專利名稱：生物傳感器和生物傳感器的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種檢測(cè)生物體試樣的生物傳感器，特別是涉及生物傳感器的小型化。
背景技術(shù)：
短時(shí)間內(nèi)有效、正確識(shí)別DNA、蛋白質(zhì)、抗體分子等的檢測(cè)對(duì)象，抽出檢測(cè)對(duì)象試樣的結(jié)構(gòu)、機(jī)能、重量、電性質(zhì)等的信息的生物傳感器，是在結(jié)束人體染色體組解析之后，變?yōu)樵絹?lái)越重要。在生物傳感器中有例如用熒光強(qiáng)度來(lái)測(cè)定DNA雜交反應(yīng)的方法(例如，美國(guó)專利5445934號(hào))、使用胞質(zhì)基因組共鳴(SPR)來(lái)測(cè)定DNA雜交反應(yīng)的方法(例如，特開(kāi)2001-296172號(hào)公報(bào))。根據(jù)這些光學(xué)方法檢測(cè)的情況下，可以比較快地得到測(cè)定結(jié)果。另外，還使用由于施加電場(chǎng)而變化的DNA移動(dòng)量之差的計(jì)測(cè)方法(電遷移)。在這種情況下，可以用簡(jiǎn)單的設(shè)備來(lái)進(jìn)行檢測(cè)。
專利文獻(xiàn)1美國(guó)專利第5,445,934號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2特開(kāi)2001-296172號(hào)公報(bào)然而，前兩者進(jìn)行光學(xué)測(cè)定時(shí)，由于測(cè)定裝置規(guī)模宏大，測(cè)定成本高。后者的電遷移法是獲得測(cè)定結(jié)果為止的時(shí)間長(zhǎng)，在檢查大量試樣上是不太合適。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種短時(shí)間內(nèi)可以測(cè)定多個(gè)試樣，同時(shí)，適合只使用一次(一次性用完)的低價(jià)的生物傳感器。
另外，本發(fā)明的目的在于，提供一種這樣的生物傳感器的制造方法。
為了達(dá)到上述目的的本發(fā)明的生物傳感器，包括透光性基板；設(shè)在上述透光性基板的一面的探針固定區(qū)域；設(shè)在上述透光性基板的另一面，從背面照射上述探針固定區(qū)域的發(fā)光元件。在此，發(fā)光元件不只是單位元件組成而可以包含有關(guān)發(fā)光功能的電路。
根據(jù)所述的構(gòu)成，可以獲得在一個(gè)基板上具有探針固定區(qū)域和發(fā)光元件的生物傳感器基板。在該基板上，滴下(滴下)試樣，進(jìn)行雜交。在基板的探針固定區(qū)域，固定與生物體試樣特異作用的、已知結(jié)構(gòu)的探針(DNA片)，用雜交方法，使具有互補(bǔ)結(jié)構(gòu)的生物體試樣結(jié)合。在該生物體試樣，預(yù)先附加熒光色素，或是，在由于結(jié)合而變?yōu)殡p螺旋結(jié)構(gòu)的部分，作為嵌入片(inter calater)，也可以插入熒光色素。使直接形成在基板的發(fā)光元件發(fā)光，使伴隨結(jié)合在相應(yīng)探針的生物體試樣的熒光色素發(fā)生熒光。將其通過(guò)從外部觀察，可以判別生物體試樣的存在。通過(guò)使基板和光源的一體化，測(cè)定裝置變?yōu)楹?jiǎn)單。另外，應(yīng)用噴墨技術(shù)的液滴噴出裝置來(lái)可以自動(dòng)進(jìn)行試樣的滴下(spotting)。
另外，本發(fā)明的生物傳感器是包括透光性基板；設(shè)在上述透光性基板的一面的探針固定區(qū)域；設(shè)在上述透光性基板的另一面，檢測(cè)出上述探針固定區(qū)域的該透光性基板側(cè)的光強(qiáng)度的受光元件。在此，受光元件不只是單位元件組成而可以包含有關(guān)接受光功能的電路。
根據(jù)所述的構(gòu)成，可以獲得在滴下試樣的一個(gè)基板上，具有探針固定區(qū)域和受光元件的生物傳感器的基板。在基板的探針固定區(qū)域上，固定與生物體試樣特異作用的、已知結(jié)構(gòu)的探針(DNA片)，用雜交方法，結(jié)合具有互補(bǔ)結(jié)構(gòu)的生物體試樣。在該生物體試樣上，預(yù)先附加有熒光色素。或者，在結(jié)合部分，作為嵌入片可以插入熒光色素。從外部向基板照射光，在結(jié)合了該探針的生物體試樣上產(chǎn)生熒光。通過(guò)在基板上直接形成的發(fā)光元件進(jìn)行觀察，可以判別生物體試樣的存在。通過(guò)使基板和受光元件(掃描儀)一體化，測(cè)定裝置變?yōu)楹?jiǎn)單。
另外，本發(fā)明的生物傳感器是包括透光性基板；設(shè)在上述透光性基板的一面的探針固定區(qū)域；設(shè)在上述透光性基板的另一面，從該透光性基板側(cè)照射上述探針固定區(qū)域的發(fā)光元件；設(shè)在所述透光性基板的另一面，檢測(cè)出上述探針固定區(qū)域的該透光性基板側(cè)的反射光光強(qiáng)度的受光元件。在此，發(fā)光元件和受光元件不只是單位元件組成而可以包含有關(guān)發(fā)光功能和接受光功能的電路。
根據(jù)所述的構(gòu)成，可以獲得在試樣被滴下(spotting)的一個(gè)基板上，具有探針固定區(qū)域、發(fā)光元件和受光元件的基板。在基板的探針固定區(qū)域，固定與生物體試樣特異作用的、已知結(jié)構(gòu)的探針(DNA片)，用雜交方法，使具有互補(bǔ)結(jié)構(gòu)的生物體試樣結(jié)合。在該生物體試樣上，預(yù)先附加熒光色素?；蛘撸诮Y(jié)合部分，作為嵌入片，可以插入熒光色素。從設(shè)在基板的發(fā)光元件，向生物體試樣照射光，使結(jié)合在該探針的生物體試樣發(fā)生熒光。設(shè)在基板的受光元件來(lái)檢測(cè)其的方法，可以判別生物體試樣的存在。通過(guò)排列了試樣的基板、發(fā)光元件和受光元件(析像器)的一體化，測(cè)定裝置變?yōu)楹?jiǎn)單。
另外，所述的構(gòu)成，是使用表面胞質(zhì)基因組共鳴(SPR)法來(lái)進(jìn)行生物體試樣檢測(cè)的生物傳感器的形成成為可能。
另外，本發(fā)明的生物傳感器是包括透光性基板；設(shè)在上述透光性基板的一面的多個(gè)探針固定區(qū)域；設(shè)在透光性基板的一面，鄰接的上述探針固定區(qū)域之間進(jìn)行遮光的遮光區(qū)域；設(shè)在上述透光性基板的另一面的每一個(gè)探針固定區(qū)域，從該透光性基板一側(cè)照射上述探針固定區(qū)域的發(fā)光元件；和檢測(cè)出上述探針固定區(qū)域的該透光性基板側(cè)的反射光光強(qiáng)度的受光元件。
根據(jù)所述的構(gòu)成，可以獲得在一個(gè)基板上具有多個(gè)以探針固定區(qū)域、發(fā)光元件和受光元件的組為一個(gè)單位的多個(gè)生物傳感器的生物傳感器基板。在基板的每一個(gè)探針固定區(qū)域，固定與生物體試樣特異作用的、已知結(jié)構(gòu)的探針(DNA片)，用雜交方法，使具有互補(bǔ)結(jié)構(gòu)的生物體試樣結(jié)合。
在該生物體試樣上預(yù)先附加熒光色素?；蛘撸诮Y(jié)合部分，作為嵌入片，可以插入熒光色素。從設(shè)在基板的每一個(gè)單位區(qū)域的發(fā)光元件，向滴下在該探針固定區(qū)域的生物體試樣，照射光，使結(jié)合在該探針的生物體試樣上發(fā)生熒光。通過(guò)用設(shè)在該單位區(qū)域的受光元件來(lái)檢測(cè)其的方法，可以判別每一個(gè)單位區(qū)域的生物體試樣的存在。通過(guò)排列試樣的基板、發(fā)光元件和受光元件(掃描儀)的一體化，測(cè)定裝置變?yōu)楹?jiǎn)單。另外，每一個(gè)單位區(qū)域進(jìn)行遮光的方法，可以抑制鄰接區(qū)域的發(fā)光元件(光源)的漏光，減輕對(duì)受光元件受影響(噪聲)。
另外，每一個(gè)單位區(qū)域的發(fā)光元件同時(shí)發(fā)光的情況下、使每一個(gè)發(fā)光元件交錯(cuò)狀發(fā)光的情況下、使任意的發(fā)光元件單獨(dú)發(fā)光等的情況下，各種陣列的發(fā)光形態(tài)，可以進(jìn)行試樣的測(cè)定。由此，可以重視防止其他區(qū)域的漏光影響或可以優(yōu)先測(cè)定時(shí)間的縮短。
另外，所述的構(gòu)成，也是使用表面胞質(zhì)基因組共鳴(SPR)法來(lái)進(jìn)行生物體試樣檢測(cè)的生物傳感器的形成成為可能。
上述的透光性基板，最好是形成了上述探針固定區(qū)域的第一基板和至少形成了上述發(fā)光元件或受光元件中的任一的第二基板粘合在一起形成。由此，形成探針的基板(第一基板)盡可能避免受到形成發(fā)光元件或受光元件的第二基板的半導(dǎo)體制造工序影響，以防止基板的由于化學(xué)物質(zhì)等而引起的污染。另外，對(duì)每一個(gè)基板并行制造工序，對(duì)各自制造法或工序條件實(shí)行最優(yōu)化的方法，可以縮短制造時(shí)間，可以提高性能·可靠性。
另外，上述的透光性基板是在形成上述探針固定區(qū)域的第一基板和形成上述受光元件的第二基板之間，介入使特定波長(zhǎng)光通過(guò)的濾光層，而可以進(jìn)行層疊。此種情況下，通過(guò)濾光層，抽出試樣的熒光，使用受光元件檢測(cè)出該熒光成為可能。
上述透光性基板的探針固定區(qū)域可以設(shè)定在上述透光性基板上形成的微型透鏡或微型棱鏡上。通過(guò)形成在上述透光性基板的探針固定區(qū)域下的微透鏡或微棱鏡，上述發(fā)光元件的射出光被引導(dǎo)出上述探針固定區(qū)域背面。另外，從上述透光性基板的探針固定區(qū)域的反射光，通過(guò)形成在上述透光性基板的微透鏡或微棱鏡，被引導(dǎo)出布置在上述透光性基板另一面的上述受光元件上。所述構(gòu)成，是在使用表面胞質(zhì)基因組共鳴(SPR)法來(lái)進(jìn)行生物體試樣檢測(cè)的生物傳感器的形成上最為合適。
上述發(fā)光元件或上述受光元件最好是用薄膜電路來(lái)形成。用薄膜電路形成發(fā)光電路和接受光電路的方式，能夠使生物傳感器的外形近似等于試樣放置基板的形狀。另外，也可以使用外延卸下工序(ELO)的化合物半導(dǎo)體芯片的基板間的轉(zhuǎn)印或特開(kāi)平10-125929號(hào)、特開(kāi)平10-125930號(hào)、和特開(kāi)平10-125931號(hào)公開(kāi)的半導(dǎo)體薄膜電路剝離轉(zhuǎn)印技術(shù)，將在另外的用耐熱基板形成的發(fā)光元件、受光元件的半導(dǎo)體薄膜電路，轉(zhuǎn)印在試驗(yàn)基板的方法來(lái)制造。由此，在生物傳感器基板上可以形成性能良好的半導(dǎo)體薄膜電路。另外，用批量生產(chǎn)的方法，可以更低價(jià)提供生物傳感器成為可能，可以提供一次性使用形式的生物傳感器。
上述的發(fā)光元件可以使用有如發(fā)光二極管、面發(fā)光型激光器和有機(jī)EL元件。另外，上述的受光元件可以使用光電二極管、光電晶體管和CCD。
在上述探針固定區(qū)域，固定與特定的生物體試樣特異作用的探針。
上述的生物體試樣，包括例如DNA、蛋白質(zhì)、抗體?？梢栽谏飩鞲衅鞯幕迳项A(yù)先固定探針的狀態(tài)，提供給客戶；另外，也可以客戶在生物傳感器基板上固定所望的探針。
對(duì)上述透光性基板的探針固定區(qū)域?qū)嵤┯H液處理，其他的區(qū)域?qū)嵤┦枰禾幚?。由此，提高試樣的滴下或液滴噴出的分配精度?br> 在上述的透光性基板的探針固定區(qū)域，形成金屬薄膜。例如，使用金。通過(guò)金作為底座，DNA片的在探針固定區(qū)域的固定變?yōu)槿菀?。另外，可以使用在表面胞質(zhì)基因組共鳴的檢測(cè)。
本發(fā)明的生物傳感器是在一個(gè)方向按順序配置在一面形成薄膜發(fā)光元件的基板；在一面形成探針固定區(qū)域的透光性基板；形成使特定波長(zhǎng)的光通過(guò)的薄膜濾光片的基板；在一面形成薄膜受光元件的基板而成。
根據(jù)所述的構(gòu)成，重合已形成薄膜元件的基板的方法，能夠構(gòu)成生物傳感器。
另外，本發(fā)明的生物傳感器是在一個(gè)方向按順序配置在一面排列多個(gè)薄膜發(fā)光元件的基板；對(duì)應(yīng)于上述多個(gè)薄膜發(fā)光元件，在一面排列多個(gè)探針固定區(qū)域的透光性基板；形成使特定波長(zhǎng)的光通過(guò)的薄膜濾光片的基板；對(duì)應(yīng)于上述多個(gè)探針固定區(qū)域，在一面排列多個(gè)薄膜受光元件的基板而成。
根據(jù)所述的構(gòu)成，通過(guò)重合已形成薄膜元件的基板的方法，能夠構(gòu)成陣列的生物傳感器。
本發(fā)明的生物傳感器的制造方法，包括在透光性基板的一面的一部分或全面，實(shí)施親液性處理或形成金屬薄膜，以形成探針固定區(qū)域的工序；在上述基板的另一面，對(duì)應(yīng)于探針固定區(qū)域，至少轉(zhuǎn)印發(fā)光元件芯片和受光元件芯片中的任一種的工序。
根據(jù)所述的構(gòu)成，在一個(gè)基板上能夠形成生物傳感器。
本發(fā)明的生物傳感器的制造方法，包括在透光性的第一基板的一面，形成探針固定區(qū)域的工序；在第二基板的一面，對(duì)應(yīng)于所述探針固定區(qū)域，至少轉(zhuǎn)印發(fā)光元件芯片和受光元件芯片中的任一種的工序；把所述第一和第二基板粘合在一起的工序。
根據(jù)所述的構(gòu)成，粘合兩個(gè)基板能夠制作生物傳感器。
最好是，形成上述的基板后，在探針固定區(qū)域形成探針。由此，能夠盡可能地避免探針的污染和制造工序中的探針的損壞。
根據(jù)本發(fā)明，在一個(gè)基板或合成為一個(gè)的基板上，盡可能集中了探針、發(fā)光元件、受光元件、微透鏡等，所以，能夠獲得小型而低價(jià)的生物傳感器。


圖1是說(shuō)明有關(guān)本發(fā)明實(shí)施例的、在基板上形成薄膜裝置而成為生物傳感器的說(shuō)明圖。
圖2是說(shuō)明層疊基板而構(gòu)成生物傳感器例子的說(shuō)明圖。
圖3是說(shuō)明在一個(gè)基板的表面和里面形成光源和探針的說(shuō)明圖。
圖4是說(shuō)明粘合圖3所示基板而形成的例子的說(shuō)明圖。
圖5是說(shuō)明在基板的中間形成濾光片的例子的說(shuō)明圖。
圖6(a)是說(shuō)明在基板的一面形成發(fā)光元件和受光元件，在另一面形成探針的例子的說(shuō)明圖。圖6(b)是說(shuō)明粘合基板而形成的例子的說(shuō)明圖。
圖7是說(shuō)明在圖6的構(gòu)成的基礎(chǔ)上還形成遮光區(qū)域的例子的說(shuō)明圖。
圖8是說(shuō)明在一個(gè)基板上形成進(jìn)行表面胞質(zhì)基因組共鳴(SPR)法測(cè)定的生物傳感器的例子的說(shuō)明圖。
圖9是說(shuō)明在圖8的構(gòu)成的基礎(chǔ)上還形成了遮光區(qū)域的例子的說(shuō)明圖。
圖10是說(shuō)明用DNA片的試驗(yàn)的說(shuō)明圖。
圖11是說(shuō)明轉(zhuǎn)印在玻璃基板的薄膜發(fā)光元件(VCSEL)·受光元件的說(shuō)明圖。
圖12是說(shuō)明用化合物半導(dǎo)體基板制造的化合物半導(dǎo)體設(shè)備(VCSEL、LED、光電晶體管等)轉(zhuǎn)印在其他的基板上的概念圖。
圖13是說(shuō)明使用外延卸下(lift off)工序(ELO)在玻璃基板上轉(zhuǎn)印化合物半導(dǎo)體設(shè)備過(guò)程的工序圖。
圖14是說(shuō)明用ELO制造的基板的說(shuō)明圖。
圖15是說(shuō)明兩個(gè)基板粘合工序的工序圖。
圖中100-發(fā)光元件基板，110-發(fā)光元件，200-探針基板，210-探針，300-濾光片，400-發(fā)光元件基板，410-發(fā)光元件。
具體實(shí)施例方式
下面，參照

本發(fā)明的實(shí)施方式。
圖1是表示本發(fā)明的基本構(gòu)成，表示生物傳感器的各個(gè)要素形成為基板或薄膜，在一個(gè)方向配置有每一個(gè)基板的情形。在圖1中，生物傳感器包括發(fā)光元件基板100、探針基板200、光學(xué)濾光片300和受光元件基板400。
發(fā)光元件基板100是在絕緣基板101的一個(gè)面(上面)排列面發(fā)光型激光(VCSEL)、發(fā)光二極管(LED)、有機(jī)EL等的多個(gè)發(fā)光元件而形成的。如后面敘述，發(fā)光元件110的排列對(duì)應(yīng)于探針(或探針固定區(qū)域)的排列。發(fā)光元件110可以個(gè)別或全部同時(shí)發(fā)光。
如圖10所示，探針基板200是在玻璃、塑料等的透明的基板201的一面(上面)上多個(gè)排列的探針固定區(qū)域202的每一個(gè)上，作為探針，固定有DNA探針?lè)肿?DNA片)210。探針固定區(qū)域或固定DNA探針?lè)肿拥膮^(qū)域202是1～500μm、最好是10～100μm的范圍形成。導(dǎo)入DNA探針?lè)肿拥姆椒ㄓ卸喾N。具體地，用等離子表面處理變?yōu)橛H液性表面、或是在蒸鍍金屬膜而形成的探針固定區(qū)域202上，在末端形成譬如氨基酸基、或具有馬來(lái)亞胺基的自組織化膜(SAM)。使該形成在氨基、或馬來(lái)酸酐縮亞胺基等與修飾在DNA探針?lè)肿幽┒说溺晁狨セ⒘虼蓟刃纬晒矁r(jià)鍵的方法，使DNA探針可以結(jié)合在探針固定區(qū)域202上。
光學(xué)濾光片300是在由后面要敘述的雜交反應(yīng)而變?yōu)殡p螺旋結(jié)構(gòu)的DNA探針上，通過(guò)變?yōu)榍度肫纳胤肿铀l(fā)生的熒光波長(zhǎng)的光，衰減其他波長(zhǎng)的光(發(fā)光元件110所發(fā)出的光)。另外，可以使預(yù)先附加在生物體試樣的熒光色素結(jié)合(雜交)在探針上。
受光元件基板400是在絕緣基板401的一面(面向探針基板200的面)，布置多個(gè)受光元件410。受光元件410是電荷耦合設(shè)備(CCD)、光電二極管(PD)、光電晶體管等來(lái)構(gòu)成。受光元件410測(cè)定通過(guò)濾光片300的每一個(gè)探針?lè)肿幽?10的熒光強(qiáng)度。
實(shí)施例1圖2是表示圖1所示的基板作為生物傳感器來(lái)使用的第一實(shí)施例，在圖2中，和圖1對(duì)應(yīng)的部分，附以相同的符號(hào)，省略其說(shuō)明。
如圖2(a)所示，在探針基板200的探針固定區(qū)域202，滴下試樣，使其發(fā)生雜交反應(yīng)。即，固定在探針固定區(qū)域202的DNA探針?lè)肿幽?10上，液滴噴出包含熒光色素的互補(bǔ)的目標(biāo)DNA和非互補(bǔ)的DNA微量溶液(生物體試樣)，或是用微測(cè)位儀來(lái)向排列形成在基板201的多個(gè)探針固定區(qū)域210噴出供給，使其與DNA探針?lè)肿赢a(chǎn)生雜交。DNA探針?lè)肿雍突パa(bǔ)的DNA進(jìn)行反應(yīng)，構(gòu)成雙螺旋結(jié)構(gòu)DNA。色素分子插入(嵌入片)在該雙螺旋部分，因?yàn)镈NA探針?lè)肿雍头腔パa(bǔ)的DNA不進(jìn)行反應(yīng)而不構(gòu)成雙螺旋DNA，色素不能插入。進(jìn)行雜交之后，洗掉DNA探針和沒(méi)有構(gòu)成(沒(méi)有結(jié)合)雙螺旋的試樣。
然后，如圖2(b)所示，一邊進(jìn)行各個(gè)元件110、410、探針固定區(qū)域202的定位，一邊組合發(fā)光元件基板100、探針基板200、濾光片300和受光元件基板400。濾光片300和受光元件基板400是與探針210沒(méi)有接種。
接著，使發(fā)光元件基板100的發(fā)光元件110發(fā)光，使和試樣構(gòu)成雙螺旋的探針210的熒光色素激勵(lì)而發(fā)生熒光。使用光學(xué)濾光片300選擇該熒光，用受光元件410(例如，高靈敏度CCD)來(lái)觀測(cè)。發(fā)光元件110發(fā)出的光是被光學(xué)濾光片300阻止。在觀測(cè)熒光的光時(shí)，使多個(gè)發(fā)光元件110分割時(shí)間來(lái)發(fā)光的方法，在漏光影響的范圍內(nèi)，使一個(gè)發(fā)光元件工作，可以避免鄰接光的影響。如后面敘述，在單位檢測(cè)區(qū)域相互間設(shè)置遮光層，或在相互的漏光影響少的情況下，可以使多個(gè)發(fā)光元件工作。使用受光元件410觀測(cè)每一個(gè)探針210所發(fā)生的熒光強(qiáng)度。
這樣，接近探針布置受光元件的方法，能夠以高精度檢測(cè)出雜交反應(yīng)的有無(wú)。檢測(cè)出的每一個(gè)受光元件的輸出是使用電腦處理。另外，因?yàn)槊恳粋€(gè)要素是薄的基板來(lái)構(gòu)成，生物傳感器(檢測(cè)部分)全體變?yōu)樾⌒突Ａ硗?，根?jù)本實(shí)施例的構(gòu)成，還有，能夠反復(fù)使用發(fā)光元件基板100、濾光片300和受光元件基板400的優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例2圖3是表示在一個(gè)基板上布置發(fā)光元件和DNA探針的第二實(shí)施例。對(duì)圖3的和圖1對(duì)應(yīng)的部分附以相同的符號(hào)，省略其有關(guān)的說(shuō)明。
在該實(shí)施例中，圖1所示的發(fā)光元件基板100和探針基板200集中在一個(gè)復(fù)合基板500。即，如在玻璃、塑料等的透光性的絕緣基板501的一面(下面)，布置有多個(gè)發(fā)光元件110。如上所述，作為發(fā)光元件110，能夠使用VCSEL、LED、有機(jī)EL等。在圖11中，表示在基板上設(shè)置VCSEL的例子。
在基板501的另一面(上面)的多個(gè)探針固定區(qū)域，布置有DNA探針210。另外，在圖3中是探針210從基板501的表面凸出形成，但是，和圖1情況同樣，也可以在凹部?jī)?nèi)形成探針210。
這樣的構(gòu)成是在基板501的一面(上面)實(shí)施由等離子體的親液處理之后，如后面敘述，在基板501的另一面(下面)，轉(zhuǎn)印發(fā)光元件110的芯片(參照?qǐng)D13)，進(jìn)一步地，把DNA探針固定在探針固定區(qū)域的方法而可以獲得。
如果使用使該發(fā)光元件110和探針210一體化的光源·探針基板500，在上述的圖1和圖2所示的構(gòu)成中，可以減少一個(gè)基板100或200。另外，相應(yīng)地能夠使生物傳感器小型化。
實(shí)施例3圖4是表示兩個(gè)基板100和200粘合在一起形成實(shí)施例2所示的光源·探針基板500的第三實(shí)施例。如果是這樣，具有的優(yōu)點(diǎn)是使用不同的制造方法(或制造工序)或工序條件個(gè)別制造發(fā)光元件基板100和探針基板。
實(shí)施例4
圖5是表示在一個(gè)基板上布置了受光元件和DNA探針的第四實(shí)施例。對(duì)圖5的和圖1對(duì)應(yīng)的部分附以相同的符號(hào)，省略其有關(guān)的說(shuō)明。
在該實(shí)施例中，圖1所示的探針基板200、濾光片300和受光元件基板400集中在一個(gè)接受光·探針基板600。即，玻璃、塑料等的透光性的絕緣基板401的一面(下面)，排列有多個(gè)受光元件410。如上所述，作為受光元件410能夠使用PD、CCD、光電晶體管等。在探針基板200的透光基板201的一面(上面)的多個(gè)探針固定區(qū)域，布置有DNA探針210。另外，在圖5中探針210從基板201的表面凸出形成，但是，和圖1情況同樣，也可以在凹部?jī)?nèi)形成探針210。探針基板200和受光基板400相互間，布置濾光片300，層疊探針基板200、濾光片300和受光元件基板400而形成接受光·探針基板(復(fù)合基板)600。
這樣的構(gòu)成是，例如，在玻璃基板201的一面(圖示的上面)實(shí)施用等離子體的親液處理而獲得探針基板200。在玻璃基板401的另一面(圖示的下面)，轉(zhuǎn)印受光元件410的芯片(參照?qǐng)D13)而形成受光元件基板400。濾光片300可以用混入色素的明膠膜、顏色玻璃、衍射格子等來(lái)構(gòu)成。探針基板200、濾光片300和受光元件基板400粘合在一起獲得受光·探針基板600。進(jìn)一步地，在受光·探針基板600的基板201的探針固定區(qū)域，固定DNA探針的方法而完成(這樣的構(gòu)成)。
在這樣構(gòu)成的受光·探針基板600上，向探針滴下生物體試樣，使其發(fā)生雜交反應(yīng)。DNA探針?lè)肿雍突パa(bǔ)的DNA反應(yīng)而構(gòu)成雙螺旋結(jié)構(gòu)DNA。色素分子插入在該雙螺旋部分。
進(jìn)行雜交之后，洗掉DNA探針和沒(méi)有構(gòu)成(沒(méi)有結(jié)合)雙螺旋的試樣。從該基板600的上方，使用發(fā)光元件基板100，給予激勵(lì)光，使用受光元件410觀察每一個(gè)探針210的熒光的有無(wú)。
如果使用該受光元件410和探針210一體化的受光·探針基板600，可以減少上述的圖1和圖2所示的構(gòu)成的一個(gè)基板200或400。另外，相應(yīng)地實(shí)現(xiàn)生物傳感器的小型化。
實(shí)施例5圖6(a)和圖6(b)是表示在一個(gè)基板上形成發(fā)光元件、探針、受光元件的第五實(shí)施例。在圖6中，和圖1對(duì)應(yīng)的部分附以相同的符號(hào)，省略有關(guān)的說(shuō)明。
在該實(shí)施例中，在玻璃或塑料等的透光性基板701的一面(上面)的多個(gè)探針固定區(qū)域，固定探針210，基板701的另一面(下面)，布置有發(fā)光元件110和受光元件410。發(fā)光元件110激勵(lì)由于雜交反應(yīng)對(duì)探針嵌入片熒光色素。受光元件410觀察熒光色素的發(fā)光，輸出判斷互補(bǔ)的DNA結(jié)合的有無(wú)的受光強(qiáng)度信號(hào)。
另外，發(fā)光元件110的輸出光在探針固定區(qū)域反射之后沒(méi)有返回受光元件410的情況下，衰減發(fā)光元件110的輸出并選擇性地讓熒光色素的熒光通過(guò)的濾光片300是不需要的，但是，發(fā)光元件110的輸出光的一部分射入受光元件410的情況下，在基板701與受光元件410之間可以布置濾光片300。另外，可以使用對(duì)熒光色素的熒光波長(zhǎng)的靈敏度高、且對(duì)發(fā)光元件110的輸出光波長(zhǎng)的靈敏度低的波長(zhǎng)選擇性的受光元件410來(lái)替代濾光片300的布置。
如圖6(b)所示，在該實(shí)施例中也可以粘合基板701的方法來(lái)形成。如果是這樣的話，就有使用不同的制造工序或工序條件來(lái)個(gè)別制造發(fā)光元件·受光元件基板和探針基板的優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例6圖7(a)和圖7(b)是表示第六實(shí)施例。在圖7中，和圖6對(duì)應(yīng)的部分附以相同的符號(hào)。
如圖7(a)所示，在該實(shí)施例中，在一個(gè)基板701具備發(fā)光元件110、探針210和受光元件410的構(gòu)成中，由發(fā)光元件110、探針210和受光元件410所組成的單位傳感器區(qū)域之間，布置了遮光層710。用遮光層710可以防止發(fā)光元件110輸出光漏光到鄰接區(qū)域和探針210熒光色素的熒光漏出到鄰接區(qū)域。例如，在基板701上，用液滴噴頭向切割或蝕刻法形成的溝槽噴出黑色樹(shù)脂的方法(噴墨法)，形成遮光層710。
根據(jù)所述的構(gòu)成，在第五實(shí)施例(參照?qǐng)D6)公開(kāi)的構(gòu)成中，漏光成為問(wèn)題情況下，能夠消除它。
圖7(b)是表示用兩個(gè)基板的層疊(粘合在一起)的方法構(gòu)成基板701的例子。如果是這樣，就有使用不同的制造工序或工序條件來(lái)個(gè)別制造發(fā)光元件·受光元件基板和探針基板的優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例7圖8(a)和圖8(b)是表示使用表面胞質(zhì)基因組共鳴(SPR)法來(lái)判別DNA探針的生物體試樣的雜交反應(yīng)有無(wú)的第七實(shí)施例。
在圖8中，和圖1對(duì)應(yīng)的部分附以相同的符號(hào)，省略有關(guān)的說(shuō)明。
如圖8(a)所示，在該實(shí)施例中，使用濺射法、蒸鍍法，在玻璃或塑料等的透光性基板801的一面(上面)的多個(gè)探針固定區(qū)域，形成金屬薄膜810。最好是使用約500埃的金(Au)薄膜810。在該金薄膜上，固定以硫醇修飾的DNA探針210。在金薄膜810下(背面)，由微透鏡820形成折射率為1.50～1.80左右的棱鏡。
在基板801的另一面(下面)，布置了發(fā)光元件110和受光元件410。作為激勵(lì)棱鏡的發(fā)光元件110能夠使用由微透鏡引出輸出光束的VCSEL、有機(jī)EL點(diǎn)等。作為受光元件410能夠使用光電二極管、CCD等。從發(fā)光元件110輸出的激勵(lì)光經(jīng)過(guò)微棱鏡820由金表面810反射。反射光經(jīng)過(guò)微棱鏡820射入到受光元件410。如果在金薄膜表面發(fā)生DNA探針?lè)肿拥碾s交反應(yīng)，則在金薄膜的折射率發(fā)生大的變化。由受光元件檢測(cè)出表面胞質(zhì)基因組共鳴角度的變化。如果沒(méi)有發(fā)生雜交反應(yīng)的情況下，表面胞質(zhì)基因組共鳴角度不發(fā)生變化。由此，短時(shí)間內(nèi)可以觀察每一個(gè)探針固定區(qū)域的反應(yīng)。
圖8(b)是進(jìn)一步表示用兩個(gè)基板的層疊(粘合)來(lái)構(gòu)成基板801的例子。如果是這樣，就有使用不同的制造工序或工序條件來(lái)個(gè)別制造發(fā)光元件·受光元件基板和微型棱鏡的優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例8圖9是表示第八實(shí)施例。在圖9中，和圖8對(duì)應(yīng)的部分附以相同的符號(hào)，省略有關(guān)的說(shuō)明。在該例子(圖9(a)和圖9(b))中，每一個(gè)單位傳感器區(qū)域相互之間，使用遮光膜830來(lái)遮光的。由此，能夠遮蔽鄰接傳感器的發(fā)光元件的泄露光、由于基板內(nèi)反射光的泄露光，能夠使每一個(gè)單位傳感器同時(shí)工作。
實(shí)施例9下面，說(shuō)明生物傳感器的制造工序。在上述的生物傳感器的基板上布置發(fā)光元件、受光元件。在本實(shí)施例中，該發(fā)光元件等的在基板的布置是使用「轉(zhuǎn)印技術(shù)」來(lái)進(jìn)行。
圖11是表示在玻璃基板上轉(zhuǎn)印發(fā)光元件(VCSEL)的芯片的例子。發(fā)光元件是介入聚酰亞胺樹(shù)脂或環(huán)氧樹(shù)脂等的薄膜粘接層而固定在玻璃基板或塑料基板上。
圖12是概念性地說(shuō)明「轉(zhuǎn)印技術(shù)」的說(shuō)明圖，從化合物半導(dǎo)體基板，剝離形成在砷化鉀基板等的化合物半導(dǎo)體基板的發(fā)光元件或受光元件(VCSEL、LED、PD(光電二極管)、PTr(光電晶體管)等)的芯片，而粘合(轉(zhuǎn)印)在玻璃基板或硅基板等上。玻璃基板或硅基板等可以是玻璃TFT基板、硅LSI基板。相應(yīng)的剝離轉(zhuǎn)印，可以使用蝕刻芯片的中間層而剝離芯片可能的外延卸下技術(shù)(ELO)。
參照?qǐng)D13說(shuō)明使用「轉(zhuǎn)印技術(shù)」來(lái)制造生物傳感器的制造工序。首先，在砷化鉀基板10上形成多個(gè)元件(發(fā)光元件、受光元件)。在圖示的例子中是形成發(fā)光元件110。此時(shí)，在發(fā)光元件110的下層作為中間層20形成鋁砷(AlAs)層。形成發(fā)光元件110后，進(jìn)行切割，切出到砷化鉀基板10中途為止的圍棋盤形狀的溝槽(圖13(a))。
從該溝槽，橫向進(jìn)行濕蝕刻，以剝離發(fā)光元件芯片110可能的程度去除中間層20。把在表面涂敷粘接劑的中間轉(zhuǎn)印薄膜30，粘合在發(fā)光元件110上(圖13(b))。拉上中間轉(zhuǎn)印薄膜30，從砷化鉀基板10剝離每一個(gè)發(fā)光元件110，作為元件芯片轉(zhuǎn)移到中間轉(zhuǎn)印薄膜30側(cè)(圖13(c))。
其次，把轉(zhuǎn)移到中間轉(zhuǎn)印薄膜30的發(fā)光元件芯片110，進(jìn)行應(yīng)該轉(zhuǎn)印在玻璃基板101的所定位置的定位。在玻璃基板101的所定位置，預(yù)先薄薄地涂敷有粘接劑103(圖13(d))。從中間轉(zhuǎn)印薄膜30的背后(上方)，壓下沖壓機(jī)40(搗實(shí)器)，把發(fā)光元件芯片110與玻璃基板101密接而固定。
此時(shí)，涂敷在玻璃基板101上的粘接劑103可以為熱固化性(或光固化性)、中間轉(zhuǎn)印薄膜30的粘接劑可以為熱軟化性(或光軟化性)。
在沖壓機(jī)40上安裝加熱器(省略圖示)，加熱為適當(dāng)?shù)臏囟鹊姆椒?，可以把發(fā)光元件芯片110粘接在玻璃基板101。粘接劑為光硬化性的情況下，進(jìn)行紫外線等的照射。另外，使用激光擦傷法可以促使從中間轉(zhuǎn)印薄膜30的剝離(圖13(e))。
接著，拉上中間轉(zhuǎn)印薄膜30，從中間轉(zhuǎn)印薄膜30把發(fā)光元件芯片110轉(zhuǎn)移到基板101(圖13(f))。
這樣，在玻璃基板101的規(guī)定位置轉(zhuǎn)印發(fā)光元件110。
對(duì)形成在化合物半導(dǎo)體基板的受光元件410，也可以進(jìn)行在玻璃基板的轉(zhuǎn)印。這樣，在玻璃基板或塑料基板101，可以「轉(zhuǎn)印」元件芯片110(圖14)。在上述的玻璃基板101的形成探針的面(圖示的上面)，在基板上面的一部分或全部上實(shí)施等離子體的親液處理，形成多個(gè)探針固定區(qū)域，在上述發(fā)光元件芯片、受光元件芯片的轉(zhuǎn)印后，進(jìn)一步，在該探針固定區(qū)域上固定DNA探針。
另外，轉(zhuǎn)印的元件芯片可以是發(fā)光元件110或是受光元件410。在一個(gè)基板上轉(zhuǎn)印發(fā)光元件110和受光元件410的方法，可以獲得如圖6所示的一個(gè)基板構(gòu)成生物傳感器的復(fù)合基板。
圖15是兩個(gè)基板粘合在一起形成復(fù)合基板的例子的說(shuō)明圖。
如圖15(a)所示，準(zhǔn)備被等離子體處理的基板200和轉(zhuǎn)印上述的發(fā)光元件110的基板100。其次，如圖15(b)所示，通過(guò)粘接劑粘合兩個(gè)基板。進(jìn)一步地，在已經(jīng)進(jìn)行親液處理的基板200的上面，固定DNA探針?lè)肿佣纬商结?10(參照?qǐng)D4)。由此，能夠獲得圖4所示的層疊基板。
這樣，用基板的粘合的方法，也可以制造生物傳感器。
權(quán)利要求
1.一種生物傳感器，其特征在于，包括透光性基板；設(shè)在所述透光性基板的一面的探針固定區(qū)域；設(shè)在所述透光性基板的另一面，從背面照射所述探針固定區(qū)域的發(fā)光元件。
2.一種生物傳感器，其特征在于，包括透光性基板；設(shè)在所述透光性基板的一面的探針固定區(qū)域；設(shè)在所述透光性基板的另一面，檢測(cè)出所述探針固定區(qū)域的該透光性基板側(cè)的光強(qiáng)度的受光元件。
3.一種生物傳感器，其特征在于，包括透光性基板；設(shè)在所述透光性基板的一面的探針固定區(qū)域；設(shè)在所述透光性基板的另一面，從該透光性基板側(cè)照射所述探針固定區(qū)域的發(fā)光元件；設(shè)在所述透光性基板的另一面，檢測(cè)出所述探針固定區(qū)域的該透光性基板側(cè)的反射光光強(qiáng)度的受光元件。
4.一種生物傳感器，其特征在于，包括透光性基板；設(shè)在所述透光性基板的一面的多個(gè)探針固定區(qū)域；形成在所述透光性基板上，并將所述探針固定區(qū)域之間進(jìn)行遮光的遮光區(qū)域；設(shè)在所述透光性基板的另一面的每一個(gè)探針固定區(qū)域，以從該透光性基板一側(cè)照射所述探針固定區(qū)域的發(fā)光元件和檢測(cè)出所述探針固定區(qū)域的該透光性基板側(cè)的反射光的光強(qiáng)度的受光元件。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于所述透光性基板是把形成了所述探針固定區(qū)域的第一基板和至少形成所述發(fā)光元件或受光元件中的任一的第二基板粘合在一起而形成的。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的生物傳感器，其特征在于所述透光性基板是把形成了所述探針固定區(qū)域的第一基板和形成了所述受光元件的第二基板之間，介入使特定波長(zhǎng)光通過(guò)的濾光層，層疊而成的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于所述透光性基板的探針固定區(qū)域是設(shè)定在所述透光性基板上形成的微透鏡或微棱鏡上。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于所述發(fā)光元件和所述受光元件是用薄膜電路形成的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、3和4的任一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于所述發(fā)光元件是至少包含發(fā)光二極管、面發(fā)光型激光器和有機(jī)EL元件中的任一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求2至4的任一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于所述受光元件是至少包含光電二極管、光晶體管和CCD中的任一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至8的任一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于在所述探針固定區(qū)域，固定對(duì)特定的生物體試樣起特異作用的探針。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的生物傳感器，其特征在于所述生物體試樣是至少包含DNA、蛋白質(zhì)、抗體中的任一種。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12的任一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于所述透光性基板的探針固定區(qū)域是實(shí)施親液性處理，其他區(qū)域是實(shí)施疏液性處理。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至12的任一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于在所述透光性基板的探針固定區(qū)域，形成金屬薄膜。
15.一種生物傳感器，其特征在于，在一個(gè)方向按順序配置在一面形成了薄膜發(fā)光元件的基板；在一面形成了探針固定區(qū)域的透光性基板；形成了使特定波長(zhǎng)的光通過(guò)的薄膜濾光片的基板；在一面形成了薄膜受光元件的基板而成的。
16.一種生物傳感器，其特征在于，在一個(gè)方向按順序配置在一面排列了多個(gè)薄膜發(fā)光元件的基板；對(duì)應(yīng)于所述多個(gè)薄膜發(fā)光元件，在一面排列了多個(gè)探針固定區(qū)域的透光性基板；形成了使特定波長(zhǎng)的光通過(guò)的薄膜濾光片的基板；對(duì)應(yīng)于所述多個(gè)探針固定區(qū)域，在一面排列了多個(gè)薄膜受光元件的基板而成的。
17.一種生物傳感器的制造方法，其特征在于，包括在透光性基板的一面的一部分或全面，實(shí)施親液性處理或形成金屬薄膜，形成探針固定區(qū)域的工序；在所述基板的另一面，對(duì)應(yīng)于探針固定區(qū)域，至少轉(zhuǎn)印發(fā)光元件芯片和受光元件芯片中的任一種的工序。
18.一種生物傳感器的制造方法，其特征在于，包括在透光性的第一基板的一面，形成探針固定區(qū)域的工序；在第二基板的一面，對(duì)應(yīng)于所述探針固定區(qū)域，至少轉(zhuǎn)印發(fā)光元件芯片和受光元件芯片中的任一種的工序；將所述第一和第二基板粘合在一起的工序。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18所述的生物傳感器的制造方法，其特征在于，還包括在所述基板的探針固定區(qū)域，形成探針的工序。
全文摘要
本發(fā)明提供一種短時(shí)間內(nèi)可以測(cè)定多個(gè)試樣，同時(shí)，適合只使用一次(一次性)的低價(jià)的生物傳感器。本發(fā)明的生物傳感器包括透光性基板(700)；設(shè)在上述透光性基板的一面的探針固定區(qū)域(210)；設(shè)在該基板的另一面，從背面照射上述探針固定區(qū)域的發(fā)光元件(110)；設(shè)在該基板的另一面，檢測(cè)來(lái)自上述探針固定區(qū)域背面的反射光光強(qiáng)度的受光元件(410)。由此，可以獲得形成在一個(gè)基板的生物傳感器。
文檔編號(hào)G01N21/27GK1626680SQ20041006822
公開(kāi)日2005年6月15日 申請(qǐng)日期2004年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月1日
發(fā)明者福島均, 近藤貴幸 申請(qǐng)人:精工愛(ài)普生株式會(huì)社