本發(fā)明涉及化工醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及表面活性劑的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
：由于表面活性劑具有優(yōu)異的應(yīng)用性能，在工業(yè)生產(chǎn)和人們的日常生活中具有廣泛的應(yīng)用。一直以來(lái)，人們從未停止過(guò)對(duì)新型表面活性劑的開發(fā)和研究。特別是原料來(lái)源廣泛，生物相容性好，功能獨(dú)特的表面活性劑的開發(fā)一直是研究的熱點(diǎn)之一。殼寡糖又叫殼聚寡糖、低聚殼聚糖，是將殼聚糖經(jīng)特殊的生物酶技術(shù)（也有使用化學(xué)降解、微波降解技術(shù)的報(bào)道）降解得到的一種聚合度在2～20之間寡糖產(chǎn)品，分子量≤3200da，是水溶性較好、功能作用大、生物活性高的低分子量產(chǎn)品。它具有殼聚糖所沒(méi)有的較高溶解度，全溶于水，容易被生物體吸收利用等諸多獨(dú)特的功能，其作用為殼聚糖的14倍。殼寡糖是自然界中唯一帶正電荷陽(yáng)離子堿性氨基低聚糖，是動(dòng)物性纖維素。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)殼聚糖改性表面活性劑研究較多，制備的殼聚糖陰離子型、陽(yáng)離子型和兩性型表面活性劑都有報(bào)道。例如殼聚糖與不同長(zhǎng)度碳鏈的烷基縮水甘油醚在堿性條件下可合成一系列新型兩性表面活性劑；通過(guò)殼聚糖接枝環(huán)氧丙基十四烷基二甲基氯化銨，再進(jìn)一步磺化引入磺酸基而合成了一種吸濕性極強(qiáng)的高分子表面活性劑；利用殼聚糖和2,3-環(huán)氧丙基三甲基氯化銨反應(yīng)，可合成羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖陽(yáng)離子型表面活性劑。另外也有將殼聚糖和有機(jī)硅相結(jié)合的表面活性劑的報(bào)道。氨基酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本成分，是構(gòu)成生命的基元物質(zhì)。通常氨基酸表面活性劑主要是在氨基酸的氨基上引入長(zhǎng)鏈脂肪?；?，然后中和成鹽后可得到相應(yīng)的表面活性劑。常用的氨基酸有肌氨酸、谷氨酸、絲氨酸、丙氨酸、擷氨酸、亮氨酸等，其中以肌氨酸、谷氨酸最為常用。所用到的脂肪酸分為飽和和不飽和兩種，如月桂酸、油酸、椰子油酸、棕櫚油酸、硬脂肪酸、辛酸、癸酸等，其中以月桂酸和油酸最為常用。由于表面活性劑能定向排列于不相容的兩相界面，這使得表面活性劑在涉及兩相界面的某些特殊性能（比如界面的識(shí)別、催化、緩釋性能等）方面有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。氨基酸表面活性劑對(duì)某些物質(zhì)有一定的特異性作用（如某些金屬離子），但成膜性相對(duì)較弱，而殼寡糖具有良好的成膜性能，因此如果能將兩者的優(yōu)勢(shì)結(jié)合起來(lái)，則可能產(chǎn)生一種功能獨(dú)特的新型表面活性劑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明目的是將兩種表面活性劑的優(yōu)勢(shì)結(jié)合起來(lái)，提出的一種可調(diào)控表面活性的部分接枝的殼寡糖表面活性劑。本發(fā)明的部分接枝的殼寡糖表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)式如下：其中m=3～6，n=0.5～1.5。本發(fā)明所述部分接枝的殼寡糖表面活性劑的表面活性可調(diào)節(jié)在于：在溶液中，本發(fā)明的表面活性劑隨溶液的ph值降低，溶解度越大，從而表面活性也越強(qiáng)，當(dāng)ph值高于5時(shí)，其溶解度顯著下降，故可以借助于調(diào)節(jié)溶液ph值來(lái)實(shí)現(xiàn)調(diào)控表面活性的目的。本發(fā)明產(chǎn)品為一種具有生物相容性好、高效、無(wú)毒、表面活性可調(diào)節(jié)的綠色環(huán)保的表面活性劑，此類表面活性劑具有良好的成膜性能，性質(zhì)溫和，除了具有一般表面活性劑的特點(diǎn)外，還可用于脂溶性藥物緩釋微體的構(gòu)建，在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用前景廣泛。本發(fā)明的另一目的是提出以上產(chǎn)品的制備方法：首先將谷胺酰胺與油酰氯反應(yīng)生成n-油?；劝孵０?，然后再將n-油酰谷胺酰胺與殼寡糖偶聯(lián)，得部分接枝的殼寡糖表面活性劑，即部分接枝的n-（n′-油酰谷胺酰胺酰）-殼寡糖表面活性劑。本發(fā)明的反應(yīng)式如下：其中m=3～6，n=0.5～1.5。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：合成反應(yīng)簡(jiǎn)單，收率高，反應(yīng)可定量。由于第二步反應(yīng)可用水性縮合試劑edc（1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽）和nhs（n-羥基琥珀酰亞胺）組合在水中完成，故第一步反應(yīng)幾乎不用分離即可進(jìn)行第二步反應(yīng)。這樣可實(shí)現(xiàn)一鍋法反應(yīng)，大大節(jié)約反應(yīng)時(shí)間和成本。本發(fā)明在制備n-酰基谷胺酰胺時(shí)有如下方式：先將谷胺酰胺溶解于水中，然后加入堿液，再滴加油酰氯的有機(jī)溶液，在反應(yīng)體系為0℃和磁力攪拌條件下進(jìn)行反應(yīng)制得n-油酰谷胺酰胺。所述油酰氯的有機(jī)溶液為油酰氯的二氧六環(huán)溶液。由于酰氯的反應(yīng)活性較高，反應(yīng)較徹底，轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)物純度較高，可直接用于下一步反應(yīng)。反應(yīng)所用的堿優(yōu)選碳酸鈉，這是由于碳酸鈉和谷胺酰胺的羧酸作用形成碳酸氫鈉，在酰氯反應(yīng)時(shí)起到縛酸劑的作用，反應(yīng)不必另外再加堿，從而簡(jiǎn)化了工藝。進(jìn)一步地，本發(fā)明將n-?；劝孵０返膒h值調(diào)至中性后與殼寡糖、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和n-羥基琥珀酰亞胺混合進(jìn)行反應(yīng)，生成部分接枝的n-（n′-油酰谷胺酰胺酰）-殼寡糖表面活性劑粗品。由于反應(yīng)體系為水相的體系，采用水溶性的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽為縮合劑，可使反應(yīng)在一鍋中完成，省去了中間物分離的麻煩。通過(guò)以上工藝取得部分接枝的n-（n′-油酰谷胺酰胺酰）-殼寡糖表面活性劑粗品，還可以采用以下方法取得精品：將部分接枝的n-（n′-油酰谷胺酰胺酰）-殼寡糖表面活性劑粗品溶于0.2m酸溶液，用10%naoh調(diào)節(jié)溶液ph至中性而沉淀析出，再用乙醇反復(fù)抽提，得部分接枝的殼寡糖表面活性劑，即部分接枝的n-（n′-油酰谷胺酰胺酰）-殼寡糖表面活性劑精品。附圖說(shuō)明圖1為部分接枝的n-（n′-油酰谷胺酰胺酰）-殼寡糖表面活性劑紅外譜圖。具體實(shí)施方式（1）在裝有攪拌磁子的圓底燒瓶?jī)?nèi)加入0.146g（1.0mmol）谷胺酰胺，加適量水溶解后，加入0.152g（1.1mmol）的碳酸鈉，滴加含0.331g（1.1mmol）油酰氯的二氧六環(huán)溶液，冰水浴，攪拌，使之反應(yīng)完全，得到n-油酰谷胺酰胺溶液。（2）以3n鹽酸調(diào)節(jié)n-油酰谷胺酰胺溶液的ph為中性，加入0.64g殼寡糖、0.23gedac（1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽），在0℃至室溫下反應(yīng)24h，得到部分接枝的n-（n′-油酰谷胺酰胺酰）-殼寡糖的反應(yīng)溶液。（3）將反應(yīng)溶液離心得到部分接枝的n-（n′-油酰谷胺酰胺酰）-殼寡糖粗品溶于0.2m酸溶液，調(diào)節(jié)溶液ph至中性而沉淀析出，再用乙醇反復(fù)抽提，干燥，得n-（n′-油酰谷胺酰胺酰）-殼寡糖精品。（4）此法所制備的部分接枝的n-（n′-油酰谷胺酰胺酰）-殼寡糖紅外譜圖，如圖1所示。在圖1中于3419cm-1附近的寬峰主要為殼寡糖上羥基上o-h、氨基(及酰胺基)上n-h伸縮振動(dòng)峰，2926cm-1~2856cm-1處分別顯出甲基及亞甲基上c-h鍵的伸縮振動(dòng)峰值，故確認(rèn)了長(zhǎng)鏈烷烴結(jié)構(gòu)的存在；1661cm-1處吸收是主要是羰基的伸縮振動(dòng)峰?？梢?jiàn)采用本方法取得了n-（n′-油酰谷胺酰胺酰）-殼寡糖。（5）目標(biāo)化合物在不同ph溶液中表面張力測(cè)定：將部分接枝的n-（n′-油酰谷胺酰胺酰）-殼寡糖溶于一定量酸性水溶液（如0.2m醋酸，用10%naoh調(diào)節(jié)ph）中，超聲0.5小時(shí)，高速離心（轉(zhuǎn)速：12000r/min），取上清液測(cè)定表面張力（懸滴法）見(jiàn)下表：表1不同ph水溶液的表面張力溶液ph值表面張力10-3n·m-12.528.73.430.94..333.55..539.46..544.3由上表可見(jiàn)，隨著溶液的ph值降低，部分接枝的n-（n′-油酰谷胺酰胺酰）-殼寡糖的表面張力表現(xiàn)出明顯的下降，并且，當(dāng)ph值高于5時(shí)，其溶解度顯著下降，故可以借助于調(diào)節(jié)溶液ph值來(lái)實(shí)現(xiàn)調(diào)控表面活性的目的。（6）應(yīng)用舉例：本發(fā)明可用于新型的藥物控制釋放傳輸系統(tǒng)（如聚乳酸（pla）微球載藥系統(tǒng)）的制備，方法如下。將一定量的藥物（如非洛地平等）和100mgpla溶于5ml氯仿中，形成溶液；然后加入裝有50ml，ph值為4.5的部分接枝的n-（n′-油酰谷胺酰胺酰）-殼寡糖溶液的100ml燒杯中；之后再用細(xì)胞粉碎儀超聲乳化（900w）6min形成水包油乳液；常溫下磁力攪拌8h使氯仿完全揮發(fā)形成pla微球的懸浮液。用25,000rpm的速度離心微球的懸浮液45min收集pla微球。然后用蒸餾水重新分散微球、離心、懸浮3次除去剩余的basde以及未包封進(jìn)去的藥物。最后對(duì)微球進(jìn)行冷凍干燥得到干燥的pla微球并將其保存在4℃的條件下備用。此法所制備微球的粒徑在100nm～2000nm。當(dāng)前第1頁(yè)12