一種同時檢測頭孢曲松鈉中多種殘留溶劑的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種同時檢測頭孢曲松鈉中多種殘留溶劑的方法，采用氣相色譜分析方法，同時檢測藥物中甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯和三乙胺六種有機溶媒。本發(fā)明采用氣相色譜法同時檢測6種有機溶劑的含量，靈敏度高，重復性好，精確度高；使用標準加入法，不需要另外的標準物質(zhì)作內(nèi)標物，只需預測組分的純物質(zhì)，可以抵消基質(zhì)效應，操作簡單；采用頂空進樣法，避免了直接溶液樣品對檢測的干擾和對色譜柱帶來的污染；采用程序升溫方法，能有效分離低沸點和高沸點有機溶劑。
【專利說明】一種同時檢測頭孢曲松鈉中多種殘留溶劑的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種氣相色譜的檢測方法，尤其是涉及同時檢測頭孢曲松鈉中多種殘留溶劑的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物殘留溶媒是指在原料、輔料或制劑生產(chǎn)過程中使用或產(chǎn)生的揮發(fā)性有機化學物質(zhì)。這些在生產(chǎn)過程中未能被完全去除的溶媒，不僅導致藥品的穩(wěn)定性降低影響質(zhì)量，而且病人服用后會增加毒性和致癌性。人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議(InternationalConference on Harmonization of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use (ICH))將藥物生產(chǎn)、純化過程中常用的69種有機溶媒按照對人體和環(huán)境的危害程度分為4類。對于第一、二、三類溶媒，在藥物終產(chǎn)品中的殘留量一定要控制在ICH要求的限度以內(nèi)。
[0003]由于有機溶媒種類繁多，因此，人們有必要提供一種能夠同時檢測多種有機溶媒的方法以監(jiān)控其含量。
[0004]戴壽灃等人在頂空毛細管氣相色譜法測定注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中殘留溶齊[J，海峽藥業(yè)2012，24 (2),53-54中報道，利用頂空毛細管氣相色譜法同時測定了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中的甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、正丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、環(huán)己烷、正丁醇和甲基異丁基酮14種有機溶劑。黃念桃等人在HS-SPME-GC法測定頭孢噻肟鈉中多種有機溶劑殘留量，中國醫(yī)藥指南2012，10(16)，77-79中提供了利用頂空固相微萃取-氣相色譜法，同時測定了頭孢噻肟鈉中甲醇、乙醇、丙酮、異丁醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯和二甲基乙酰胺這8種溶劑。張紅梅等人在頂空氣相色譜法測定頭孢噻肟鈉中的殘留溶劑一甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃，黑龍江科技信息，2008，14,203-203中提到，利用頂空氣相色譜法同時測定頭孢噻肟鈉中的甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃這5種有機溶劑殘留量。陳飛等人在頂空氣相色譜法測定頭孢曲松鈉中有機溶劑的殘留，福建分析測試，2010，Voll9 (3)，49-52中報道，通過建立頂空氣相色譜法，測定頭孢曲松鈉樣品中殘留的甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷和乙酸乙酯這7種有機溶劑。張紅梅等人在頭孢噻肟鈉中三乙胺的測定，黑龍江醫(yī)藥，2003，16 (5)中提到，用氣相色譜法測定了頭孢噻肟鈉中三乙胺含量。
[0005]由于氣相色譜分析檢測有機溶媒殘留的方法具有特異性，上述文獻中所述的有機溶媒檢測方法只能檢測其文獻中所提到的溶媒殘留，無法同時檢測其他文獻中未提到的有機溶媒。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于:提供一種同時檢測頭孢曲松鈉中多種殘留溶劑的方法，以克服現(xiàn)有有機溶媒檢測方法無法滿足需求的缺陷。
[0007]本發(fā)明提供了一種同時檢測頭孢曲松鈉中多種殘留溶劑的方法，采用氣相色譜分析方法，其特征在于:同時檢測藥物中甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯和三乙胺六種有機溶媒，依序按下述步驟:
一、色譜條件
色譜柱:100%聚二甲基硅氧烷(或極性相似)為固定液的毛細管柱；
載氣:n2 ；
升序升溫:40°c保持4-7min，以20°C /min的速率升溫至150°C，保持5_8min ；
進樣口溫度為200°C ；
分流比:1:1 ;
檢測器:氫火焰離子化檢測器；
檢測器溫度為250°c ；
頂空平衡溫度:60~70V ；
頂空平衡時間:30min。
[0008]步驟二、對照品溶液和待測供試品溶液:
1)，對照品儲備液的配制:
精密稱取甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯和三乙胺，置容量瓶中，加二甲基亞砜(DMSO)溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品儲備液A ；
精密量取適量對照品儲備液A，置量瓶中，用DMSO稀釋至刻度，搖勻，作為對照品儲備液B ；
2)，對照品溶液的配制
取待測樣品，精密稱定，置IOmL頂空瓶中，加對照品儲備液B 2mL,密封，作為對照品溶
液；
3)，待測供試品溶液的配制:
取待測樣品頭孢曲松鈉，精密稱定，置IOmL頂空瓶中，加DMSO 2mL，密封，作為待測供試品溶液；
步驟三、進行系統(tǒng)適用性試驗:
精密量取對照品儲備液B 2mL，置IOmL頂空瓶中，密封，作為系統(tǒng)適用性試驗溶液，取該溶液頂空進樣，按上述步驟一色譜條件測定，記錄色譜圖，顯示所述色譜條件下各組分均得到分離，空白溶劑無干擾，出峰次序依次為:甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、三乙胺；步驟四、定量限:
分別取適量甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、三乙胺，精密稱定，用DMSO溶解并制成濃度適宜的溶液，在所述色譜條件下測定，以S / N=IO計算定量限；
步驟五、線性與范圍:
取對照品儲備液A0.1~1.0mL范圍內(nèi)，按體積梯度精密量取多份，分別置于與儲備液A相同份數(shù)的等體積容量瓶中，用DMSO稀釋至刻度，搖勻，備用；精密量取上述各溶液2mL，置于裝有適量待測樣品的IOmL頂空瓶中，密封得到多個濃度的加樣溶液；每個濃度平行制備2份；取上述溶液分別頂空進樣，按所述色譜條件測定，記錄色譜圖，以峰面積A對濃度C(mg/mL)做線性回歸，得到各組份的線性回歸方程和相關(guān)系數(shù)；
步驟六、回收率:
在步驟五中得到的不同濃度加樣溶液中，按體積梯度任取至少三個不同濃度加樣溶液，每個濃度平行制備3份，取所述溶液及供試品溶液分別頂空進樣，按所述色譜條件測定，記錄色譜圖；
步驟七、殘留溶媒測定:
精密量取供試品溶液和對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖，按標準加入法以峰面積計算測試品中甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、三乙胺含量。
[0009]本發(fā)明的優(yōu)點在于，一、采用氣相色譜法同時檢測甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、三乙胺6種有機溶劑的含量，靈敏度高，重復性好，精確度高。
[0010]二、使用標準加入法，不需要另外的標準物質(zhì)作內(nèi)標物，只需預測組分的純物質(zhì)，可以抵消基質(zhì)效應，操作簡單。
[0011]三、本發(fā)明采用頂空進樣法，避免了直接溶液樣品對檢測的干擾和對色譜柱帶來的污染。
[0012]四、采用程序升溫方法，能有效分離低沸點和高沸點有機溶劑。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]圖1對照品儲備液B譜圖，進行系統(tǒng)適用性試驗，精密量取對照品儲備液B 2mL,置IOmL頂空瓶中，密封，作為系統(tǒng)適用性試驗溶液，取該溶液頂空進樣，按所述色譜條件測定，記錄色譜圖，所述色譜條件下各組分均得到分離，空白溶劑無干擾，出峰依時間順序依次為:甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、三乙胺；
圖2為甲醇定量限譜圖，取適量甲醇用DMSO溶解并制成濃度適宜的溶液，在所述色譜條件下測定，以S / N=IO計算出甲醇定量限；
圖3為乙醇定量限譜圖；
圖4為乙腈定量限譜圖；
圖5為丙酮定量限譜圖；
圖6為乙酸乙酷定量限譜圖；
圖7為三乙胺譜圖；
圖8為線性I譜圖，為對照品儲備液A0.1 mL /0.1g待測樣品；
線性與范圍:按體積梯度精密量取對照品儲備液A0.1,0.2,0.4,0.5,0.6,0.8、1.0mL,分別置于IOmL量瓶中，用DMSO稀釋至IOmL刻度，搖勻，備用；精密量取上述各溶液2mL，置于裝有0.1g待測樣品的IOmL頂空瓶中，密封，每個濃度平行制備2份；取上述溶液分別頂空進樣，按所述色譜條件測定，記錄色譜圖，以峰面積A對濃度C (mg/mL)做線性回歸，得到各組份的線性回歸方程和相關(guān)系數(shù)；
圖9為線性2譜圖，為對照品儲備液A0.2 mL /0.1g待測樣品；
圖10為線性3譜圖，為對照品儲備液A0.4 mL /0.1g待測樣品；
圖11為線性4譜圖，為對照品儲備液A0.5 mL /0.1g待測樣品；
圖12為線性5譜圖，為對照品儲備液A0.6 mL /0.1g待測樣品；
圖13為線性6譜圖，為對照品儲備液A0.8 mL /0.1g待測樣品；
圖14為線性7譜圖，為對照品儲備液Al.0 mL /0.1g待測樣品；
圖15為頭孢曲松鈉樣品中殘留溶媒譜圖?！揪唧w實施方式】
[0014]I儀器與試藥
Agilent6890N氣相色譜儀；Agilent7694E頂空進樣器；頭孢曲松鈉(批號:TQ0043)；DMSO為HPLC級，其余試劑均為分析純。
[0015]2色譜條件
色譜柱:100%聚二甲基硅氧烷為固定液的毛細管柱(HP-1 60mX530ymX5.0Oym)；
載氣:N2 ；
升序升溫:40°C保持4min，以20°C.min1的速率升溫至150°C，保持6min ；
進樣口溫度為2000C (分流比:1:1，柱頭壓7.70psi)；
檢測器:氫火焰離子化檢測器(FID)；
檢測器溫度:250°C ；
頂空平衡溫度:60°C ;
頂空平衡時間:30min ；
以DMSO為溶劑。
[0016]3溶液的配制
3.1對照品儲備液的配制
精密稱取甲醇0.15g、乙醇0.25g、乙腈0.0205g、丙酮0.25g、乙酸乙酯0.25g、三乙胺0.016g，置50mL容量瓶中，加DMSO溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品儲備液A。
[0017]精密量取對照品儲備液A 5mL，置IOOmL容量瓶中，用DMSO稀釋至刻度，搖勻，作為對照品儲備液B。
[0018]3.2對照品溶液的配制
取待測樣品0.1g,精密稱定，置IOmL頂空瓶中，加對照品儲備液B 2mL,密封，作為對照品溶液。
[0019]3.3供試品溶液的配制
取待測樣品0.lg，精密稱定，置IOmL頂空瓶中，加DMSO 2mL，密封，作為供試品溶液。
[0020]4系統(tǒng)適用性試驗
精密量取對照品儲備液B 2mL，置IOmL頂空瓶中，密封，作為系統(tǒng)適用性試驗溶液。取該溶液頂空進樣，按上述色譜條件測定，記錄色譜圖，出峰次序依次為:甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、三乙胺。在上述色譜條件下各組分均可以得到較好的分離，空白溶劑無干擾，各組分保留時間及分離度見表1，色譜圖見圖1。
【權(quán)利要求】
1.一種同時檢測頭孢曲松鈉中多種殘留溶劑的方法，采用氣相色譜分析方法，其特征在于:同時檢測藥物中甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯和三乙胺六種有機溶媒，依序按下述步驟: 步驟一、選定色譜條件， 色譜柱:100%聚二甲基硅氧烷(或極性相似)為固定液的毛細管柱； 載氣:n2 ； 升序升溫:40°c保持4-7min，以20°C /min的速率升溫至150°C，保持5_8min ； 進樣口溫度為200°C ； 分流比:1:1 ; 檢測器:氫火焰離子化檢測器； 檢測器溫度為250°c ； 頂空平衡溫度:60~70V ； 頂空平衡時間:30min ； 步驟二、配制對照品溶液和待測供試品溶液， 1)，對照品儲備液的配制: 精密稱取甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯和三乙胺，置容量瓶中，加二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對 照品儲備液A ; 精密量取適量對照品儲備液A，置量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻，作為對照品儲備液B ； 2)，對照品溶液的配制 取待測樣品，精密稱定，置IOmL頂空瓶中，加對照品儲備液B 2mL,密封，作為對照品溶液； 3)，待測供試品溶液的配制: 取待測樣品頭孢曲松鈉，精密稱定，置IOmL頂空瓶中，加二甲基亞砜2mL，密封，作為對供試品溶液； 步驟三、進行系統(tǒng)適用性試驗: 精密量取對照品儲備液B 2mL，置IOmL頂空瓶中，密封，作為系統(tǒng)適用性試驗溶液，取該溶液頂空進樣，按所述步驟一的色譜條件測定，記錄色譜圖，顯示各組分均得到分離，空白溶劑無干擾，出峰次序依次為:甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、三乙胺； 步驟四、定量限: 分別取適量甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、三乙胺，精密稱定，用二甲基亞砜溶解并制成濃度適宜的溶液，在所述色譜條件下測定，以S / N=IO計算定量限； 步驟五、線性與范圍: 取對照品儲備液A0.1~1.0mL范圍內(nèi)，按體積梯度精密量取多份，分別置于與儲備液A相同份數(shù)的等體積容量瓶中，用DMSO稀釋至容積刻度，搖勻，備用；精密量取上述各溶液2mL，置于裝有適量待測樣品的IOmL頂空瓶中，密封得到多個濃度的加樣溶液；每個濃度平行制備2份；取上述溶液分別頂空進樣，按所述色譜條件測定，記錄色譜圖，以峰面積A對濃度C (mg/mL)做線性回歸，得到各組份的線性回歸方程和相關(guān)系數(shù)； 步驟六、回收率:在步驟五中得到的不同濃度加樣溶液中，任取至少三個不同濃度加樣溶液，每個濃度平行制備3份，取所述溶液及供試品溶液分別頂空進樣，按所述色譜條件測定，記錄色譜圖； 步驟七、殘留溶媒測定: 精密量取供試品溶液和對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖，按標準加入法以峰面積計算測試品中甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、三乙胺含量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種同時檢測頭孢曲松鈉中多種殘留溶劑的方法，其特征在于:所述的步驟二中: O對照品儲備液的配制: 精密稱取甲醇0.15g、乙醇0.25g、乙腈0.0205g、丙酮0.25g、乙酸乙酯0.25g、三乙胺0.016g，置50mL容量瓶中，加二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品儲備液A ; 精密量取對照品儲備液A 5mL，置IOOmL容量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻，作為對照品儲備液B ； 2)對照品溶液的配制: 取待測樣品0.1g,精密稱定，置IOmL頂空瓶中，加對照品儲備液B 2mL,密封，作為對照品溶液； 3)供試品溶液的配制: 取待測樣品0.lg，精密稱定，置IOmL頂空瓶中，加二甲基亞砜2mL，密封，作為供試品溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種同時檢測頭孢曲松鈉中多種殘留溶劑的方法，其特征在于:所述的步驟五中:所述的置于裝有適量待測樣品的IOmL頂空瓶中，為置于裝有0.1g待測樣品的IOmL頂空瓶中。
【文檔編號】G01N30/06GK103487541SQ201310399816
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月5日
【發(fā)明者】鄭玉林, 沈宏一, 姜文婷, 管海英 申請人:上海新亞藥業(yè)有限公司, 遼寧美亞藥業(yè)有限公司