cè)定的測(cè)定處理，其中，該光強(qiáng)度(信號(hào)值)基于試樣與試劑的混合反應(yīng)的程度而進(jìn)行時(shí)間變化。另外，本實(shí)施方式中的信號(hào)值是散射光強(qiáng)度，基于來自檢測(cè)單元113的測(cè)光信號(hào)來計(jì)算試樣的血液凝固時(shí)間。計(jì)算出的血液凝固時(shí)間被輸出至顯示部118c并存儲(chǔ)于存儲(chǔ)部119。另外，也可以將作為計(jì)算結(jié)果的凝固時(shí)間經(jīng)由接口122向打印機(jī)123輸出進(jìn)行打印。

信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定部120c實(shí)施信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理(后述)，該信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理對(duì)基于信號(hào)值(散射光強(qiáng)度)與信號(hào)基準(zhǔn)值的比較結(jié)果而測(cè)定的血液凝固時(shí)間相當(dāng)于與其對(duì)應(yīng)地預(yù)定的血液凝固時(shí)間的期望值的信號(hào)基準(zhǔn)值進(jìn)行設(shè)定，其中，該信號(hào)值(散射光強(qiáng)度)基于血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣等與試劑的混合反應(yīng)而進(jìn)行時(shí)間變化。這里，血液凝固時(shí)間的計(jì)算中的信號(hào)基準(zhǔn)值是指在設(shè)反應(yīng)開始的光量為0而到反應(yīng)結(jié)束為止的光學(xué)變化為100來進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的情況下，對(duì)血液凝固進(jìn)行判定的比率。即，判定為光量超過預(yù)定的比率(信號(hào)基準(zhǔn)值)時(shí)的血液凝固時(shí)間。由信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定部120c設(shè)定的判定信號(hào)基準(zhǔn)值與對(duì)試劑預(yù)先設(shè)定的識(shí)別信息作為對(duì)應(yīng)的信息而存儲(chǔ)于存儲(chǔ)部119。

這里，對(duì)本實(shí)施方式的測(cè)定處理中的血液凝固時(shí)間的計(jì)算方法進(jìn)行說明。

圖2是表示在試樣與試劑的混合反應(yīng)中由檢測(cè)單元113檢測(cè)出的散射光量的時(shí)間變化的一個(gè)例子的圖。

在本實(shí)施方式中，根據(jù)由檢測(cè)部隨時(shí)間推移而測(cè)定的信號(hào)值的血液凝固反應(yīng)曲線來計(jì)算血液凝固時(shí)間。在血液凝固反應(yīng)中，當(dāng)利用試劑分注探針106向反應(yīng)容器設(shè)置部114上載放的反應(yīng)容器104吐出試樣及預(yù)定的試劑時(shí)，則作為混合反應(yīng)而開始血液凝固反應(yīng)。即，以試劑分注探針106的試劑吐出動(dòng)作為起點(diǎn)開始血液凝固反應(yīng)(時(shí)刻t＝t0)。

就圖2所示的血液凝固反應(yīng)曲線而言，在從測(cè)定開始(時(shí)刻t＝t0)起到時(shí)刻t＝t1為止的期間內(nèi)，散射光強(qiáng)度E成為恒定的最小值Eb；從時(shí)刻t＝t1起到時(shí)刻t＝t2為止，散射光強(qiáng)度E增加；在時(shí)刻t＝t2以后，散射光強(qiáng)度E成為恒定的最大值Ep。

在這樣的血液凝固反應(yīng)曲線上，將散射光強(qiáng)度E成為恒定的最小值Eb的區(qū)域稱為基線區(qū)域，將散射光強(qiáng)度E成為恒定的最大值Ep的區(qū)域稱為平臺(tái)區(qū)域。

在血液凝固反應(yīng)的測(cè)定處理中，關(guān)于從時(shí)刻t＝t1到時(shí)刻t＝t2的期間內(nèi)的散射光量的變化，以基線區(qū)域內(nèi)的散射光強(qiáng)度為0％而平臺(tái)區(qū)域內(nèi)的散射光強(qiáng)度為100％進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化時(shí)，將超過預(yù)定的比率(信號(hào)基準(zhǔn)值S)時(shí)的時(shí)間作為血液凝固時(shí)間T。

接下來，使用圖3對(duì)測(cè)定批次A的試劑時(shí)的血液凝固時(shí)間Ta以及測(cè)定批次B的試劑時(shí)的血液凝固時(shí)間Tb的計(jì)算方法進(jìn)行說明。設(shè)基線區(qū)域內(nèi)的散射光強(qiáng)度為0％而平臺(tái)區(qū)域內(nèi)的散射光強(qiáng)度為100％而對(duì)血液凝固反應(yīng)曲線進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，且設(shè)定為信號(hào)基準(zhǔn)值S＝50％時(shí)的血液凝固時(shí)間為Ta＝31.5秒。這里，當(dāng)試劑批次改變時(shí)，則反應(yīng)性會(huì)有所不同，因此在對(duì)相同試樣進(jìn)行測(cè)定時(shí)，血液凝固反應(yīng)曲線也未必重合。例如圖3所示，在對(duì)批次B的試劑進(jìn)行測(cè)定時(shí)，從血液凝固反應(yīng)曲線計(jì)算出的血液凝固時(shí)間Tb＝32.0秒。這種情況表明：在對(duì)相同試樣進(jìn)行測(cè)定時(shí)測(cè)定結(jié)果也會(huì)因試劑批次而產(chǎn)生差異，在本實(shí)施方式中對(duì)使該差異最小化來減小測(cè)定值偏差的方法進(jìn)行說明。

接下來，對(duì)本實(shí)施方式的信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理中的信號(hào)基準(zhǔn)值的設(shè)定方法進(jìn)行說明。

圖4是概要表示信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理的處理步驟的流程圖。并且，圖5及圖6是針對(duì)信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理的部分步驟使用血液凝固反應(yīng)曲線進(jìn)行詳細(xì)說明的圖。

在圖4中，在測(cè)定前需要確認(rèn)裝置、試劑的狀態(tài)是否良好。作為裝置或試劑狀態(tài)的確認(rèn)方法例如是確認(rèn)帶檢測(cè)器或升溫功能的試劑探針的溫度(S401)，并在此基礎(chǔ)上實(shí)施精度管控試樣的測(cè)定(S402)。在裝置或試劑中任一方或雙方的狀態(tài)不良的情況下，則需要進(jìn)行裝置維護(hù)或更換試劑以達(dá)到良好狀態(tài)(S403)。另一方面，在S401、S402的確認(rèn)結(jié)果表明全部為良好狀態(tài)的情況下，則在步驟404中判斷使用預(yù)先設(shè)定的初始值即當(dāng)前的信號(hào)基準(zhǔn)值S_Local計(jì)算出的血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的測(cè)定值是否在預(yù)定的范圍內(nèi)(S404)。在處于預(yù)定的范圍內(nèi)的情況下，則在步驟405中設(shè)定為繼續(xù)使用當(dāng)前的信號(hào)基準(zhǔn)值S_local(S405)。另一方面，在處于預(yù)定的范圍外的情況下，則在步驟406中，信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定部120c讀取在成為基準(zhǔn)的血液凝固時(shí)間測(cè)定裝置中、使用在信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理中使用的試劑對(duì)血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣進(jìn)行測(cè)定時(shí)的血液凝固時(shí)間的變化幅度及期望值Te(步驟S406)。

這里，在S404中當(dāng)使用當(dāng)前的信號(hào)基準(zhǔn)值S_local求出的血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的測(cè)定值處于容許范圍內(nèi)時(shí)則不必再設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值。

接下來，在步驟407中，在成為信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理的對(duì)象的血液凝固時(shí)間測(cè)定裝置中，使用成為信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定的對(duì)象的試劑來進(jìn)行血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的測(cè)定，獲得血液凝固反應(yīng)曲線(參照?qǐng)D5)(步驟S407)。

接下來，在步驟408中，針對(duì)在S407中得到的血液凝固反應(yīng)曲線(參照?qǐng)D5)，設(shè)定使通過適用血液凝固時(shí)間的期望值Te而計(jì)算出的血液凝固時(shí)間與期望值Te相當(dāng)?shù)男盘?hào)基準(zhǔn)值S_Local(參照?qǐng)D6，S408)。

然后，在步驟409中，將在S408中得到的信號(hào)基準(zhǔn)值S_local作為與在信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理中使用的試劑對(duì)應(yīng)的信息存儲(chǔ)于存儲(chǔ)部119(S409)。

在此后的未知濃度的試樣的測(cè)定中，在使用與在信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理中使用的試劑相同批次的試劑的情況下，讀出并使用存儲(chǔ)部119的信號(hào)基準(zhǔn)值S_local。另外，雖然在本實(shí)施方式中對(duì)相同批次的試劑使用了相同的信號(hào)基準(zhǔn)值S_local，但是也可以對(duì)各試劑容器實(shí)施信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理而分別求出對(duì)應(yīng)的信號(hào)基準(zhǔn)值S_local，在該情況下，能夠進(jìn)一步提高測(cè)定結(jié)果的可靠性。對(duì)于每個(gè)試劑容器的信號(hào)基準(zhǔn)值管控方法將在后面敘述。

另外，對(duì)于在成為基準(zhǔn)的血液凝固時(shí)間測(cè)定裝置中，測(cè)定在信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理中使用的血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣時(shí)的血液凝固時(shí)間的變化幅度及期望值Te的計(jì)算，則多次進(jìn)行同樣的測(cè)定，由此將在特定的試劑與血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的組合中計(jì)算出的血液凝固時(shí)間的平均值或者中間值等作為期望值Te，并將其標(biāo)準(zhǔn)偏差或離散等作為變化幅度。另外，在該測(cè)定中的期望值Te及變化幅度的計(jì)算中，優(yōu)選考慮到日內(nèi)、日間的變化來進(jìn)行計(jì)算。進(jìn)而優(yōu)選成為基準(zhǔn)的血液凝固時(shí)間測(cè)定裝置考慮到確定的機(jī)型之間的型號(hào)差異，以多臺(tái)裝置反復(fù)進(jìn)行測(cè)定或者利用網(wǎng)絡(luò)對(duì)各設(shè)施的精度管控狀況進(jìn)行管控，統(tǒng)計(jì)并反映多個(gè)設(shè)施的裝置的測(cè)定結(jié)果。

按照以上這種步驟，進(jìn)行不生成校準(zhǔn)曲線而直接將計(jì)算出的血液凝固時(shí)間作為測(cè)定結(jié)果處理的項(xiàng)目(例如APTT＝activated partial thromboplastin time：活化部分凝血活酶時(shí)間)的裝置間差異的修正。

通常，在血液檢查領(lǐng)域利用相同批次的試劑與試樣的組合來進(jìn)行標(biāo)值。特別是在血液凝固檢查中，有時(shí)對(duì)試劑使用含有來自生物體的成分的試樣，在這種情況下批次間差異較大，與藥劑有關(guān)的感受性按每個(gè)試劑而顯著不同，由于此等原因而無法實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。然而即使在這種項(xiàng)目中，只要是相同批次的試劑與試樣的組合，則由確定的裝置測(cè)定的結(jié)果的期望值也能夠唯一地決定。即，在出廠時(shí)經(jīng)過充分檢查的試劑及血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣，能夠預(yù)定各種試劑與試樣的組合的血液凝固時(shí)間的期望值及變化幅度。

這里，對(duì)每個(gè)試劑容器的信號(hào)基準(zhǔn)值S_local的管控進(jìn)行說明。

圖7是表示與多個(gè)試劑容器對(duì)應(yīng)的信號(hào)基準(zhǔn)值的列表顯示的一個(gè)例子的圖。

在圖7中示出了針對(duì)在試劑盤107的各工位上設(shè)置的試劑容器108記載項(xiàng)目、試劑批次編號(hào)、血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的批次編號(hào)而使固有的信號(hào)基準(zhǔn)值與每個(gè)試劑容器對(duì)應(yīng)的情況。在對(duì)相同項(xiàng)目設(shè)置了多個(gè)試劑容器的情況下分別顯示信號(hào)基準(zhǔn)值。關(guān)于未測(cè)定的項(xiàng)目，能夠在操作畫面上進(jìn)行識(shí)別。優(yōu)選當(dāng)收到測(cè)定的委托時(shí)即確認(rèn)委托數(shù)量和剩余測(cè)試數(shù)量，在計(jì)劃使用信號(hào)基準(zhǔn)值未設(shè)定的試劑瓶的情況下，從控制部120發(fā)出信號(hào)基準(zhǔn)值未設(shè)定的警告。另外，在信號(hào)基準(zhǔn)值未設(shè)定的情況下，也可以考慮在操作者許可的情況下設(shè)定與其它試劑容器的信號(hào)基準(zhǔn)值相同的信號(hào)基準(zhǔn)值。關(guān)于工位1、工位2的APTT試劑，雖然試劑容器不同，但是批次同為A00001，因此能夠設(shè)定各批次通用的信號(hào)基準(zhǔn)值。關(guān)于工位4、工位5的PT試劑，批次不同而分別為B00001和B00002，因此設(shè)定不同的信號(hào)基準(zhǔn)值。但是，在即使批次相同也想要設(shè)定不同的信號(hào)基準(zhǔn)值的情況下，能夠?qū)υ噭┤萜髟O(shè)定不同的信號(hào)基準(zhǔn)值。例如示出了工位5、工位6的例子，即：雖然試劑批次相同，但是對(duì)每個(gè)試劑容器設(shè)定了不同的信號(hào)基準(zhǔn)值。這是因?yàn)椋杭词故窍嗤蔚脑噭矔?huì)因試劑的保管狀況等而具有不同的反應(yīng)性，因此對(duì)每個(gè)試劑容器分別管控信號(hào)基準(zhǔn)值是有效的。并且，工位3、工位8示出了信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定未實(shí)施的例子。

對(duì)以上這樣構(gòu)成的本實(shí)施方式中的動(dòng)作進(jìn)行說明。

在本實(shí)施方式的自動(dòng)分析裝置即血液凝固時(shí)間測(cè)定裝置的信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理中，操作者首先利用在對(duì)試劑附加的條碼、網(wǎng)絡(luò)、試劑功能說明中進(jìn)行記載等方法取得血液凝固時(shí)間的期望值Te及變化幅度(圖4的步驟S406)。優(yōu)選，讀取對(duì)試劑附加的條碼等的識(shí)別信息，經(jīng)由網(wǎng)絡(luò)取得與該試劑對(duì)應(yīng)的信息，從而直接調(diào)入到成為信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理的對(duì)象的血液凝固時(shí)間測(cè)定裝置的存儲(chǔ)部119中，但是在無法直接調(diào)入時(shí)則能夠由操作者從操作部118手動(dòng)輸入。

這里，由于臨床檢查中的測(cè)定結(jié)果的錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致誤診，因此必須確認(rèn)測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性。在自動(dòng)分析裝置等中，除了試劑批次變更時(shí)之外，定期地進(jìn)行使用精度管控試樣的測(cè)定并確認(rèn)測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性是通行慣例。在生化自動(dòng)分析裝置等中，例如圖9所示那樣來管控使用精度管控試樣的變化。圖9示出了定期地測(cè)定精度管控試樣的例子。這里，Mean表示使按每種機(jī)型確定的平均值為期望值的情況，采用了相對(duì)于Mean的變化幅度為±3SD的容許范圍。這里的Mean及SD優(yōu)選為由多個(gè)基準(zhǔn)裝置計(jì)算出的結(jié)果或者是對(duì)多個(gè)設(shè)施的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)而得出。

但是，在APTT(activated partial thromboplastin time：活化部分凝血活酶時(shí)間)的測(cè)定等不生成校準(zhǔn)曲線而以血液凝固時(shí)間(秒)來報(bào)告測(cè)定結(jié)果的項(xiàng)目中，不會(huì)通過校準(zhǔn)來修正裝置間差異，因此即使是相同機(jī)型也會(huì)產(chǎn)生裝置間差異，血液凝固時(shí)間未必與按每種機(jī)型確定的平均值一致。圖8示出了在沒有適用本實(shí)施方式的血液凝固時(shí)間測(cè)定裝置等中定期地測(cè)定精度管控試樣的例子。在這種情況下，使按每種機(jī)型確定的平均值為±3SD是不適當(dāng)?shù)模虼诵枰獙?duì)平均值的裝置間差異進(jìn)行修正。

裝置間差異的修正能夠通過對(duì)應(yīng)每個(gè)設(shè)施、每個(gè)試劑容器設(shè)定用于計(jì)算血液凝固反應(yīng)曲線上的血液凝固時(shí)間的信號(hào)基準(zhǔn)值來執(zhí)行。

并且，信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理的時(shí)刻優(yōu)選在新的試劑容器的設(shè)置時(shí)、測(cè)定血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣時(shí)按每個(gè)項(xiàng)目來實(shí)施。此時(shí)，可設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值S_Local(圖4的步驟S407、S408)。

繼而，當(dāng)操作者對(duì)未知濃度的試樣進(jìn)行分析時(shí)，則利用控制部120對(duì)測(cè)定內(nèi)容進(jìn)行確認(rèn)并對(duì)所使用的試樣、試劑、測(cè)定的工位進(jìn)行分配。根據(jù)得到的測(cè)定結(jié)果將光強(qiáng)度變化超過S_local的時(shí)間作為血液凝固時(shí)間進(jìn)行計(jì)算。

對(duì)以上這樣構(gòu)成的本實(shí)施方式的效果進(jìn)行說明。

如上所述，例如在APTT(activated partial thromboplastin time：活化部分凝血活酶時(shí)間)的測(cè)定中，由于無法重新取得校準(zhǔn)曲線來反映試劑狀態(tài)，因此通過血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣來掌控試劑狀態(tài)就更加重要。并且，在血液凝固檢查試劑的若干項(xiàng)目中采用的冷凍干燥試劑是由使用者來進(jìn)行試劑溶解的，因此即使是相同批次的試劑也會(huì)因溶解狀態(tài)的偏差而導(dǎo)致試劑狀態(tài)有所不同。即，由于試劑的溶解狀態(tài)會(huì)產(chǎn)生測(cè)定結(jié)果的偏差，因此對(duì)每個(gè)試劑容器利用精度管控試樣來掌控試劑狀態(tài)就更加重要。

與此對(duì)照的是，在本實(shí)施方式中構(gòu)成為：使用基于血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣與試劑的混合反應(yīng)而進(jìn)行時(shí)間變化的血液凝固反應(yīng)曲線，設(shè)定與對(duì)應(yīng)于血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣而預(yù)定的血液凝固時(shí)間的期望值相當(dāng)?shù)男盘?hào)基準(zhǔn)值來校正裝置間差異，因此更加容易利用血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣來掌控試劑狀態(tài)，并能夠提高測(cè)定結(jié)果的可靠性。

＜第一實(shí)施方式的變形例＞

對(duì)本發(fā)明的第一實(shí)施方式的變形例進(jìn)行說明。

在第一實(shí)施方式中，作為血液凝固反應(yīng)曲線例示了散射光強(qiáng)度的變化，而在本變形例中，則示出了將透射光強(qiáng)度的變化用作血液凝固反應(yīng)曲線的情況。

圖10是表示本變形例的在試樣與試劑的混合反應(yīng)中由檢測(cè)單元113檢測(cè)出的透射光量的時(shí)間變化的一個(gè)例子的圖。

在本實(shí)施的變形例中，根據(jù)由檢測(cè)部隨時(shí)間推移而測(cè)定的血液凝固反應(yīng)曲線來計(jì)算血液凝固時(shí)間。在血液凝固反應(yīng)中，當(dāng)利用試劑分注探針106向反應(yīng)容器設(shè)置部114上載放的反應(yīng)容器104吐出試樣及預(yù)定的試劑時(shí)，則開始混合反應(yīng)即血液凝固反應(yīng)。也就是說，以試劑分注探針106的試劑吐出動(dòng)作為起點(diǎn)開始血液凝固反應(yīng)(時(shí)刻t＝t0)。

就圖10所示的血液凝固反應(yīng)曲線而言，在從測(cè)定開始(t＝t0)起到時(shí)刻t＝t1為止的期間內(nèi)，透射光強(qiáng)度E成為恒定的最大值Es；從時(shí)刻t＝t1起到時(shí)刻t＝t2為止，透射光強(qiáng)度E減小；在時(shí)刻t＝t2以后，透射光強(qiáng)度E成為恒定的最小值Ee。

在該血液凝固反應(yīng)的測(cè)定處理中，使從時(shí)刻t＝t1到時(shí)刻t＝t2的期間的散射光量的變化為100％時(shí)，將超過預(yù)定的比率(信號(hào)基準(zhǔn)值S)時(shí)的時(shí)刻作為血液凝固時(shí)間T。

其它結(jié)構(gòu)與第一實(shí)施方式相同。

在以上這樣構(gòu)成的本變形例中，也能夠獲得與第一實(shí)施方式同樣的效果。

另外，在以實(shí)時(shí)PCR為代表的基因檢查裝置中，也是與第一實(shí)施方式或本變形例基本相同的構(gòu)造，通過將隨時(shí)間推移而測(cè)定的光強(qiáng)度置換為熒光強(qiáng)度，并在橫軸上表示循環(huán)，從而能夠適用本技術(shù)。

即，在基因檢查領(lǐng)域是利用核酸擴(kuò)增法使微量的病毒或細(xì)菌擴(kuò)增而能夠進(jìn)行檢測(cè)從而判定疾患。核酸擴(kuò)增法的最一般的例子是PCR(Polymerase Chain Reaction：聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))法。一般的PCR法是以熱變性、退火、延伸這三個(gè)步驟為一個(gè)循環(huán)使溫度變化從而將DNA擴(kuò)增為兩倍。當(dāng)在熱變性的步驟中雙鏈的DNA變?yōu)閱捂満?，則在退火的步驟中具有與靶核酸相輔的配列的引物能夠與靶核酸結(jié)合。在后續(xù)的延伸步驟中利用DNA合成酶的作用來合成雙鏈的cDNA。通過重復(fù)該循環(huán)而使靶DNA呈指數(shù)級(jí)擴(kuò)增。

近年來，在PCR法中也是簡(jiǎn)便而高精度的實(shí)時(shí)PCR法得到普及。實(shí)時(shí)PCR法是在進(jìn)行PCR時(shí)使用附加了熒光色素的探針等測(cè)定熒光強(qiáng)度由此使DNA擴(kuò)增并進(jìn)行檢測(cè)的方法，而熒光強(qiáng)度會(huì)伴隨DNA的擴(kuò)增而增強(qiáng)。這里，實(shí)時(shí)PCR法中的擴(kuò)增的判定是通過計(jì)算超過確定的信號(hào)基準(zhǔn)值的循環(huán)(Threshold Cycle Value：Ct值)來進(jìn)行的。特別是在定量檢查中，在已知濃度的試樣例如標(biāo)準(zhǔn)試樣中根據(jù)Ct值與濃度的關(guān)系來生成校準(zhǔn)曲線，進(jìn)行未知濃度樣本的定量。

但是，在實(shí)時(shí)PCR法中除了定量測(cè)定之外還有分型判定、定性分析等，在這些項(xiàng)目中不生成校準(zhǔn)曲線而直接將Ct值反映到測(cè)定結(jié)果中。

圖11是對(duì)在實(shí)時(shí)PCR法中計(jì)算Ct值的方法進(jìn)行說明的圖，示出了以六十個(gè)循環(huán)結(jié)束測(cè)定時(shí)的PCR反應(yīng)曲線的例子。在圖11中，以測(cè)定開始為第一個(gè)循環(huán)而測(cè)定結(jié)束為第六十個(gè)循環(huán)，且以測(cè)定開始時(shí)點(diǎn)為0％而到結(jié)束為止的熒光量變化為100％進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化時(shí)，將超過預(yù)定的比率(信號(hào)基準(zhǔn)值S)時(shí)的循環(huán)次數(shù)定義為Ct值。

圖12是對(duì)計(jì)算批次A的試劑的Ct值即Ct_a及批次B的試劑的Ct值即Ct_b的方法進(jìn)行說明的圖。使PCR反應(yīng)曲線的基線區(qū)域中的熒光強(qiáng)度為0％、平臺(tái)區(qū)域中的熒光強(qiáng)度為100％來進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，設(shè)定為信號(hào)基準(zhǔn)值S＝20時(shí)的Ct_a為28.0。這里，當(dāng)試劑批次改變時(shí)，則反應(yīng)性會(huì)有所不同，因此在測(cè)定同一種試樣時(shí)，PCR反應(yīng)曲線也未必重合。例如圖12所示在測(cè)定批次B的試劑的情況下，根據(jù)PCR反應(yīng)曲線計(jì)算出的Ct_b為29.8。在這種情況下，只要使用預(yù)先定義的期望Ct值(Ct_e)便能夠減輕批次間的測(cè)定值偏差。具體而言，雖然因?yàn)榕c圖4所示的流程圖相同而省略詳細(xì)說明，但是能夠通過將圖4的血液凝固時(shí)間的期望值即Te值置換為PCR反應(yīng)的期望值即CT_e值來適用。在圖13的例子中，Ct_e為27.5的情況下，根據(jù)批次A、B的試劑的PCR反應(yīng)曲線得到的信號(hào)基準(zhǔn)值S_{Local_a}、S_{Local_b}能夠分別設(shè)定為12.5％、7.5％。但是，作為核酸擴(kuò)增法的其它例子，也可以并非如PCR法那樣積極地進(jìn)行溫度變化，而是以恒定溫度進(jìn)行反應(yīng)。例如是LAMP(loop－mediated isothermal amplification：環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增)法、TRC(Transcription－reverse transcription concerted：轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄協(xié)調(diào)反應(yīng))法等恒溫?cái)U(kuò)增法。恒溫?cái)U(kuò)增法的擴(kuò)增與實(shí)時(shí)PCR同樣地是在擴(kuò)增的同時(shí)以恒定間隔測(cè)定熒光強(qiáng)度或濁度來進(jìn)行檢測(cè)。在檢測(cè)中通常是添加具有與靶核酸結(jié)合的引物或特異的配列的熒光色素、直接嵌入到DNA中的熒光色素等來進(jìn)行熒光檢測(cè)，但是也能夠如LAMP法那樣以濁度或熒光來檢測(cè)伴隨核酸擴(kuò)增而生成的副產(chǎn)物。在恒溫?cái)U(kuò)增法中多是以定性分析來計(jì)算結(jié)果，在這種情況下有時(shí)不會(huì)生成校準(zhǔn)曲線。由于是取代Ct值而使用超過恒定的濁度或熒光強(qiáng)度的時(shí)間T，因此通過將圖13的循環(huán)次數(shù)置換為擴(kuò)增開始時(shí)間T而能夠進(jìn)行信號(hào)基準(zhǔn)值的設(shè)定。

這樣，在根據(jù)所測(cè)定的信號(hào)值(透射光量、散射光量、熒光光量、濁度)的變化量將超過信號(hào)基準(zhǔn)值的時(shí)間或循環(huán)次數(shù)作為測(cè)定結(jié)果來計(jì)算的分析項(xiàng)目中也能夠與第一實(shí)施方式同樣地適用本發(fā)明。

＜第一實(shí)施方式的其它變形例＞

對(duì)本發(fā)明的第一實(shí)施方式的其它變形例進(jìn)行說明。

在第一實(shí)施方式中，示出了基于一種濃度的血液凝固基準(zhǔn)試樣的信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定方法，而在本變形例中，則示出了使用反應(yīng)性不同的高濃度試樣與低濃度試樣等多個(gè)血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣來進(jìn)行測(cè)定的情況。

圖14是表示在高濃度及低濃度的試樣分別與試劑的混合反應(yīng)中由檢測(cè)單元113檢測(cè)出的散射光量的時(shí)間變化的一個(gè)例子的圖。

如圖14所示，當(dāng)設(shè)高濃度試樣的血液凝固時(shí)間的期望值為T1、低濃度試樣的血液凝固時(shí)間的期望值為T2時(shí)，則能夠根據(jù)在測(cè)定血液凝固時(shí)間的自動(dòng)分析裝置中得到的血液凝固反應(yīng)曲線求出與期望值T1一致的信號(hào)基準(zhǔn)值(S_Local-High)以及與期望值T2一致的信號(hào)基準(zhǔn)值(S_Local-Low)。此時(shí)，在血液凝固時(shí)間的計(jì)算中使用的信號(hào)基準(zhǔn)值S_local的值，作為各信號(hào)基準(zhǔn)值的平均值來使用(圖15)。

并且，作為更加復(fù)雜的例子，也可以針對(duì)根據(jù)多個(gè)血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的反應(yīng)曲線得到的多個(gè)信號(hào)基準(zhǔn)值和血液凝固時(shí)間，來生成近似直線，并設(shè)定每個(gè)濃度不同的信號(hào)基準(zhǔn)值。

作為近似式的例子有通過對(duì)多個(gè)計(jì)算出的信號(hào)基準(zhǔn)值進(jìn)行線性近似、多項(xiàng)式近似、對(duì)數(shù)近似、指數(shù)近似而得到的式子等(圖16、圖17A～圖17D)。另外，還有以折線聯(lián)結(jié)多個(gè)計(jì)算出的信號(hào)基準(zhǔn)值并分別以一次函數(shù)進(jìn)行近似的方法(圖17E)。這里，參照?qǐng)D18對(duì)使用一次函數(shù)Y＝aT+b進(jìn)行近似的方法進(jìn)行詳細(xì)說明。

在圖18A中，關(guān)于高濃度試樣的血液凝固時(shí)間的期望值T1＝30秒、和低濃度試樣的血液凝固時(shí)間的期望值T2＝50秒，與各自的血液凝固反應(yīng)曲線的交點(diǎn)分別為68％、60％。此時(shí)如圖18B所示，能夠根據(jù)聯(lián)結(jié)上述2個(gè)交點(diǎn)而成的直線求出斜率a、截距b并導(dǎo)出S_Local＝0.4T+48。

圖19是說明對(duì)此時(shí)的未知試樣的濃度進(jìn)行計(jì)算的方法的圖。即，對(duì)未知試樣進(jìn)行測(cè)定而得到的反應(yīng)曲線(圖19中的反應(yīng)曲線(a))與在圖18中計(jì)算出的S_Local＝0.4T+48的交點(diǎn)A的X軸的值為血液凝固時(shí)間T。

如上所述，在各設(shè)施的裝置中進(jìn)行測(cè)定時(shí)，在經(jīng)過充分檢查的試劑與血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的組合中，對(duì)每個(gè)試劑容器設(shè)定固有的信號(hào)基準(zhǔn)值S_local，從而消除了裝置間差異和試劑容器間差異，能夠計(jì)算出準(zhǔn)確的血液凝固時(shí)間。

但是，本實(shí)施方式的信號(hào)基準(zhǔn)值的容許范圍，限定于光量具有變化的范圍(光量從0％到100％的范圍)，進(jìn)而優(yōu)選限定于5％～95％的范圍。根據(jù)本實(shí)施方式，通過預(yù)先按照項(xiàng)目來設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值S_local的容許范圍以及血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的容許范圍，從而能夠判斷血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的測(cè)定結(jié)果是否在容許范圍內(nèi)，當(dāng)顯著超過容許范圍時(shí)則發(fā)布系統(tǒng)警報(bào)，并能夠提示重新檢測(cè)或者避免使用該試劑。

圖20的流程圖示出了發(fā)布系統(tǒng)警報(bào)的步驟。首先，在步驟2001中采用讀取對(duì)試劑附加的條碼、網(wǎng)絡(luò)、試劑功能說明的記載等方法而取得血液凝固時(shí)間的期望值Te及變化幅度(S2001)。接下來，在步驟2002中對(duì)血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣進(jìn)行測(cè)定，從而獲得血液凝固反應(yīng)曲線(S2002)。這里，在步驟2003中計(jì)算預(yù)先設(shè)定的信號(hào)基準(zhǔn)值容許上限/下限的血液凝固時(shí)間T_max/T_min(S2003)，在步驟2004中判定血液凝固時(shí)間的期望值Te是否滿足T_min＜Te＜T_max(S2004)。這里，在滿足該范圍條件的情況下，在步驟2005中設(shè)定血液凝固時(shí)間成為Te的信號(hào)基準(zhǔn)值S_Local(S2005)，在步驟2006中將信號(hào)基準(zhǔn)值S_local存儲(chǔ)于存儲(chǔ)部(S2006)，從而用于未知濃度的試樣的血液凝固時(shí)間的計(jì)算。

另一方面，在血液凝固時(shí)間的期望值Te不滿足T_min＜Te＜T_max的情況下，則在步驟2007中發(fā)布無法設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值的系統(tǒng)警報(bào)(S2007)。

圖21、圖22示出了具體例。圖21示出了能夠設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值的例子。這里，當(dāng)信號(hào)基準(zhǔn)值下限為30％、信號(hào)基準(zhǔn)值上限為70％、期望值Te＝31.5秒時(shí)，則信號(hào)基準(zhǔn)值為30％、70％時(shí)的血液凝固時(shí)間為T_min＝29.0秒、T_max＝34.5秒。其滿足了期望值T_min＜Te＜T_max，因此能夠計(jì)算出成為血液凝固時(shí)間Te的信號(hào)基準(zhǔn)值，且信號(hào)基準(zhǔn)值S_Local＝49％。

圖22示出了無法設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值的例子。這里，使信號(hào)基準(zhǔn)值下限為30％、信號(hào)基準(zhǔn)值上限為70％、期望值Te＝31.5秒。信號(hào)基準(zhǔn)值為30％、70％的血液凝固時(shí)間是T_min＝32.5秒、T_max＝37.0秒，因此Te＜T_min而不滿足S2004。因此，無法計(jì)算出成為血液凝固時(shí)間Te的信號(hào)基準(zhǔn)值。該情況下，在血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的反應(yīng)曲線上偏離能夠變化的信號(hào)基準(zhǔn)值范圍，而存在血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣、試劑、裝置中某一項(xiàng)出現(xiàn)問題的可能性，因此發(fā)布系統(tǒng)警報(bào)來報(bào)知異常。

這樣，通過預(yù)先設(shè)定能夠容許的信號(hào)基準(zhǔn)值范圍而能夠報(bào)知測(cè)定的異常。

＜第二實(shí)施方式＞

參照附圖對(duì)本發(fā)明的第二實(shí)施方式進(jìn)行說明。

本實(shí)施方式將第一實(shí)施方式適用于冷凍干燥試劑的試劑制備的準(zhǔn)確性確認(rèn)。

例如，在凝血酶原時(shí)間(以下稱為PT＝Prothrombin time)的測(cè)定試劑中包含來自動(dòng)物的組織凝血激酶，為了保持穩(wěn)定性而使用冷凍干燥試劑是通行慣例。冷凍干燥試劑的溶解以往是通檢查技師手工進(jìn)行的，因此具有無法在裝置內(nèi)管控因配制誤差而引起的測(cè)定值波動(dòng)的問題。另一方面，為了將試劑配制功能實(shí)裝于裝置，需要用于進(jìn)行溶解液分注的機(jī)構(gòu)、用于攪拌溶解液的機(jī)構(gòu)，會(huì)導(dǎo)致裝置大型化和價(jià)格上升的問題。因此，通過在相同批次間也對(duì)上述的每個(gè)試劑容器設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值S_Local，不對(duì)以相同方法制備的試劑進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)試樣的測(cè)定而對(duì)每個(gè)試劑容器設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值，從而不生成校準(zhǔn)曲線便能夠獲得測(cè)定結(jié)果。

這里，說明將使用批次A的試劑、批次B的血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣在試劑容器1中測(cè)定的校準(zhǔn)結(jié)果在試劑容器2中繼承時(shí)的步驟。圖23A是表示在分析項(xiàng)目為PT的情況下，根據(jù)預(yù)先設(shè)定的信號(hào)基準(zhǔn)值來計(jì)算血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的血液凝固時(shí)間的方法的圖，圖24A是表示根據(jù)計(jì)算出的血液凝固時(shí)間來生成校準(zhǔn)曲線的方法的說明圖。

首先，對(duì)于批次A的試劑、批次B的血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的測(cè)定結(jié)果，從試劑條碼、網(wǎng)絡(luò)、試劑功能說明讀取血液凝固時(shí)間的期望值Te及變化幅度的信息。繼而，使用批次A、試劑容器1的試劑來測(cè)定批次B的血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣，并設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值S_Local-1(參照?qǐng)D6)。繼而在試劑容器1中對(duì)三種濃度的血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣進(jìn)行測(cè)定，取得使用血液凝固反應(yīng)曲線及信號(hào)基準(zhǔn)值S_Local-1計(jì)算出的血液凝固時(shí)間T1～T3(參照?qǐng)D23A)。使用所得到的T1～T3描繪成曲線而生成校準(zhǔn)曲線(參照?qǐng)D24A)。

在試劑容器1中對(duì)未知濃度的試樣進(jìn)行測(cè)定的情況下，使用信號(hào)基準(zhǔn)值S_Local-1來計(jì)算血液凝固時(shí)間Tx(圖23B)，將Tx嵌入校準(zhǔn)曲線，計(jì)算未知濃度的試樣的濃度Cx(圖24B)。接下來，試劑容器1內(nèi)的未知濃度的試樣的剩余量減少，考慮切換為相同批次(批次A)的試劑容器2進(jìn)行分析。

以往，在考慮到再度實(shí)施校準(zhǔn)的耗時(shí)和成本的情況下，如果試樣的測(cè)定結(jié)果在容許范圍內(nèi)，則不進(jìn)行校準(zhǔn)而繼承試劑容器1的校準(zhǔn)結(jié)果。但是，在試劑容器2中由于冷凍干燥試劑的溶解水量的差異或保管穩(wěn)定性的差異而嚴(yán)格地講與試劑容器1存在反應(yīng)性的差異，因此可能會(huì)產(chǎn)生微小值的差異。

根據(jù)本實(shí)施方式，即使不進(jìn)行校準(zhǔn)，也能夠根據(jù)血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的測(cè)定結(jié)果來設(shè)定每個(gè)試劑容器不同的信號(hào)基準(zhǔn)值，獲得更加準(zhǔn)確的測(cè)定結(jié)果。此時(shí)的前提也為：信號(hào)基準(zhǔn)值的變化范圍是能夠容許使用該信號(hào)基準(zhǔn)值計(jì)算出的血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的測(cè)定值的預(yù)定范圍，因此在偏離該預(yù)定范圍的情況下不必設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值S_Local。在這種情況下，優(yōu)選按照?qǐng)D20的流程圖來發(fā)布系統(tǒng)警報(bào)。

根據(jù)本實(shí)施方式，通過預(yù)先按照項(xiàng)目來設(shè)定S_local的容許范圍而能夠判斷血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的測(cè)定結(jié)果是否在容許范圍內(nèi)，在偏離容許范圍的情況下則能夠發(fā)布警報(bào)并提示對(duì)試劑狀態(tài)、裝置狀態(tài)進(jìn)行確認(rèn)。

這里，設(shè)想根據(jù)血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的血液凝固反應(yīng)曲線得到的信號(hào)基準(zhǔn)值在變化容許范圍內(nèi)的情況，利用圖25～圖26對(duì)試劑容器2中的校準(zhǔn)曲線的生成和未知濃度的試樣的濃度計(jì)算進(jìn)行說明。首先，使用批次A、試劑容器2的試劑對(duì)批次B的血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣進(jìn)行測(cè)定，設(shè)定試劑容器2的信號(hào)基準(zhǔn)值S_Local-2(圖25A)。繼而如圖23A所示，在三種濃度的血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的反應(yīng)曲線上適用S_Local-2來計(jì)算血液凝固時(shí)間T1’、T2’、T3’(圖25B)。接下來，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)試樣的濃度和得到的T1’、T2’、T3’進(jìn)行描繪，生成試劑容器2的校準(zhǔn)曲線(圖25C)。這里，在將未知濃度的試樣的血液凝固反應(yīng)曲線作為圖25D的血液凝固反應(yīng)曲線(a)取得時(shí)，將使用S_Local-2求出的血液凝固時(shí)間Tx嵌入由圖25C生成的校準(zhǔn)曲線來計(jì)算未知濃度的試樣的濃度Cx(參照?qǐng)D25E)。

即，通過對(duì)試劑容器1和試劑容器2分別設(shè)定固有的信號(hào)基準(zhǔn)值而修正了試劑容器間差異，因此在試劑容器2中不實(shí)施新的校準(zhǔn)即可生成校準(zhǔn)曲線，能夠在未知濃度的試樣的定量中提供更加準(zhǔn)確的結(jié)果。

另外，在生成PT分析的校準(zhǔn)曲線時(shí)有時(shí)不是按照每個(gè)設(shè)施來生成校準(zhǔn)曲線并使用，而是經(jīng)由網(wǎng)絡(luò)、條碼等取得試劑制造商提供的校準(zhǔn)曲線結(jié)果來使用。試劑制造商提供的校準(zhǔn)曲線是指用經(jīng)過充分檢查的試劑及已知濃度的試樣進(jìn)行測(cè)定的結(jié)果所生成的校準(zhǔn)曲線，由于不必進(jìn)行設(shè)施內(nèi)的校準(zhǔn)而能夠減輕檢查者的負(fù)擔(dān)和運(yùn)用成本，另一方面還要考慮因裝置間差異而產(chǎn)生的誤差往往會(huì)導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果的誤差。但是，在這種情況下按照?qǐng)D25～圖26的步驟來設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值而降低裝置間差異，由此也不必重新生成設(shè)施中的校準(zhǔn)曲線便能夠獲得準(zhǔn)確的測(cè)定結(jié)果。

＜第三實(shí)施方式＞

參照附圖對(duì)本發(fā)明的第三實(shí)施方式進(jìn)行說明。

本實(shí)施方式是反映試劑的劣化狀況或裝置狀態(tài)(光量變化等)來實(shí)施第一實(shí)施方式的信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定處理。

圖26是表示在分析項(xiàng)目為PT的情況下、精度管控試樣的測(cè)定結(jié)果的日間變化的說明圖。

在自動(dòng)分析裝置中，定期地使用已知濃度的試樣例如精度管控試樣來進(jìn)行測(cè)定，在偏離使用特定的批次及試樣所決定的期望值的變化幅度的情況下，則通過校準(zhǔn)來修正是通常方法。例如圖26所示，對(duì)于PT的精度管控，定期地進(jìn)行精度管控，檢查試劑的狀態(tài)。當(dāng)測(cè)定結(jié)果偏離變化幅度3SD時(shí)則進(jìn)行校準(zhǔn)。但是，伴隨著該操作會(huì)增加試劑/標(biāo)準(zhǔn)試樣/耗材的耗費(fèi)。因此，通過對(duì)用于計(jì)算血液凝固時(shí)間的信號(hào)基準(zhǔn)值進(jìn)行再設(shè)定，即便實(shí)際上不對(duì)標(biāo)準(zhǔn)試樣進(jìn)行測(cè)定，也能夠獲得與進(jìn)行校準(zhǔn)時(shí)同樣的效果。此時(shí)使用的試劑無論是凍結(jié)干燥品還是液狀試劑都可以。

并且，在血液凝固時(shí)間基準(zhǔn)試樣的血液凝固反應(yīng)曲線上，與血液凝固時(shí)間的期望值Te一致地再設(shè)定信號(hào)基準(zhǔn)值。但是，該情況下也限定于血液凝固反應(yīng)曲線上的信號(hào)基準(zhǔn)值能夠變化的范圍、即光強(qiáng)度比0％大而比100％小的范圍、亦即除了上述的基線區(qū)域和平臺(tái)區(qū)域之外的范圍，當(dāng)計(jì)算出的血液凝固時(shí)間顯著偏離容許范圍時(shí)則輸出警報(bào)。并且，該信號(hào)基準(zhǔn)值的再設(shè)定既可以自動(dòng)地實(shí)施，也可以由操作者來判斷是否進(jìn)行信號(hào)基準(zhǔn)值的再設(shè)定。由此，即使不進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)試樣的測(cè)定，也能夠取得與重新生成校準(zhǔn)曲線時(shí)同等的效果，并有助于降低檢查的運(yùn)用成本，能夠提供具有可靠性的結(jié)果。

符號(hào)說明

100—自動(dòng)分析裝置；101—樣本分注探針(試樣分注機(jī)構(gòu))；102—樣本盤；103—樣本容器(試樣容器)；104—反應(yīng)容器；105—樣本用注射泵；106—試劑分注探針(試劑分注機(jī)構(gòu))；107—試劑盤；108—試劑容器；109—試劑升溫機(jī)構(gòu)；110—試劑用注射泵；111—反應(yīng)容器存放部；112—反應(yīng)容器搬送機(jī)構(gòu)；113—檢測(cè)單元；114—反應(yīng)容器設(shè)置部；115—光源；116—檢測(cè)部(光傳感器)；117—反應(yīng)容器廢棄部；118—操作部；119—存儲(chǔ)部；120—控制部；120a—整體控制部；120b—測(cè)定控制部；120c—信號(hào)基準(zhǔn)值設(shè)定控制部；121—A/D轉(zhuǎn)換器；122—接口；123—打印機(jī)。