專利名稱：葉酸鹽靶向的診斷和治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于檢測和評估腫瘤上的功能活性的葉酸鹽受體的方法和組合物以及與那些腫瘤有關(guān)的治療。本發(fā)明另外涉及通過鑒別患者的腫瘤上的功能活性的葉酸鹽受體，為使用葉酸鹽-長春胺綴合物的療法選擇卵巢癌和肺癌患者的方法和組合物。本發(fā)明也涉及用于治療表達葉酸鹽受體的上皮腫瘤的方法和組合物，其中與多柔比星(諸如聚乙二醇化的脂質(zhì)體多柔比星)聯(lián)合施用葉酸鹽-長春胺綴合物，其中所述腫瘤包括卵巢腫瘤、 子宮內(nèi)膜腫瘤或非小細胞肺癌腫瘤，包括鉬抗性的卵巢腫瘤和鉬敏感的卵巢腫瘤。本發(fā)明也涉及用于治療鉬抗性的卵巢癌的方法和組合物，其中在通過鑒別患者的腫瘤上的功能活性的葉酸鹽受體來選擇患者或不如此選擇患者的情況下，使用葉酸鹽靶向的藥物。
背景技術(shù)：
和

發(fā)明內(nèi)容
靶向藥物療法的一個重要附加條件是，用于提供關(guān)于目標(biāo)分子靶物的存在與否的信息的診斷試驗的共同開發(fā)。例如，對使用赫賽汀 (曲妥單抗)的療法的選擇由這樣的診斷試驗Here印Test 引導(dǎo)，所述Here印Test 是一個半定量免疫組織化學(xué)(IHC)試驗，其測量人表皮生長因子受體2 (HEM)表達，以輔助選擇患者進行赫賽汀 治療。但是，所述 HercepTest^F檢測功能活性的表皮生長因子受體(即，結(jié)合表皮生長因子的受體)，因為針對表皮生長因子受體的抗體被用于檢測表皮生長因子受體在固定組織上的存在，而不是檢測那些受體的結(jié)合表皮生長因子的能力。在使用1Mn-DTPA-葉酸鹽來檢測卵巢癌患者的腫瘤上的葉酸鹽受體的研究之后， 開始了開發(fā)基于锝_99m (99fflTc)的葉酸鹽連接的放射藥物的研究?；陲降乃巹┑膬?yōu)點包括1)鉬/锝_99m發(fā)生器的容易可用性，2)在γ計數(shù)器中的檢測的最佳能量(140 keV), 和3)短半衰期。在這點上，開發(fā)了具有下式的"mTc-EC20 (EC20)。锝-99m_標(biāo)記的EC20 ("mTc-EC20)會提供表達葉酸鹽受體(其能夠結(jié)合葉酸鹽)的組織的實時非侵入性檢測。
權(quán)利要求
1.一種測定EC145是否適用于治療具有卵巢腫瘤或肺腫瘤的患者的方法，所述方法包括下述步驟測定功能活性的葉酸鹽受體在患者的腫瘤上是否存在，其中如果功能活性的葉酸鹽受體在腫瘤上存在，則EC145適用于治療具有所述腫瘤的患者。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法另外包括下述步驟給所述患者施用EC20，用于檢測功能活性的葉酸鹽受體。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，所述方法另外包括下述步驟在施用EC20之前，給所述患者施用未標(biāo)記的葉酸鹽。
4.如權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的方法，其中如果在結(jié)合腫瘤以后由EC20產(chǎn)生的放射性信號與由EC20產(chǎn)生的背景放射性信號相比指示對患者的臨床益處，則EC145適用于治療具有所述腫瘤的患者。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述臨床益處是患者的無進展存活。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述臨床益處是腫瘤生長的抑制。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述臨床益處選自穩(wěn)定的疾病、部分應(yīng)答和完全應(yīng)答。
8.如權(quán)利要求4所述的方法，其中基于由EC20產(chǎn)生的放射性信號相對于背景放射性信號的腫瘤與背景之比，定量功能活性的葉酸鹽受體的表達水平。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述腫瘤與背景之比是至少約1.2。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述腫瘤與背景之比是至少約1.3。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述腫瘤與背景之比是至少約1.4。
12.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述腫瘤是卵巢腫瘤。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述腫瘤是鉬抗性的卵巢腫瘤。
14.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述腫瘤是肺腫瘤。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述腫瘤是非小細胞肺癌。
16.如權(quán)利要求4所述的方法，其中EC145、EC20或二者是在腸胃外劑型中。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述劑型選自真皮內(nèi)的、皮下的、肌肉內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、靜脈內(nèi)的和鞘內(nèi)的劑型。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中EC145是在組合物中，且其中所述組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體。
19.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述包含EC20的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體。
20.如權(quán)利要求4所述的方法，其中EC145以治療有效量施用。
21.如權(quán)利要求4所述的方法，其中EC20以治療有效量施用。
22.如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法另外包括下述步驟給所述患者施用多柔比
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述多柔比星是聚乙二醇化的脂質(zhì)體多柔比星的形式。
24.一種測定EC145是否適用于治療具有卵巢腫瘤或肺腫瘤的患者的方法，所述方法包括下述步驟給所述患者施用包含EC20的組合物，其中如果患者的腫瘤具有功能活性的葉酸鹽受體，則EC145適用于治療具有所述腫瘤的患者，其中所述功能活性的葉酸鹽受體能夠用EC20檢測到。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，所述方法另外包括下述步驟在施用EC20之前，給所述患者施用未標(biāo)記的葉酸鹽。
26.如權(quán)利要求M或25所述的方法，所述方法另外包括下述步驟給所述患者施用多比星ο
27.如權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述多柔比星是聚乙二醇化的脂質(zhì)體多柔比星的形式。
28.一種預(yù)測患者的卵巢腫瘤或肺腫瘤對EC145療法的應(yīng)答的方法，所述方法包括下述步驟a)給所述患者施用EC20，其中EC20產(chǎn)生放射性信號；b)定量在EC20與腫瘤結(jié)合以后由EC20產(chǎn)生的放射性信號；c)定量由EC20產(chǎn)生的背景放射性信號；d)對比在EC20與腫瘤結(jié)合以后產(chǎn)生的放射性信號和背景放射性信號；和e)基于所述對比，預(yù)測所述腫瘤對所述療法的應(yīng)答。
29.如權(quán)利要求1、M和28中任一項所述的方法，其中施用15mg/月的EC145。
30.一種治療有此需要的患者的鉬抗性的卵巢癌的方法，所述方法包括施用與治療量的聚乙二醇化的脂質(zhì)體多柔比星相組合的治療量的EC145。
31.與聚乙二醇化的脂質(zhì)體多柔比星相組合的EC145用于治療患者的鉬抗性的卵巢癌的應(yīng)用。
32.EC145用于生產(chǎn)藥物的應(yīng)用，所述藥物用于與聚乙二醇化的脂質(zhì)體多柔比星組合地治療患者的鉬抗性的卵巢癌。
33.一種在有此需要的患者的鉬抗性的卵巢癌的治療中與使用治療量的聚乙二醇化的脂質(zhì)體多柔比星的治療相比獲得臨床益處的方法，所述方法包括施用與治療量的聚乙二醇化的脂質(zhì)體多柔比星相組合的治療量的EC145。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述臨床益處是無進展存活。
35.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述臨床益處是總存活時間。
36.如權(quán)利要求30-35中任一項所述的方法或應(yīng)用，其中EC145的純度是至少90%。
37.如權(quán)利要求30-35中任一項所述的方法或應(yīng)用，其中EC145提供在水性無菌液體制劑中，所述制劑的組分包括一水合磷酸二氫鈉、二水合磷酸氫二鈉、氯化鈉、氯化鉀和注射用水。
38.如權(quán)利要求30-35中任一項所述的方法或應(yīng)用，其中所述治療另外包含腸方案。
39.如權(quán)利要求30-35中任一項所述的方法或應(yīng)用，其中EC145作為推注劑在約10-20 秒內(nèi)施用。
40.如權(quán)利要求30-35中任一項所述的方法或應(yīng)用，其另外包括在治療之前，將EC20 施用給患者，并評估患者具有EC20++狀態(tài)。
41.一種為在權(quán)利要求30-35中任一項所述的治療選擇患者的方法，所述方法包括在治療之前，將EC20施用給患者，并評估患者具有EC20++狀態(tài)。
42.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含在水性無菌液體制劑中的EC145，所述制劑的組分包括一水合磷酸二氫鈉、二水合磷酸氫二鈉、氯化鈉、氯化鉀和注射用水。
43.一種劑量單位，所述劑量單位包含EC145藥物產(chǎn)品，所述EC145藥物產(chǎn)品用于作為 2.0 mL水性無菌液體制劑pH 7. 4進行靜脈內(nèi)給藥，所述劑量單位含有1.4 mg/mL EC145。
44.如權(quán)利要求43所述的劑量單位，其是安瓿、密封的管形瓶或預(yù)充的注射器。
45.如權(quán)利要求44所述的劑量單位，其是密封的管形瓶。
46.一種測定具有腫瘤的患者是否具有在患者的腫瘤上存在的功能活性的葉酸鹽受體的方法，所述方法包括下述步驟給所述患者施用有效量的EC20，用于檢測功能活性的葉酸鹽受體。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述腫瘤是卵巢腫瘤或肺腫瘤。
48.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述腫瘤是原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤。
49.如權(quán)利要求1-3、24-25或46-48中任一項所述的方法，其中所述功能活性的葉酸鹽受體可視覺地檢測到。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中功能活性的葉酸鹽受體的視覺檢測被用于測定患者的葉酸鹽受體狀態(tài)。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述患者的葉酸鹽受體狀態(tài)選自EC20++、EC20+ 和 EC20-。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述葉酸鹽受體狀態(tài)是EC20++。
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中指示EC145治療。
54.如權(quán)利要求52所述的方法，其中EC20++狀態(tài)與對患者的臨床益處相關(guān)聯(lián)。
55.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述臨床益處是疾病控制率。
56.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述臨床益處是總疾病應(yīng)答率。
57.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述臨床益處是總存活時間。
58.一種在有此需要的患者中治療表達葉酸鹽受體的上皮腫瘤的方法，所述方法包括 施用與治療量的多柔比星相組合的治療量的EC145。
59.與聚乙二醇化的脂質(zhì)體多柔比星相組合的EC145用于治療患者的表達葉酸鹽受體的上皮腫瘤的應(yīng)用。
60.EC145用于生產(chǎn)藥物的應(yīng)用，所述藥物用于與聚乙二醇化的脂質(zhì)體多柔比星組合地治療患者的表達葉酸鹽受體的上皮腫瘤。
61.一種在有此需要的患者中實現(xiàn)治療表達葉酸鹽受體的上皮腫瘤的臨床益處的方法，所述方法包括施用與治療量的聚乙二醇化的脂質(zhì)體多柔比星相組合的治療量的 EC145。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述臨床益處是無進展存活。
63.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述臨床益處是總存活時間。
64.如權(quán)利要求58-63中任一項所述的方法或應(yīng)用，其中所述多柔比星是聚乙二醇化的脂質(zhì)體多柔比星的形式。
65.如權(quán)利要求58-63中任一項所述的方法或應(yīng)用，其中所述表達葉酸鹽受體的上皮腫瘤是卵巢腫瘤、子宮內(nèi)膜腫瘤或非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤。
66.如權(quán)利要求65所述的方法或應(yīng)用，其中所述表達葉酸鹽受體的上皮腫瘤是卵巢腫
67.如權(quán)利要求64所述的方法或應(yīng)用，其中所述表達葉酸鹽受體的上皮腫瘤是卵巢腫瘤、子宮內(nèi)膜腫瘤或非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤。
68.如權(quán)利要求67所述的方法或應(yīng)用，其中所述表達葉酸鹽受體的上皮腫瘤是卵巢腫瘤。
全文摘要
描述了檢測和評估腫瘤上的功能活性的葉酸鹽受體的方法和與那些腫瘤有關(guān)的治療。還描述了通過鑒別患者的腫瘤上的功能活性的葉酸鹽受體，為使用葉酸鹽-長春胺綴合物的療法選擇卵巢癌和肺癌患者的方法。還描述了用于治療表達葉酸鹽受體的上皮腫瘤的方法和組合物，其中與多柔比星(諸如聚乙二醇化的脂質(zhì)體多柔比星)聯(lián)合施用葉酸鹽-長春胺綴合物，其中所述腫瘤包括卵巢腫瘤、子宮內(nèi)膜腫瘤或非小細胞肺癌腫瘤，包括鉑抗性的卵巢腫瘤和鉑敏感的卵巢腫瘤。還描述了治療鉑抗性的卵巢癌的方法，其中在通過鑒別患者的腫瘤上的功能活性的葉酸鹽受體來選擇患者或不如此選擇患者的情況下，使用葉酸鹽靶向的藥物。
文檔編號G01N33/574GK102549434SQ201080043460
公開日2012年7月4日 申請日期2010年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月31日
發(fā)明者C.P.利蒙, D.摩爾金斯特恩, R.梅斯曼 申請人:恩多塞特公司