專利名稱：：用于生物傳感器的剩余補償的制作方法用于生物傳感器的剩余補償相關申請的參考本申請要求2010年3月22日提交的題目為“ResidualCompensationIncludingUnderfill(包含未足量的剩余補償)”的美國臨時申請No.61/316，174的優(yōu)先權，在此引入它的全部內容作為參考。
背景技術：
：生物傳感器系統提供對諸如全血、血清、血衆(zhòng)、尿液、唾液、間質液(interstitialfluid)或細胞內液(intracellularfluid)等生物流體樣品的分析。通常，該系統包括對處于檢測傳感器中的樣品進行分析的測量裝置。上述樣品通常以液體形式存在，并且除了可以是生物流體之外也可以是生物流體的衍生物，例如提取物、稀釋物、濾出物或復原的沉淀物(reconstitutedprecipitate)等。由該生物傳感器系統進行的分析可以測定生物流體中的諸如醇、葡萄糖、尿酸、乳酸鹽/酯、膽固醇、膽紅素、游離脂肪酸、甘油三酯、蛋白質、酮、苯丙氨酸或酶等一種或多種分析物的存在和/或濃度。上述分析對生理異常的診斷和治療是有益的。例如，糖尿病患者可以使用生物傳感器系統來測定全血中的葡萄糖水平，以便調節(jié)飲食和/或用藥。生物傳感器系統可以被設計用于分析一種或多種分析物，并且可以使用不同體積的生物流體。一些系統可以分析諸如體積為O.2515微升(μL)的單滴全血。生物傳感器系統可利用臺式(bench-top)測量裝置、便攜式測量裝置及類似的測量裝置來實現。便攜式測量裝置可以是手持式的，并且能夠用于樣品中一種或多種分析物的定性和/或定量。便攜式測量系統的例子包括紐約塔里敦(Tarrytown,NewYork)的拜爾健康護理有限責任公司(BayerHealthcare)的Elite計量儀，而臺式測量系統的例子包括可從德克薩斯州奧斯汀(Austin,Texas)的CH儀器公司(CHInstruments)得到的電化學工作臺。生物傳感器系統可以使用光學和/或電化學方法來分析生物流體。在一些光學體系中，通過測量與光可識別物質發(fā)生了相互作用的光或者被該光可識別物質吸收了的光來測定分析物濃度，所述光可識別物質例如是分析物或者是由化學指示劑與該分析物發(fā)生反應而形成的反應產物。在其它的光學體系中，化學指示劑在被激發(fā)光束照射時會響應于分析物而發(fā)出熒光或發(fā)光。這樣的光可以被轉換為諸如電流或電位等電輸出信號，可以對該電輸出信號進行與來自電化學體系的輸出信號類似的處理。在上述任一種光學體系中，該體系都對光進行測量并且將光與樣品的分析物濃度相關聯。在光吸收型光學體系中，化學指示劑產生吸收光的反應產物?？梢詫⒅T如四唑(tetrazolium)等化學指示劑與諸如黃遞酶等酶一起使用。四唑通常響應于分析物的氧化還原反應而形成甲騰(formazan)(—種色原體(chromagen))。讓來自光源的入射輸入光束射向樣品。光源可以是激光器或發(fā)光二極管等。入射光束可以具有為了被反應產物吸收而選的波長。隨著入射光束穿過樣品，反應產物吸收入射光束的一部分，因此使得入射光束的強度削弱或降低。入射光束可以被樣品反射回探測器或者透過樣品到達探測器。該探測器收集并測量削弱后的入射光束(輸出信號)。被反應產物削弱掉的光的量是樣品中的分析物濃度的指標。在光生成型光學體系中，化學指示劑響應于分析物氧化還原反應而發(fā)出熒光或發(fā)光。探測器收集并測量所生成的光(輸出信號)。由化學指示劑生成的光的量是樣品中的分析物濃度的指標。在電化學生物傳感器系統中，根據電信號來測定分析物濃度，所述電信號是當輸入信號被施加至樣品時由分析物的氧化反應/還原反應或氧化還原反應或者由響應于該分析物的物質而生成的。所述輸入信號可以是電位或電流，并且可以是恒定的、變動的或者它們的結合(例如當向AC信號施加有DC信號偏移時)。所述輸入信號可以作為單脈沖而施加，或者可以以多脈沖、序列或周期的形式施加。可以向樣品中添加酶或者類似物質以便在氧化還原反應期間增強從第一物質到第二物質的電子傳輸。上述酶或類似物質可以與單個分析物發(fā)生反應，從而向所生成的輸出信號的一部分提供特異性?？梢允褂媒轶w(mediator)來維持上述酶的氧化態(tài)并且/或者協助從分析物到電極的電子傳輸。電化學生物傳感器系統通常包括具有電接觸部的測量裝置，所述電接觸部與檢測傳感器的導電體連接。所述導電體可以由諸如固體金屬、金屬漿糊、導電碳、導電碳漿糊和導電聚合物等導電材料制成。所述導電體通常與延伸到樣品貯存池中的工作電極、對置電極(counterelectrode)、參考電極和/或其它電極連接。一個或多個導電體也可以延伸至樣品貯存池中以提供上述那些電極未能提供的功能。測量裝置通過電接觸部向檢測傳感器的導電體施加輸入信號。導電體通過上述電極將輸入信號傳送至存在于樣品貯存池中的樣品。分析物的氧化還原反應響應于輸入信號而生成電輸出信號。來自檢測傳感器的電輸出信號可以是電流(由電流分析法(amperometry)或伏安法(voltammetry)產生)、電位(由電位測定法(potentiometry)/電流測定法(galvanometry)產生)或者累積電荷(由庫侖分析法(coulometry)產生)。測量裝置可以具有如下的處理能力測量輸出信號并將輸出信號與樣品中的一種或多種分析物的存在和/或濃度相關聯。在庫侖分析法中，向樣品施加電位以完全氧化或還原分析物。在美國專利No.6,120,676中披露了使用庫侖分析法的生物傳感器系統。在電流分析法中，向檢測傳感器的導電體施加恒定電位(電壓)的電信號，且被測量的輸出信號為電流。在美國專利No.5，620，579、No.5，653，863、No.6，153，069和No.6，413，411中披露了使用電流分析法的生物傳感器系統。在伏安法中，向生物流體的樣品施加變動電位的電信號，且被測量的輸出是電流。在門控電流分析法和門控伏安法中，如專利文獻W02007/013915和WO2007/040913中分別披露的那樣使用脈沖輸入。在許多生物傳感器系統中，檢測傳感器可適合于在活生物體外或活生物體內使用或者部分地處于活生物體內以供使用。當在活生物體外使用時，可以將生物流體的樣品引入檢測傳感器中的樣品貯存池。檢測傳感器可在引入用于分析的樣品之前、之后或期間內被放置于測量裝置中。當在活生物體內使用或部分地處于活生物體內以供使用時，可以將檢測傳感器持續(xù)地浸于樣品中或者可以間歇地將樣品引入檢測傳感器。檢測傳感器可以包括如下的忙存池(reserVοir):該忙存池部分地隔離出一定體積的樣品或者對樣品是開放的。當開放時，檢測傳感器可以采取被布置成與生物流體接觸的纖維或者其它結構的形式。類似地，為了分析，樣品可以持續(xù)地流過檢測傳感器(例如，持續(xù)地進行監(jiān)測)或者是中斷的(例如，間歇地進行監(jiān)測)。生物傳感器系統的測量性能是用反映了隨機誤差成分和系統誤差成分的組合作用的準確度(accuracy)來定義的。系統誤差，或精度(trueness),是關于生物流體的分析物濃度由生物傳感器系統測定的平均值與一個或多個公認參考值之間的差異。精度可以用平均偏倚來表示，平均偏倚值越大代表著精度越低并且因而導致了越小的準確度。精確度(precision)是多個分析物讀數關于平均數的一致程度。分析中的一個或多個誤差是由生物傳感器系統測定的分析物濃度的偏倚和/或不精確度的部分原因。因此，生物傳感器系統的分析誤差的減少會使得準確度增大并且由此提高測量性能。偏倚可以用“絕對偏倚”或“百分比偏倚”來表示。絕對偏倚可以以諸如mg/dL等測量單位來表示，而百分比偏倚可以以“絕對偏倚值相比于100mg/dL或者樣品的參考分析物濃度”的百分比來表示。對于小于lOOmg/dL的葡萄糖濃度，百分比偏倚被定義為“(絕對偏倚比上100mg/dL)*100”。對于lOOmg/dL以上的葡萄糖濃度，百分比偏倚被定義為“絕對偏倚比上參考分析物濃度*100”。全血樣品中的葡萄糖分析物的公認參考值可以由參考儀器獲得，該參考儀器例如是可從俄亥俄州黃泉(YellowSprings，Ohio)的YSIInc.公司獲得的YSI2300STATPLUS。對于其它的分析物，可以使用其它的參考儀器和手段來測定百分比偏倚。紅細胞壓積(Hematocrit)偏倚是指關于含有不同的紅細胞壓積水平的樣品由參考儀器獲得的參考葡萄糖濃度與由生物傳感器系統獲得的實驗性葡萄糖讀數之間的平均差異(系統誤差)。參考值與從上述系統獲得的值之間的差異是由于特定的全血樣品之間的不同的紅細胞壓積水平而引起的，并且該差異通常可以由下面的方程式表示為百分比%Hct-Bias=100%X(Gm-Gref)/GMf，這里，Gm是在特定的紅細胞壓積水平下的所測定的葡萄糖濃度，GMf是在參考紅細胞壓積水平下的參考葡萄糖濃度。％Hct-bias的絕對值越大，樣品的紅細胞壓積水平(表示為％Hct，紅血球體積/樣品體積的百分比)讓所測定的葡萄糖濃度的準確度降低的程度就越多。例如，如果分析含有相同的葡萄糖濃度但分別具有20%紅細胞壓積水平、40%紅細胞壓積水平和60%紅細胞壓積水平的全血樣品，則上述系統將會基于一組校準常數(例如，含有40%紅細胞壓積的全血樣品的斜率和截距)報告三個不同的葡萄糖濃度。因此，即使全部的血糖濃度是相同的，但是上述系統將會報告20%紅細胞壓積的樣品比40%紅細胞壓積的樣品含有更多的葡萄糖，并且60%紅細胞壓積的樣品比40%紅細胞壓積的樣品含有更少的葡萄糖。用“紅細胞壓積靈敏度”來表示樣品的紅細胞壓積水平的變化對用于分析的偏倚值發(fā)生影響的程度。紅細胞壓積靈敏度可以定義為每百分比紅細胞壓積(％Hct)的百分比偏倚(％-bias)的數值，即為bias/每％Hct的％-bias。生物傳感器系統在生物流體的分析期間可能提供包括來自多個誤差源頭的誤差的輸出信號。這些誤差源頭導致了會在異常輸出信號(例如當輸出信號的一個部分或多個部分或者整個部分未響應于或未正確響應于樣品的分析物濃度時)中反映出來的總誤差。這些誤差可能來自一種或多種起因，諸如樣品的物理特性、樣品的環(huán)境因素、系統的操作條件和檢測傳感器批次之間的制造差異等。樣品的物理特性包括紅細胞壓積(紅血球)濃度、諸如脂類和蛋白質等干擾物質、以及類似特性。干擾物質包括抗壞血酸、尿酸、以及對乙酰氨基酚等。樣品的環(huán)境因素包括溫度等。系統的操作條件包括當樣品量不夠大時的未足量狀況、樣品的慢填充、樣品與檢測傳感器中的一個或多個電極之間的間歇性電接觸、以及與分析物發(fā)生相互作用的試劑(reagent)的較早劣化(priordegradation)等。檢測傳感器批次之間的制造差異包括試劑的量和/或活性的變化、電極面積和/或間隔的變化、導體和電極的電導率的變化等。在單個生產時期內制造一個檢測傳感器批次是優(yōu)選的，這大幅降低或消除了逐個批次之間的制造差異。如果在制造出檢測傳感器時的時間與在使用該檢測傳感器進行分析時的時間之間試劑的活性發(fā)生了變化或者劣化，也可能會引入制造差異?？赡苓€有其它起因或者各種起因的組合導致了分析中的誤差。百分比偏倚限度、百分比偏倚標準差、平均百分比偏倚標準差、平均百分比偏倚離散度(meanpercentbiasspread)和紅細胞壓積靈敏度都是表示生物傳感器系統的測量性能的獨立手段。也可以使用額外的手段來表示生物傳感器系統的測量性能。百分比偏倚限度代表著生物傳感器系統的與參考分析物濃度相關的準確度，而百分比偏倚標準差和平均百分比偏倚標準差分別反映了通過單個生產批次或多個生產批次的多個檢測傳感器獲得的與由樣品的物理特性、樣品的環(huán)境因素和系統的操作條件造成的誤差有關的精確度?？紤]到不同批次之間的制造差異，平均百分比偏倚離散度(單個批次的平均百分比偏倚與兩個以上批次的檢測傳感器的平均百分比偏倚的平均值的差距)反映了由兩個以上批次的檢測傳感器針對同一分析物濃度而測定的分析物濃度的接近度。各次分析落入到所選百分比偏倚邊界的“百分比偏倚限度”范圍內的百分比表示與參考濃度接近的所測定的分析物濃度的百分比。因此，該限度界定了所測定的分析物濃度與參考濃度的接近程度。例如，100次所進行的分析之中有95次(95%)落入到±10%百分比偏倚限度范圍內的結果比100次所進行的分析之中有80次(80%)落入到±10%百分比偏倚限度范圍內的結果更準確。因此，各次分析落入到所選百分比偏倚限度的范圍內的百分比的增大代表著生物傳感器系統的測量性能的提高。對于通過使用來自單個批次的檢測傳感器進行的多次分析而測定的百分比偏倚，可以測定這些百分比偏倚的平均值以提供多次分析的“平均百分比偏倚”。可以通過使用單個批次的子集(諸如100140個檢測傳感器)來測定該批次的檢測傳感器的平均百分比偏倚，以便分析多個血液樣品。由于可以測定單個批次的檢測傳感器的平均百分比偏倚，所以也可以測定“百分比偏倚標準差”來描述個別分析的百分比偏倚偏離于該檢測傳感器批次的平均百分比偏倚的程度。百分比偏倚標準差可以認為是單次分析的與同一檢測傳感器批次的多次分析的平均值相關的精確度的指標?？梢允褂镁礁蛲ㄟ^其它手段來將這些百分比偏倚標準差值平均化(例如在算術上平均化)，以便提供單次分析的與多個檢測傳感器批次的多次分析的平均值相關的精確度的指標。因此，百分比偏倚標準差或平均百分比偏倚標準差的減小分別代表著生物傳感器系統的與單個檢測傳感器批次或多個檢測傳感器批次相關的測量性能的提高?？梢允褂枚嗯蔚臋z測傳感器來確定根據多次分析而測定的平均百分比偏倚的平均值，以提供多批次的“總平均百分比偏倚”?？梢詫τ趦蓚€以上批次的檢測傳感器測定該總平均百分比偏倚。由于可以為多個批次的檢測傳感器測定總平均百分比偏倚，所以也可以測定“平均百分比偏倚離散度”來描述個別檢測傳感器批次的平均百分比偏倚偏離于多個檢測傳感器批次的總平均百分比偏倚的程度。平均百分比偏倚離散度可以認為是單個檢測傳感器批次的與多個檢測傳感器批次的多次分析的均值的平均值相關的精確度的指標。因此，平均百分比偏倚離散度的減小代表著生物傳感器系統的與多個檢測傳感器批次的制造差異相關的測試性能的提高，且代表著通過多個生產批次的多個檢測傳感器獲得的與由批次之間的制造差異而導致的誤差有關的精確度的提高。通過減少來自這些或其它源頭的誤差使生物傳感器系統的測量性能提高，這意味著例如當對血糖進行監(jiān)測時患者可以使用更多的由生物傳感器系統測定的分析物濃度以便準確治療。此外，也可以減少患者在廢棄檢測傳感器并且重復進行分析方面的需求。一個測試案例是通過使用同一批次的檢測傳感器在大體上相同的測試條件下產生的多次分析的集合(數據群)。例如，所測定的分析物濃度值在用戶自測(self-testing)情況下通常呈現出比在保健專業(yè)人士(healthcareprofessional;“HCP”)測試案例下更差的測量性能，而在HCP測試案例下通常呈現出比在受控環(huán)境測試案例下更差的測量性能。測量性能的這樣的區(qū)別可能在下列事實中反映出來通過用戶自測而測定的分析物濃度的百分比偏倚標準差比通過HCP測試或通過受控環(huán)境測試而測定的分析物濃度的百分比偏倚標準差更大。受控環(huán)境是可以對樣品的物理特性和環(huán)境因素進行控制的環(huán)境，優(yōu)選是實驗室環(huán)境。因此，在受控環(huán)境中，能夠固定紅細胞壓積濃度，并且能夠知道并補償實際樣品溫度。在HCP測試案例中，可以減少或消除操作條件誤差。在諸如臨床試驗等用戶自測測試案例中，所測定的分析物濃度很可能會包含來自所有類型的誤差源頭的誤差。生物傳感器系統可以具有響應于分析物的氧化還原反應或分析物的基于光的反應的未修正輸出值的單個來源，例如電化學體系的對置電極和工作電極。生物傳感器系統還可以具有例如通過一個或多個熱電偶或其它手段來測定或估計溫度的候選能力。除了可以是這些系統之外，生物傳感器系統還可以具有如下的能力生成除了來自分析物的輸出值或來自響應于該分析物的介體的輸出值以外的額外輸出值。例如，在電化學檢測傳感器中，一個或多個導電體還可以延伸至樣品貯存池中以提供工作電極和對置電極未能提供的功能。這樣的導體可能不具有一種或多種工作電極試劑(諸如介體等)，從而使得能夠從工作電極信號中減去背景干擾物信號。許多生物傳感器系統包括對與分析相關的誤差進行補償的一種或多種方法，以此嘗試提高生物傳感器系統的測量性能。補償法通過提供給生物傳感器系統對不準確的分析進行補償從而提高從該系統獲得的濃度值的準確度和/或精確度的能力，可以提高生物傳感器系統的測量性能。對于物理誤差起因和環(huán)境誤差起因的常規(guī)誤差補償法傳統上是在實驗室中開發(fā)的，因為能夠在受控環(huán)境中再現這些類型的誤差。然而，因為許多操作條件誤差是由于用戶操作生物傳感器系統的方式而導致的，所以這些操作條件誤差起因不易于在實驗室中再現。因而，由操作誤差導致的誤差可能難以在實驗室環(huán)境中再現并因此難以用常規(guī)補償法進行補償。因此，一直需要改良的生物傳感器系統，特別是當用戶自測將操作條件誤差引入到分析中時能夠提供對樣品分析物濃度的越來越準確的測定的生物傳感器系統。本發(fā)明的系統、裝置和方法克服了與常規(guī)生物傳感器系統相關的至少一個缺點。
發(fā)明內容在一個方面，本發(fā)明提供了一種用于測定樣品中分析物濃度的方法，所述方法包括如下步驟生成響應于樣品中分析物濃度和輸入信號的輸出信號；用主函數和第一剩余函數補償所述輸出信號從而確定經過補償的輸出信號；以及根據所述經過補償的輸出信號來測定所述樣品中的所述分析物濃度。在補償所述輸出信號之前，可以使用轉換函數將所述輸出信號轉換為未經過補償的輸出信號。所述未經過補償的輸出信號可以是未經過補償的分析物濃度值。在本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于測定樣品中分析物濃度的方法，所述方法包括如下步驟生成響應于樣品中分析物濃度和輸入信號的輸出信號；響應于主函數和第一剩余函數根據所述輸出信號來確定經過補償的輸出信號；以及根據所述經過補償的輸出信號來測定所述樣品中的所述分析物濃度。所述主函數可以包括指數函數(indexfunction)或復指數函數(complexindexfunction),并且所述主函數優(yōu)選修正由全血樣品中的紅細胞壓積水平引起的誤差以及由溫度引起的誤差。在本發(fā)明的又一方面，提供了一種確定剩余函數的方法，所述方法包括如下步驟:選擇多個誤差參數作為所述第一剩余函數中的可能項；確定用于所述可能項的第一排除值；實施響應于用于所述可能項的所述第一排除值的排除試驗，從而識別出一個或多個要從所述第一剩余函數中排除的所述可能項；并且從所述第一剩余函數中排除一個或多個被識別出的所述可能項。在本發(fā)明的再一方面，提供了一種用于測定樣品中分析物濃度的生物傳感器系統，所述系統包括檢測傳感器和測量裝置，所述檢測傳感器具有與由所述檢測傳感器形成的貯存池電氣通信的樣品接口，所述測量裝置具有經由信號發(fā)生器連接至傳感器接口的處理器，所述傳感器接口與所述樣品接口電氣通信，并且所述處理器與存儲媒介電氣通信。所述處理器指令所述信號發(fā)生器將電輸入信號施加至所述傳感器接口，確定響應于來自所述傳感器接口的所述輸入信號和所述樣品中分析物濃度的輸出信號值，并且用主函數補償所述輸出信號值中的總誤差的至少50%。所述處理器還用第一剩余函數補償所述輸出信號值中的剩下的誤差的至少5%，所述第一剩余函數預先被存儲在所述存儲媒介中，由此確定了補償值，所述處理器根據所述補償值來測定所述樣品中的所述分析物濃度。所述生物傳感器系統的所述測量裝置優(yōu)選是便攜的。參照下面的附圖和說明能夠更好地理解本發(fā)明。附圖中的各部件不一定是按比例的，而是將重點放在用于圖示本發(fā)明的原理。圖1A表示用于測定生物流體樣品中的分析物濃度的方法。圖1B表示包含轉換函數、主補償和至少一個剩余補償的誤差補償法。圖1C表示響應于非受控環(huán)境測試案例(諸如針對用戶自測)來確定(一個或多個)剩余函數的一般方法。圖1D表示用于選擇要包含于剩余函數中的項的方法。圖2A是來自于臨床試驗中兩個傳感器批次的自測的總誤差與主函數之間的相關性曲線。圖2B是在取得剩余函數之后觀察到的來自自測的剩余誤差與剩余函數值之間的相關性曲線。圖2C是來自于臨床試驗中兩個檢測傳感器批次的自測的總誤差與主函數值和剩余函數值二者的和之間的相關性曲線。圖3A是來自全血樣品的輸出信號電流與由YSI參考儀器測定的各樣品的參考葡萄糖濃度之間的劑量響應相關性曲線。圖3B示出了在使用包含主函數和剩余函數的誤差補償對圖3A中的數據進行補償之后的相關性曲線。圖3C繪出了從HCP測試案例收集的血液樣品在圖3A中的補償前和圖3B中的補償后的百分比偏倚，其中經過補償的數據群的99.3%在±10%內。圖3D示出了在對來自圖3A的數據進行補償前和補償后的紅細胞壓積靈敏度，其中在補償后大體上去除了百分比偏倚的紅細胞壓積依賴性。圖4A是來自毛細血管樣品和靜脈樣品的輸出信號電流與由YSI參考儀器測定的各樣品的參考葡萄糖濃度之間的響應相關性曲線。圖4B示出了對于毛細血管樣品和靜脈樣品在使用包括主函數和剩余函數的相同誤差補償對圖4A中的數據進行補償之后的相關性曲線。圖4C繪出了對來自于圖4A的靜脈血液樣品進行補償前和補償后的百分比偏倚。圖4D示出了在對摻混的靜脈樣品進行補償前和補償后的紅細胞壓積靈敏度，其中在補償后基本上去除了百分比偏倚的紅細胞壓積依賴性從而提供了大致上直的線。圖5A示出了對于總共87個測試案例在補償前和補償后的各檢測傳感器批次的百分比偏倚值的標準差。圖5B示出了在HCP測試中多個單獨的檢測傳感器批次的平均百分比偏倚與各批次的輸出電流-參考葡萄糖濃度回歸斜率的相關性。圖5C示出了在用主函數補償之后以及在用主函數和剩余函數補償之后來自HCP測試案例和用戶自測測試案例的多個檢測傳感器批次的平均百分比偏倚的相關性。圖示出了在HCP測試案例和自測測試案例下對于各個檢測傳感器批次而言具有在±10%內的百分比偏倚限度的分析物測定值百分比。圖6A不出了門控脈沖序列，其中施加至工作電極和對置電極的輸入信號包括多個脈沖，并且第二輸入信號被施加至附加電極以生成次級輸出信號。圖6B是來自多個內部臨床研究的數據的總誤差與主函數值之間的相關性曲線。圖6C示出了上述同一數據的總誤差相對于主函數和第一剩余函數二者的組合值的相關性曲線。圖6D繪出了作為使用BC剩余的時間的函數的百分比偏倚。圖6E繪出了作為使用⑶剩余的時間的函數的百分比偏倚。圖7A描繪了用于測定生物流體樣品中的分析物濃度的生物傳感器系統的示意圖。具體實施方式通過剩余誤差的補償可以減少所測定的分析物濃度的分析誤差和結果偏倚。通過關注剩余誤差并找出與剩余誤差相關的剩余函數，可以減少分析的總誤差。來自于生物傳感器系統的誤差可能具有多個誤差源頭或者誤差起因，這些誤差源頭或誤差起因是由于部分或完全獨立的不同過程/行為而引起的。通過用主補償函數對諸如溫度和紅細胞壓積等主要誤差進行補償以去除總誤差的至少50%，可以確定剩下的剩余誤差，并且可以確定與這些剩余誤差相關的剩余函數。剩余誤差補償可以基本上補償分析中的總誤差直到誤差都變?yōu)殡S機誤差。隨機誤差是這樣的誤差它們不歸咎于任何誤差起因，并且無法由剩余函數以在統計學上視為顯著的水平描述出來。來自主函數和剩余函數相結合的補償可以在不止一個方面上提高生物傳感器系統的測量性能。例如，相結合的主補償和剩余補償可以提高生物傳感器系統的關于下列各方面中的一者或多者的測量性能百分比偏倚限度、百分比偏倚標準差、平均百分比偏倚標準差、平均百分比偏倚離散度和/或其它方面。剩余誤差補償可以為在“自測”期間由用戶自己分析的樣品提供最大的益處。剩余誤差補償還可以為由保健專業(yè)人士(HCP)分析的樣品提供益處。雖然不希望受到任何特定理論的約束，但是可以認為自測誤差可能起源于大體上獨立于受控環(huán)境或HCP測試誤差的不同行為或過程。圖1A表示用于測定生物流體樣品中的分析物濃度的方法。在步驟142中，生物傳感器系統響應于生物流體樣品中的光可識別物質或分析物的氧化/還原(氧化還原)反應而生成輸出信號。在步驟144中，生物傳感器系統測量該輸出信號。在步驟146中，根據包括至少一個轉換函數、至少一個主函數和至少一個剩余函數以及上述輸出信號的補償法來測定分析物濃度。在步驟148中，可以顯示經過補償的分析物濃度，可以存儲經過補償的分析物濃度以供將來參考，并且/或者可以將經過補償的分析物濃度用于額外的計算。在圖1A的步驟142中，生物傳感器系統響應于生物流體樣品中的光可識別物質或分析物的氧化/還原(氧化還原)反應而生成輸出信號。該輸出信號可以利用光學傳感器體系或電化學傳感器體系等予以生成。在圖1A的步驟144中，生物傳感器系統測量由分析物響應于施加至樣品的輸入信號(例如根據分析物的氧化還原反應)而生成的輸出信號。該系統可以連續(xù)地或間斷地測量輸出信號。例如，生物傳感器系統可以在門控安培輸入信號的各脈沖的期間內間歇地測量輸出信號，從而得到在每個脈沖的期間內記錄下來的多個電流值。生物傳感器可以通過電化學介體直接或間接地測量來自分析物的輸出信號。生物傳感器系統可以將輸出信號顯示在顯示器上并且/或者可以將輸出信號或輸出信號的某些部分存儲在存儲裝置中。在圖1A的步驟146中，可以使用包括至少一個轉換函數、至少一個主補償、至少一個剩余補償以及上述輸出信號的誤差補償法來測定樣品的分析物濃度。圖1B表示包括轉換函數110、主補償和剩余補償的誤差補償法。主補償以主函數120的形式對來自轉換函數110的包含總誤差115的輸出進行補償。剩余補償以至少第一剩余函數130的形式對剩下的剩余誤差125進行補償。總誤差115包括主誤差和剩余誤差?？傉`差115也可以包括隨機誤差和/或其它類型的誤差。轉換函數110、主函數120和第一剩余函數130可以被實施成三個單獨的數學方程、單個數學方程或其它。例如，轉換函數110可以被實施成第一數學方程，主函數120和第一剩余函數130可以結合起來而被實施成第二數學方程。在圖1B中，未修正的輸出值105可以是響應于安培法、伏安法或用于產生具有電流成分的輸出信號的其它輸入信號的輸出電流。該未修正的輸出值可以是響應于電位測定法(potentiometry)、電流測定法(galvanometry)或用于產生具有電位成分的輸出信號的其它輸入信號的輸出電位。該未修正的輸出值可以是具有響應于由光學體系的探測器探測到的光的電流成分或電位成分的輸出信號。該輸出信號響應于樣品中的可測量物質。可測量物質可以是所關注的分析物或者可以是介體，所述介體在樣品中的濃度響應于所關注的分析物的濃度。轉換函數110優(yōu)選是如下兩者之間的相關關系一者是，響應于來自測量裝置的輸入信號從樣品生成的未修正的輸出值105;另一者是,在該樣品的已知物理特性和環(huán)境方面下測定的一個或多個參考分析物濃度。例如，樣品可以是具有已知的42%紅細胞壓積含量的全血樣品，且該分析是在已知的25°C恒定溫度下進行的。已知的樣品分析物濃度與未修正的輸出信號值之間的相關關系可以以曲線的方式、數學的方式或者曲線與數學結合的方式等來表示。相關關系可以通過預定的并存儲在測量裝置中的程序編號(programnumber；PNA)表或另一查找表(look-uptable)等來表示。提供主補償的主函數120可以包括基于斜率的函數、復指數函數、或致力于讓分析中的諸如溫度和紅細胞壓積等誤差減少的其它補償函數。例如，包括測量裝置和檢測傳感器的生物傳感器系統的所觀察到的總誤差可以表示為AS/S(歸一化斜率偏差)或者AG/G(相對葡萄糖誤差)。主函數120可以補償總誤差115的至少50%并且優(yōu)選至少60%。分析物濃度中未被主函數補償的剩下的分析誤差可以認為是由于操作條件、制造差異和/或隨機誤差導致的。例如可以在PCT國際公開文本W02009/108239和PCT國際公開文本WO2010/077660中找到合適的主補償技術。轉換函數110可以與主函數120在數學上合成在一起。當樣品是全血并且分析物是葡萄糖時，主函數120提供的補償可以大體上局限于對由于溫度和紅細胞壓積而導致的分析誤差的補償。因此，通過描述生物傳感器系統關于溫度和紅細胞壓積變化的特征，可以通過主函數120來補償溫度和紅細胞壓積的影響。獨立于溫度和紅細胞壓積的其它誤差源頭(諸如系統的操作條件等)優(yōu)選不被表征出來，并因此不包含在主函數120中。優(yōu)選的主函數是如下的指數函數該指數函數可以使用來自分析物的分析結果(例如來自分析物響應性輸出信號的中間信號)的誤差參數值或者來自獨立于分析物響應性輸出信號的來源(該來源例如是熱電偶和附加電極等)的誤差參數值予以確定。誤差參數可以是響應于輸出信號中的一個或多個誤差的任何值。誤差參數可以是來自分析物的分析結果(諸如來自分析用輸出信號的中間信號)的值，或者可以是來自于獨立于上述分析用輸出信號的次級輸出信號(例如來自于熱電偶電流或熱電偶電壓、附加電極電流或附加電極電流電壓等)的值。因此，可以直接或間接地從分析結果的輸出信號提取誤差參數，并且/或者可以獨立于分析用輸出信號來獲得誤差參數。其它誤差參數可以根據上述這些或其它分析用輸出信號或次級輸出信號來測定。可以使用任何誤差參數來形成組成指數函數的項(一項或多項)，諸如在2008年12月6日提交的題目為“Slope-BasedCompensation(基于斜率的補償)”的PCT國際公開文本WO2009/108239等中說明的那些。在該公開文本中也可以發(fā)現更詳細的使用指數函數和斜率偏差值的誤差修正處理。指數函數響應于至少一個誤差參數。指數函數可以是與諸如紅細胞壓積或溫度等誤差參數相關的計算數，并且代表著該誤差參數對偏倚的影響。指數函數可以在實驗上被確定為誤差參數與相對于參考斜率的偏差之間的曲線的回歸方程或者其它方程。因此，指數函數代表著誤差參數對斜率偏差、歸一化斜率偏差或者百分比偏倚的影響。當指數函數包括被加權系數修正的各項的組合時,該指數函數是復數(complex)。上述組合優(yōu)選為線性組合，但是也可以使用為各項提供了加權系數的其它組合方法。每一項可以包括一個或多個誤差參數?？梢酝ㄟ^一次或多次排除試驗來選擇復指數函數中所包含的各項。更優(yōu)選的主函數是復指數函數，諸如PCT國際公開文本WO2010/077660中披露的那些?？梢允褂闷渌闹餮a償技術。除了用主函數120補償主誤差之外，還采用至少提供了一部分剩余補償的第一剩余函數130。來自除了溫度和紅細胞壓積以外的其他誤差起因的剩余誤差可以與一個或多個指數函數相關并進行識別?？梢杂谩笆Ｓ嗾`差=觀察到的總誤差-主函數值”來一般性地表示在受控環(huán)境中進行的分析或由HCP進行的分析與用戶自測之間的誤差區(qū)別。因此，剩余誤差可以被認為是非隨機誤差和制造差異誤差減去要被主補償(諸如要被主函數等)進行補償的誤差。觀察到的剩余誤差大體上不存在被主函數120的值從總誤差中去除的誤差?？傉`差包括來自基本上不同的源頭和/或測試案例的誤差，例如在受控環(huán)境下測定的溫度和紅細胞壓積誤差(其大體上由主函數描述)，以及相對而言起源于受控環(huán)境之外的操作條件誤差(其大體上由剩余函數描述)和制造差異。第一剩余函數130可以補償總誤差115的至少5%，優(yōu)選至少10%，更加優(yōu)選至少20%。主函數120和第一剩余函數130—起可以補償總誤差115的至少60%，并且優(yōu)選至少70%。也可以用“剩余誤差=(1+觀察到的總誤差)/(1+主函數值)-1”來一般性地表示剩余誤差。在該形式中，剩余誤差是分析物測定值在應用了主補償函數之后的相對誤差。因此，它具有與觀察到的總誤差相同的形式，但它不是應用于原始分析物(電流(nA)/校準斜率)，而是被運用以使主函數值增大。主函數和剩余函數的結合可以補償該分析中的總的非隨機誤差。通過關注特定狀況(諸如由沒有經驗的主體進行的用戶自測)時的剩余誤差，并且找到與這些剩余誤差相關的至少一個剩余函數，就可以提高生物傳感器系統的測量性能。如果應用第二剩余函數，則可以進一步減小在應用了第一剩余函數130之后剩下的剩余誤差。雖然第二剩余函數描述的誤差可以來自受控環(huán)境或非受控環(huán)境，但是這種誤差優(yōu)選為主補償之后剩下的非隨機誤差和/或主補償及第一剩余函數補償之后剩下的誤差。例如，可以選擇第二剩余函數來補償在極端溫度和/或極端樣品紅細胞壓積水平下(諸如在5°C和70%Hct的情況下)導致的誤差。因此，可以選擇第二剩余函數來補償在主函數或者主函數及第一剩余函數的正常條件范圍之外誤差。還可以選擇第二剩余函數來補償由主函數或者主函數及第一剩余函數提供的補償中的系統缺陷。由于剩余誤差還可能包括尚未由主函數和第一剩余函數完全補償的誤差，所以第二剩余誤差可能至少部分地響應于主函數和/或第一剩余函數。因此,第二剩余誤差可能不響應于主函數和/或第一剩余函數，或者第二剩余誤差可能至少部分地響應于主函數和/或第一剩余函數。除了包括主補償和至少一個剩余補償之外，圖1B中所示的誤差補償法還可以包含調整由主補償提供的與由該剩余補償提供的補償相關的補償的能力。當使用多于一個的剩余函數時，剩余補償還可以包含調整由第一剩余函數和第二剩余函數提供的補償的能力。由于組成剩余補償的(一個或多個)函數可以從存儲在測量裝置中的作為有限的溫度和/或紅細胞壓積范圍的數據庫等的預定值中取得，同時主函數可以從全范圍的溫度和紅細胞壓積中確定，所以可以調整由主補償提供的與由剩余補償提供的補償相關的誤差補償。因此，可以根據在樣品的分析期間獲得的輸入來確定主函數，同時可以預先確定有限數量的剩余函數并將其存儲在測量裝置中。因為在由主函數和一個或多個剩余函數描述的誤差之間可能存在一些重疊，所以還可能調整由主補償提供的與由剩余補償提供的補償相關的誤差補償。可能還存在其它理由來調整由主補償提供的與由剩余補償提供的補償相關的誤差補償。用于調整由主補償提供的與由剩余補償提供的補償相關的誤差補償的一種方法包含加權系數。加權系數可以為正值、負值或者可以為O?？梢酝ㄟ^從多個分析物濃度、不同的紅細胞壓積水平和不同的溫度等的組合收集的數據的統計處理來確定加權系數。用于調整由主補償提供的與由剩余補償提供的補償相關的誤差補償的一般形式的補償可以表示為主函數+WC*剩余函數，這里WC是加權系數?？梢詫⒓訖嘞禂礧C選擇為溫度和/或紅細胞壓積的函數以用來改變剩余函數的補償貢獻量。類似地，包括一個或多個剩余函數(其中各剩余函數分別被加權系數修正)的補償可以采用下面的一般形式經過補償的分析物濃度=電流nA/(斜率&1*(1+主函數+WCl*剩余函數1+WC2*剩余函數2……))，或者采用下列可供替代的剩余函數的一般形式經過補償的分析物濃度=電流nA/(斜率eal*(l+主函數)*(1+WC1*剩余函數1)*(1+WC2*剩余函數2)……)，其中，WCl和WC2是具有O到I之間的值的加權系數，并且當條件超出用來展開剩余函數的那些條件的時候WCl和WC2能夠使剩余函數的作用減小或消除。剩余函數I是主補償函數之后的第一級的剩余補償，而剩余函數2是下一級的剩余補償，但是如果未找出誤差源頭/指數函數的話可能得不到剩余函數2。剩余函數I和剩余函數2優(yōu)選是相互獨立的，并且也獨立于主函數。用于主補償-剩余補償的加權系數和/或用于一個或多個剩余函數的加權系數可以預先確定并以表格的形式或通過其它手段存儲在測量裝置中。例如，WCl值和WC2值可以被表征在二維表格中作為溫度和紅細胞壓積的函數。以這樣的方式，可以構造出加權系數表，使得當樣品的紅細胞壓積含量和進行分析時的溫度相對比較接近在獲得用來確定轉換函數110的數據時所用的條件時，通過減小(一個或多個)剩余函數對所測定的分析物濃度的作用來提高生物傳感器系統的測量性能。下面的表A是以二維表格呈現的對于多個％-Hct值和溫度的預定加權系數值的示例。權利要求1.一種用于測定樣品中分析物濃度的方法，其包括如下步驟生成響應于樣品中分析物濃度和輸入信號的輸出信號；響應于主函數和第一剩余函數根據所述輸出信號來確定經過補償的輸出信號；以及根據所述經過補償的輸出信號來測定所述樣品中的所述分析物濃度。2.如權利要求1所述的方法，其中，所述主函數包括指數函數,所述指數函數優(yōu)選為基于斜率的函數,或者所述主函數包括復指數函數,所述復指數函數包括至少一個具有紅細胞壓積誤差參數的項；和至少一個具有溫度誤差參數的項。3.如權利要求2所述的方法，其中，所述復指數函數包括第一項和第二項，所述第一項和所述第二項都被復指數函數項加權系數修正，所述第一項和所述第二項都包含誤差參數，并且這些誤差參數獨立地選自于中間輸出信號值和除了所述輸出信號以外的值。4.如前述權利要求中任一項所述的方法，還包括如下步驟在確定所述經過補償的輸出信號之前，用包含至少一個參考相關性的轉換函數來轉換所述輸出信號；并且優(yōu)選在測定所述樣品中的所述分析物濃度之前在受控環(huán)境中用參考儀器測定所述至少一個參考相關性。5.如前述權利要求中任一項所述的方法，還包括如下步驟用第一加權系數調整由所述第一剩余函數提供的補償，其中所述第一加權系數響應于由所述主函數提供的補償。6.如權利要求5所述的方法，還包括如下步驟響應于第二剩余函數根據所述輸出信號來確定所述經過補償的輸出信號；并且優(yōu)選用第二加權系數調整由所述第二剩余函數提供的補償，其中所述第二加權系數響應于由所述第一剩余函數提供的補償。7.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中，所述主函數補償所述輸出信號中的總誤差的至少50%。8.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中，在測定所述樣品中的所述分析物濃度之前根據至少一個受控環(huán)境測試案例來確定所述主函數。9.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中，所述第一剩余函數大體上補償未被所述主函數補償的誤差，并且所述第一剩余函數優(yōu)選補償所述輸出信號中的所述總誤差的至少5%ο10.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中，所述第一剩余函數補償大體上由操作條件誤差引起的誤差，并且優(yōu)選在測定所述樣品中的所述分析物濃度之前根據至少一個自測測試案例來確定所述第一剩余函數。11.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中，通過剩余函數確定法在測定所述樣品中的所述分析物濃度之前確定所述第一剩余函數，并且所述剩余函數確定法優(yōu)選包括如下步驟選擇多個誤差參數作為所述第一剩余函數中的可能項；確定用于所述可能項的第一排除值；實施響應于用于所述可能項的所述第一排除值的排除試驗；識別出一個或多個要從所述第一剩余函數中排除的所述可能項；以及從所述第一剩余函數中排除一個或多個被識別出的所述可能項。12.如前述權利要求中任一項所述的方法，還包括如下步驟在生成所述輸出信號之前判定檢測傳感器是否被所述樣品填充了不止一次；并且如果所述檢測傳感器被填充了不止一次，則根據不同的第一剩余函數來確定所述經過補償的輸出信號。13.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中，所述樣品是全血樣品，所述分析物是葡萄糖，并且當所述全血樣品具有大約30%大約55%的紅細胞壓積水平時，根據所述經過補償的輸出信號來確定所述樣品中的所述分析物濃度的步驟將全血中的代表紅細胞壓積靈敏度的相關性曲線的斜率減小至±0.4以下。14.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中，根據至少四十個用戶自測測試案例樣品來測定所述分析物濃度，并且所測定的所述分析物濃度中的至少85%處于±10%的百分比偏倚限度內，或者所測定的所述分析物濃度中的至少60%處于±5%的百分比偏倚限度內。15.如權利要求1至13中任一項所述的方法，其中，利用245個檢測傳感器批次中的檢測傳感器根據至少5000份用戶自測測試案例樣品或保健專業(yè)人士測試案例樣品來測定所述分析物濃度，并且所測定的所述分析物濃度的平均百分比偏倚標準差值小于5，或者所測定的所述分析物濃度中的至少90%處于±10%的百分比偏倚限度內，或者所測定的所述分析物濃度的平均百分比偏倚離散度處于大約±12%內。16.一種用于測定樣品中分析物濃度的生物傳感器系統，其包括檢測傳感器，所述檢測傳感器具有樣品接口，所述樣品接口與由所述檢測傳感器形成的貯存池電氣通信；以及測量裝置，所述測量裝置具有處理器，所述處理器經由信號發(fā)生器連接至傳感器接口，所述傳感器接口與所述樣品接口電氣通信，并且所述處理器與存儲媒介電氣通信，其中，所述處理器指令所述信號發(fā)生器將電輸入信號施加至所述傳感器接口，所述處理器確定響應于來自所述傳感器接口的所述輸入信號和所述樣品中分析物濃度的輸出信號，所述處理器用主函數補償所述輸出信號中的總誤差的至少50%，所述處理器用第一剩余函數補償所述輸出信號中的剩下的誤差的至少5%，所述處理器確定經過補償的輸出信號，并且所述處理器根據所述經過補償的輸出信號來測定所述樣品中的所述分析物濃度。17.如權利要求16所述的系統，其中，所述測量裝置是便攜式的。18.如權利要求16或17所述的系統，其中，所述處理器為所述主函數提供溫度值和紅細胞壓積值，所述主函數存儲在所述存儲媒介中，并且所述主函數是優(yōu)選根據至少一個受控環(huán)境測試案例來確定的。19.如權利要求16至18中任一項所述的系統，其中，所述處理器在確定所述經過補償的輸出信號之前用來自所述存儲媒介的包含了至少一個參考相關性的轉換函數轉換所述輸出信號。20.如權利要求16至19中任一項所述的系統，其中，所述處理器用第一加權系數調整由所述第一剩余函數提供的補償，所述第一加權系數響應于由所述主函數提供的補償。21.如權利要求20所述的系統，其中，所述處理器還響應于存儲在所述存儲媒介中的第二剩余函數根據所述輸出信號來確定所述經過補償的輸出信號，且優(yōu)選用第二加權系數調整由所述第二剩余函數提供的補償，并且所述第二加權系數響應于由所述第一剩余函數提供的補償。22.如權利要求16至21中任一項所述的系統，其中，所述處理器用所述第一剩余函數補償所述輸出信號中的大體上由操作條件誤差引起的誤差，并且所述第一剩余函數存儲在所述存儲媒介中，且所述第一剩余函數是優(yōu)選根據至少一個自測測試案例來確定的。23.如權利要求16至22中任一項所述的系統，其中，所述第一剩余函數是在測定所述樣品中的所述分析物濃度之前通過包括如下步驟的方法來確定的選擇多個誤差參數作為所述第一剩余函數中的可能項；確定用于所述可能項的第一排除值；實施響應于用于所述可能項的所述第一排除值的排除試驗；識別出一個或多個要從所述第一剩余函數中排除的所述可能項；以及從所述第一剩余函數中排除一個或多個被識別出的所述可能項。24.如權利要求16至23中任一項所述的系統，其中，所述處理器在根據從所述樣品接口的輸出確定所述輸出信號之前判定所述貯存池是否被所述樣品填充了不止一次，并且如果所述處理器在根據從所述樣品接口的輸出確定所述輸出信號之前判定所述貯存池被所述樣品填充了不止一次，則所述處理器用所述主函數補償所述輸出信號中的總誤差的至少50%，且所述處理器用不同的第一剩余函數補償所述輸出信號中的剩下的誤差的至少5%ο全文摘要一種生物傳感器系統，其根據從光可識別物質或者從分析物的氧化還原反應生成的輸出信號來測定分析物濃度。所述生物傳感器系統用主函數補償所述輸出信號中的總誤差的至少50%，并且用剩余函數補償剩下的誤差的一部分?？梢岳眉訖嘞禂祦碚{節(jié)由所述主函數和所述剩余函數提供的誤差補償的量?？梢允褂冒骱瘮岛褪Ｓ嗪瘮档难a償方法根據包含了因誤差而導致的成分的輸出信號以更高的準確度測定分析物濃度。文檔編號G01N33/487GK103003692SQ201180025412公開日2013年3月27日申請日期2011年3月22日優(yōu)先權日2010年3月22日發(fā)明者伍煥平,伯爾尼·哈里森,埃里克·莫勒申請人:拜爾健康護理有限責任公司