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樣品采集和轉(zhuǎn)移器件的制作方法

文檔序號:12138660閱讀:281來源:國知局
樣品采集和轉(zhuǎn)移器件的制作方法與工藝

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物樣品的采集和轉(zhuǎn)移,更具體地說涉及經(jīng)配置以采集、轉(zhuǎn)移和貯存生物樣品至基質(zhì)用于分析的器件。

發(fā)明背景

用于生物樣品流體(例如血液)的采集和轉(zhuǎn)移的器件和相關(guān)方法已廣泛用于各種應(yīng)用,例如分析物檢測、感測、法醫(yī)和診斷應(yīng)用、基因組測序等。在一些應(yīng)用中,需要定量測量,例如測量血液中藥物代謝物的濃度、樣品中病毒的滴度、樣品中mRNA的水平等。為了得到這些應(yīng)用的準確結(jié)果,保持生物樣品流體中存在的生物分子的結(jié)構(gòu)和功能完整性是首要要求。用于保持樣品完整性的一種方法是將樣品保存在穩(wěn)定化基質(zhì)或膜上。還需要測量樣品體積以得到不同定量分析的準確結(jié)果。

最廣泛采用的采集血樣的方法是通過靜脈穿刺,這需要用于抽取血樣的無菌設(shè)備、采集管和經(jīng)過訓練的抽血師。一種替代方法是皮膚穿刺,例如使用刺血針手指穿刺。在穿刺后,需要合適的器件和方法用于采集血樣和/或?qū)⒀獦愚D(zhuǎn)移到貯存基質(zhì)或膜上。對于這些器件,必須確保采集正確的血量,將血樣全部轉(zhuǎn)移到基質(zhì)上,將血樣轉(zhuǎn)移到基質(zhì)上的正確位置上,并且將血樣均勻地施加在基質(zhì)上??赏ㄟ^使用毛細管用于采集接著將樣品轉(zhuǎn)移至基質(zhì)上,實現(xiàn)將樣品施用在基質(zhì)上。然而,如果毛細管和膜之間存在間隙,則可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移不完全。此外,如果毛細管相對于基質(zhì)的位置不正確或樣品離開毛細管的流速適當受控,則不可以均勻地施加樣品。因此,要求技術(shù)人員仔細地處理器件以及采集和轉(zhuǎn)移血樣。

十分需要允許普通技術(shù)人員快速采集確切的一致量的樣品并將其轉(zhuǎn)移到基質(zhì)的正確位置上并均勻分布的器件和方法。所述器件和方法可通過將精確量的樣品施加到所需的基質(zhì)位置上,進一步促進自動化樣品分析。

發(fā)明概述

在一個實施方案中,用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的集成器件包含配置在第一層和第二層之間的毛細管道,其中第一層含有包含用于接收樣品流體至毛細管道的流體入口的親水層,其中毛細管道包括內(nèi)表面和外表面;和允許樣品流體流出毛細管道的出口。器件另含有包含流動路徑的第三層,其中第三層是粘附層,并配置在相對于出口的測定位置處的毛細管的外表面,使得出口與第三層的流動路徑接觸用于使樣品流體從集成器件轉(zhuǎn)移出來。

在另一個實施方案中,該系統(tǒng)包含基質(zhì)和集成器件。集成器件包含配置在第一層和第二層之間的毛細管道,其中第一層含有包含用于接收樣品流體至毛細管道的流體入口的親水層,且其中毛細管道包括內(nèi)表面和外表面;和與毛細管道連通的出口;第三層包含流動路徑,其中第三層用壓敏膠墊圈制造,并配置在相對于出口的測定位置處的毛細管外表面上,使得出口與第三層的流動路徑接觸用于使樣品流體從集成器件轉(zhuǎn)移出來。集成器件與基質(zhì)操作性連接使得基質(zhì)與第三層接觸用于使樣品流體從集成器件轉(zhuǎn)移至基質(zhì)。

在又一個實施方案中,提供用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的方法。所述方法包括提供集成器件,其中器件包含配置在第一層和第二層之間的毛細管道,其中第一層含有包含用于接受樣品流體至毛細管道的流體入口的親水層,其中毛細管道包括內(nèi)表面和外表面;和允許流體從器件中流出的出口;第三層包含流動路徑,其中第三層用壓敏膠墊圈制造,并配置在相對于出口的測定位置處的毛細管的外表面,使得出口與第三層的流動路徑接觸用于使樣品流體從集成器件轉(zhuǎn)移出來;使集成器件與包含吸收材料的基質(zhì)接觸;將流體樣品施加到集成器件的毛細管入口,其中流體樣品從毛細管的入口轉(zhuǎn)移到出口;流體通過第三層的流動路徑從集成器件轉(zhuǎn)移至基質(zhì);其中樣品采集和轉(zhuǎn)移至少在5秒鐘內(nèi)實現(xiàn)。

附圖

當參照附圖閱讀下面的詳細說明時,可更好地理解本說明書的這些和其它要素和方面,其中相同的字符表示附圖中相同的部件,其中:

圖1A是用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的集成器件的范例實施方案的剖視圖的圖示,其中采集和轉(zhuǎn)移在器件的毛細管道的對側(cè)進行。

圖1B是用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的集成器件的另一范例實施方案的剖視圖的圖示,其中在集成器件在器件的毛細管道的同側(cè)進行采集和轉(zhuǎn)移。

圖2是包括用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的集成器件、基質(zhì)框架中的基質(zhì)和基質(zhì)蓋的系統(tǒng)的范例實施方案的剖視圖的圖示,其中集成器件包含毛細管道和配置在毛細管外表面上的用于轉(zhuǎn)移品至基質(zhì)的單層。

圖3A是包含用于轉(zhuǎn)移樣品至基質(zhì)的單層的集成器件的實例的頂視圖的圖示。

圖3B是包括集成器件、基質(zhì)、基質(zhì)框架、可撓鉸合部和封閉基質(zhì)的基質(zhì)蓋的系統(tǒng)的實例的頂視圖的圖示,其中集成器件包含毛細管道和配置在毛細管外表面上的用于轉(zhuǎn)移樣品至基質(zhì)的單層。

圖4A和4B分別是配置在基質(zhì)上的毛細管道的實例的頂視圖和底視圖的圖像。

圖5A是在樣品采集和轉(zhuǎn)移之前與基質(zhì)框架連接的集成器件的圖像,其中集成器件包含毛細管道和用于轉(zhuǎn)移樣品至基質(zhì)的單層。

圖5B是在樣品(血液)采集和轉(zhuǎn)移至基質(zhì)后基質(zhì)和框架的圖像,其中集成器件包含用于轉(zhuǎn)移樣品至基質(zhì)的單層。

圖6是使用包含毛細管道和用于轉(zhuǎn)移樣品至基質(zhì)的單層的集成器件的實例方法的流程圖。

發(fā)明詳述

本說明書的實施方案涉及采集生物樣品并將生物樣品從器件轉(zhuǎn)移到基質(zhì)或另一器件或系統(tǒng)的部件的方法和器件。在一些實施方案中,器件,本文亦稱為用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的“集成器件”,經(jīng)配置使得它有利于樣品的安全采集并有效轉(zhuǎn)移至基質(zhì),同時在從集成器件轉(zhuǎn)移樣品至基質(zhì)時防止用戶與樣品或基質(zhì)的任何不需要的接觸。

用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的集成器件的一個或多個實施方案包括兩個構(gòu)件,毛細管道和壓敏粘附層。壓敏粘附層在下文稱為“第三層”。當樣品體積較少(例如小于50μL)時,第三層有助于從器件轉(zhuǎn)移流體樣品至基質(zhì)。集成器件可包括多層結(jié)構(gòu),該結(jié)構(gòu)包括毛細管層和壓敏粘附層。器件可經(jīng)配置以存放毛細管和用于樣品采集和轉(zhuǎn)移至基質(zhì)的單個第三層。

在集成器件的實施方案中,第一構(gòu)件是毛細管道,其配置在第一層和第二層之間,其中第一層包含用于接收樣品流體進入毛細管道的流體入口。毛細管道另可包含與入口相鄰的親水層。毛細管道可包含內(nèi)表面和外表面;以及允許樣品流體從通道流出的出口。毛細管道可經(jīng)配置以提供通過出口的第三層和樣品接收入口之間的流體連通。

這些實施方案的集成器件另可含有包含圖案化粘附材料和流動路徑的第三層。第三層可與毛細管連接。如所述,第三層可配置在相對于出口的測定位置處的毛細管的外表面,使得毛細管與第三層接觸,而出口與第三層的流動路徑接觸用于從集成器件轉(zhuǎn)移出樣品流體。

如所述,毛細管道配置在第一層和第二層之間,其中通道可定義為在配置在毛細管的第一層和第二層之間的中間層中形成的空腔。在一些實施方案中,毛細管的第一層和第二層包含親水聚合物膜。在一些實施方案中,第一層可以是包含親水處理、涂層或膜的塑料層。在一些實施方案中,所述第一層包含水接觸角小于60度的親水膜。

第二層可與具有親水處理、涂層或膜的第一層相同。在一些實施方案中,第二層包含塑料材料,其中層的表面性質(zhì)基于第一層的親水性對于流體傳送是傳導性的。當產(chǎn)生通道時,中間層可以是聚合物層。

如所述,毛細管道可包含空腔,其中空腔限定于在第一層和第二層之間配置的中間層中。在一些實施方案中,預切割層作為第一層和第二層之間的中間層配置,且三層被層壓在一起。在一些其它的實施方案中,在空腔或通道形成之前,第一層、第二層和中間層可層壓在一起形成多層單片結(jié)構(gòu)。在單片毛細管結(jié)構(gòu)中,可通過使中間層圖案化形成毛細管道或空腔。可通過鉆刻中間層,形成所需形狀和尺寸(長、寬、高)的空腔,其被定義為毛細管道??涨坏淖畲篌w積可定義為通道容量。

可通過以下工藝但不限于以下工藝形成毛細管的通道(或空腔)、入口和出口:激光切割、旋轉(zhuǎn)切割、沖擊擠壓、注射模塑、沖擊沖壓或其組合。在一個實施方案中,毛細管道或空腔可通過激光切割中間層形成。在集成器件的另一個實施方案中,毛細管道通過注射模塑產(chǎn)生。在集成器件的另一個實施方案中,毛細管道通過沖擊沖壓形成??稍诘谝粚踊蛟诘诙由霞す忏@刻入口孔和出口孔。

在一些其它的實施方案中,毛細管道包括兩層,第一層和第二層,其中通過部分去除各層的材料,在第一層或第二層中產(chǎn)生通道空腔。在集成器件的另一個實施方案中,毛細管道包括兩層,第一層和第二層,其中通過部分去除第一層和第二層兩者的材料,產(chǎn)生通道空腔。

毛細管可用低成本和非易碎材料制造。毛細管道可由選自聚合物、金屬、玻璃或其組合的材料制造。毛細管道可由多種聚合物膜(例如常用于制造層壓器件的膜)制造。在一個或多個實施方案中,毛細管包含多個塑料層,其被層壓在一起并形成通道。層壓毛細管與玻璃毛細管或任何其它硬毛細管相比是有利的,因為與玻璃或剛性聚合物材料相比,層壓毛細管降低了破碎的機會。此外,層壓毛細管制造成本不貴,并易于與基質(zhì)一體化。

如所述,毛細管可具有層壓多層結(jié)構(gòu),其包括親水聚合物膜的第一層、中間聚合物層和親水聚合物膜的第二層。毛細管的第一和第二親水聚合物層可由親水聚酯膜(例如來自3MTM的親水聚酯膜9660)制造。親水聚酯膜是穩(wěn)定的和非可滲漏的。第一親水聚合物層和第二親水聚合物層兩者的厚度相同或相似。在一些實施方案中,第一和第二疏水聚合物層厚約0.01-0.5 mm。在一個示例性實施方案中,第一和第二親水層厚約0.173 mm。

中間層可包含具有高防濕性的聚碳酸酯樹脂,例如LexanTM層壓膜。中間層可比第一和/或第二親水聚合物層厚。在一些實施方案中,中間層厚為0.02-1.0 mm。在一個示例性實施方案中,中間層厚為0.25 mm。

可使用粘膜使各層(例如第一層、中間層和第二層)彼此連接。在一些實施方案中,使用雙面粘膜使各層整合形成毛細管道。例如,在各層之間使用0.125 mm厚的AR 8939雙面粘膜(來自Adhesive Research)用于各層粘合形成毛細管道。例如,可通過激光切割中間層和粘合層產(chǎn)生流體毛細管道。

毛細管道可包含內(nèi)表面和外表面。毛細管內(nèi)部可包含4個壁;例如上壁、下壁和2個側(cè)壁。毛細管道的親水層可允許產(chǎn)生利用親水側(cè)壁的毛細管力。

集成器件的毛細管道使通過入口的可重復樣品采集且樣品通過出口的樣品轉(zhuǎn)移至基質(zhì)成為可能。如所述,集成器件可包括在毛細管第一層上用于接收樣品流體的流體入口。入口可與毛細管道連通,其中毛細管的流體入口可提供流體入口和流體出口之間的流體接觸。入口另可具有與位于毛細管之外的單個第三層的流體連通。

在一些實施方案中,器件另包含與入口相鄰的親水墊以利于利用親水力接收樣品流體至毛細管。親水墊在本文亦可稱為“加樣墊(loading pad)”。在這些實施方案中,親水墊的區(qū)域延伸到毛細管入口之外以利于樣品采集。當樣品體積較大,例如在10-100μl的范圍內(nèi)時,“加樣墊”更有用。與其中入口不含加樣墊的情況相比,使用加樣墊可更快和更方便地加載樣品。通過使用加樣墊,可避免將毛細管入口保持于血滴來源用于樣品吸入的要求;灑出血樣的風險或血液從來源到毛細管入口的不完全轉(zhuǎn)移的風險。

此外,如所述,集成器件可包括允許流體從器件中流出的流體出口。可使流體出口位于毛細管道上用于產(chǎn)生使從入口接收的流體樣品流出的路徑。在一個實例中,當基質(zhì)與集成器件直接或間接連接時,流體出口得以與基質(zhì)連通。出口可通過單個第三層的流動路徑與基質(zhì)連通。

在一些實施方案中,毛細管道的第一層可包含流體入口和流體出口。在一些其它的實施方案中,毛細管道的第二層包含流體出口,其中第一層包含流體入口??赏ㄟ^毛細管道的第一層或第二層中對應(yīng)于單個第三層的流動路徑的開口提供流體出口,其中第三層與基質(zhì)進一步對齊。如所述,在一些實施方案中,第三層配置在相對于出口的測定位置處的毛細管外表面上,使得出口與第三層的流動路徑接觸。在這些實施方案中,測定位置經(jīng)配置使毛細管的出口與第三層的流動路徑對齊。流體出口可向第三層的流動路徑開放,所述流動路徑另使出口與基質(zhì)連接。流體入口和出口可允許器件與內(nèi)部連接的基質(zhì)或外部放置的基質(zhì)或器件連接用于樣品貯存、提取或其組合。

在一些實施方案中,毛細管道包括含有具有第一直徑的加樣墊的入口、具有某一寬度(毛細管寬度)的毛細管和具有第二直徑的出口,其中第一直徑大于毛細管寬度且毛細管寬度大于第二直徑。在這些實施方案中,由于毛細管寬度大于出口的直徑(第二直徑),因此出口完全被毛細管道環(huán)繞。由于出口直徑小于毛細管道寬度,因此它允許流體樣品流向出口周圍,并從各個方向進入出口。這個特征提高流體流出毛細管的流速,這進一步防止了流體流動期間出口或流動路徑的堵塞。

可選擇毛細管尺寸(例如毛細管道的長、高或?qū)?以允許采集預先確定的樣品體積,并且在樣品流體的組分發(fā)生任何結(jié)構(gòu)或功能改變之前進行有效的流體樣品轉(zhuǎn)移??墒沽黧w(例如血液)的采集和轉(zhuǎn)移時間最優(yōu)化,使得集成器件在血液凝固開始之前轉(zhuǎn)移血樣。例如,在從手指穿刺接收血樣后1-2分鐘內(nèi),未處理血樣通過集成器件的毛細管轉(zhuǎn)移。用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的時間取決于待轉(zhuǎn)移的樣品的體積。

如所述,具有第一直徑的加樣墊位于毛細管入口附近,毛細管道具有毛細管寬度,而出口具有第二直徑。在一些實施方案中,加樣墊的第一直徑的范圍介于3和50 mm之間,而毛細管道出口的第二直徑的范圍介于0.4和10 mm之間。在這些實施方案中,通道寬度的范圍為0.5-20mm,通道高度的范圍為0.05mm-2mm。在一個實施方案中,加樣墊具有約6mm的直徑,出口具有2.25mm的直徑。在這個實施方案中,通道寬度為約4.25mm,通道高度為約0.5mm?;趯嶋H考慮,毛細管可以是直的或弧形的結(jié)構(gòu)。在一些實施方案中,毛細管可以是盤旋形通道。在一個實施方案中,毛細管道具有5 mm-200 mm的長度范圍。在一些實施方案中,出口通過流動路徑與貯存基質(zhì)連接,其中集成器件確保了在均勻加樣的同時流體樣品有效轉(zhuǎn)移至界線清晰的基質(zhì)區(qū)域。集成器件還確保了防止流體沿第三層的表面而非通過流動路徑的芯吸作用。在一些實施方案中,毛細管道可含有介于10和100微升之間的用于采集和轉(zhuǎn)移的樣品容積。

毛細管道可經(jīng)配置以提供集成器件和基質(zhì)之間的流體連通。集成器件中的流體樣品可從集成器件的入口流向出口。此外,流體可通過毛細管的出口并進入第三層的流動路徑。毛細管道和第三層的流動路徑可包括有利于流體通過第三層流動至基質(zhì)的目標區(qū)域(例如在加樣區(qū)或樣品施加區(qū)的中心)的特征。在樣品轉(zhuǎn)移期間,可限制毛細管的移動,這確保了所加樣品均勻地分布,而不彌散于基質(zhì)的表面。

在集成器件的一些實施方案中,第二構(gòu)件為第三層。在一些實施方案中,第三層包含圖案化粘附材料。通道或流動路徑可位于第三層之中(located through the third layer)。

在集成器件的一些實施方案中,第三層配置在毛細管的外表面上。第三層可配置在相對于毛細管的出口的測定位置處,使得毛細管與第三層接觸,且出口在第三層的流動路徑處開放。在這些實施方案中,樣品流體從毛細管道吸出,進入第三層流動路徑,并流出集成器件。

如所述,第三層在毛細管的出口周圍形成,在形成第三層的流動路徑的中心保持通道。在實施方案中,其中出口形狀為圓形,所述層可以是環(huán)狀結(jié)構(gòu),其在環(huán)的中心具有縫隙(孔)。在中心的縫隙可與毛細管的出口對齊以產(chǎn)生流體樣品轉(zhuǎn)移至基質(zhì)或其它器件的通道。轉(zhuǎn)移層的環(huán)與出口對齊以形成流動路徑。

第三層可包含壓敏材料。在一些實施方案中,壓敏材料包含墊圈。墊圈可用壓敏膠材料制造。在一些實施方案中,第三層是具有切割邊緣的單個圖案化墊圈,其是充分親水的以吸入樣品。在這些實施方案中,樣品被吸至圖案化墊圈轉(zhuǎn)移層,這導致樣品通過墊圈的流動路徑從器件中流出。在一些實施方案中,第三壓敏層包含圖案化粘膜。

壓敏膠材料可包括但不限于丙烯酸塑料、丁基橡膠、乙烯-乙酸乙烯(EVA)、天然橡膠、腈、硅酮橡膠、苯乙烯嵌段共聚物(SBC)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯(SEBS)、苯乙烯-乙烯/丙烯(SEP)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)、乙烯醚及其組合。

本文所用術(shù)語“樣品施加區(qū)”是指基質(zhì)上的區(qū)域,其中流體樣品從集成器件配置或施加在基質(zhì)上。在將樣品施加在樣品施加區(qū)處的基質(zhì)上后,墊圈(第三層)有助于分配流體樣品。墊圈的較大表面積可防止堵塞,允許液體樣品被基質(zhì)快速吸收。

從流動路徑流出的流體樣品可轉(zhuǎn)移到基質(zhì)中。舉例來說,流體可被引向基質(zhì)用于樣品貯存?;|(zhì)與集成器件連接的位置決定基質(zhì)(例如FTA卡)上的位置,樣品從器件中轉(zhuǎn)移到所述基質(zhì)中。

在一個或多個實施方案中,集成器件與基質(zhì)連接,其中所述集成器件經(jīng)配置以轉(zhuǎn)移樣品流體至基質(zhì)。集成器件可與基質(zhì)直接連接或與支持基質(zhì)的基質(zhì)框架連接。在一些實施方案中,集成器件與基質(zhì)框架和基質(zhì)蓋進一步連接?;|(zhì)框架和基質(zhì)蓋可包括有利于流體有效轉(zhuǎn)移至基質(zhì)的目標區(qū)域(例如基質(zhì)中心)的特征。

在一些實施方案中,集成器件與樣品貯存基質(zhì)包裝在一起,其中集成器件與樣品貯存基質(zhì)預先連接。在一些其它的實施方案中,集成器件和基質(zhì)分別包裝,其中用戶可裝配基質(zhì)和集成器件用于樣品采集和轉(zhuǎn)移。

所用術(shù)語“基質(zhì)”可指可吸收流體樣品(例如血液)的任何吸收材料。在一個或多個實施方案中,基質(zhì)包括纖維素、硝化纖維素、基于改良的多孔硝化纖維素或纖維素的基質(zhì)、聚乙二醇修飾的硝化纖維素、醋酸纖維素膜、硝化纖維素混合酯膜、玻璃纖維、聚醚砜膜、尼龍膜、聚烯烴膜、聚酯膜、聚碳酸酯膜、聚丙烯膜、聚偏二氟乙烯膜、聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚氨酯膜、聚苯醚膜、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物膜、玻璃纖維膜、石英纖維膜或其組合。

在一些實施方案中,基質(zhì)包含注入其中的一種或多種干燥試劑。干燥試劑可包含蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑、核酸穩(wěn)定劑、細胞裂解試劑或其組合。在一個實施方案中,基質(zhì)配置在基質(zhì)框架上。樣品基質(zhì)的非限制性實例可包括多孔樣品基質(zhì)、Whatman FTA?卡、纖維素卡或其組合。

在一些實施方案中,基質(zhì)可包括至少一種穩(wěn)定劑,其保護至少一種生物樣品分析物用于運送或貯存。用于貯存介質(zhì)的合適試劑的非限制性實例可包括弱堿、螯合劑的一種或多種和任選尿酸或尿酸鹽或只是加入離液序列高的鹽(單獨或與表面活性劑組合)。在一個實施方案中,樣品基質(zhì)可具有布置在樣品基質(zhì)的轉(zhuǎn)移區(qū)周圍的可視勾畫線,使得如果樣品貯存和提取器件從組件或系統(tǒng)中取出時,操作人無需參照組件或系統(tǒng)便可知道材料存放在何處。

集成器件可為一次性的或可重復使用的。在某些實施方案中,用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的集成器件是單獨使用的一次性器件,其經(jīng)配置以采集樣品,轉(zhuǎn)移樣品流體至基質(zhì),并有利于通過所需的基質(zhì)區(qū)域加載流體樣品。

集成器件可應(yīng)用于組件或系統(tǒng)中,所述組件或系統(tǒng)經(jīng)配置以受控方式進行一種或多種生物樣品的采集、轉(zhuǎn)移、貯存和分析的一項或多項。舉例來說,用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的集成器件可用于采集生物源的分析物例如核酸、蛋白質(zhì)及其各自的片段。

在一些實施方案中,該系統(tǒng)包含基質(zhì)和集成器件;其中集成器件與基質(zhì)操作性連接,使得基質(zhì)與第三層接觸用于使樣品流體從集成器件轉(zhuǎn)移至基質(zhì)。集成器件可經(jīng)配置,使得器件可容易地從基質(zhì)上取出。系統(tǒng)可進一步包含具有經(jīng)配置以接納基質(zhì)的基質(zhì)區(qū)的基質(zhì)框架?;|(zhì)可以使得便于從系統(tǒng)中取出基質(zhì)的方式與基質(zhì)框架連接,該基質(zhì)框架被設(shè)計成具有條形碼使得能夠進行機器處理。系統(tǒng)可進一步與外部器件連接,其中外部器件包括流體器件、分析儀器或兩者。

在系統(tǒng)的一些實施方案中,集成器件可與樣品貯存和提取器件操作性結(jié)合,樣品貯存和提取器件通過連接儀器與用于樣品洗脫和處理的流體器件進一步連接。在一個實施方案中,樣品采集器件可經(jīng)配置一次接收至少一種樣品。在一些實施方案中,單獨使用的一次性用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的集成器件的一個或多個部件可配置成一次性使用以降低或防止經(jīng)由所采集樣品的感染的擴散或污染。用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的集成器件可經(jīng)配置用于可靠且可重復地采集、轉(zhuǎn)移和貯存生物樣品。

在生物樣品采集和轉(zhuǎn)移后,樣品貯存器件可經(jīng)配置以貯存所接收的樣品以進一步處理和分析。在一個實施方案中,樣品采集和轉(zhuǎn)移器件可經(jīng)配置以利于液體通過毛細管道流動并轉(zhuǎn)移到所需的基質(zhì)區(qū)域。在某些實施方案中,整合了樣品貯存單元的樣品采集和轉(zhuǎn)移器件可與另一外部器件進一步連接用于樣品洗脫和處理。在非限制性實例中,外部器件可包括流體器件、分析系統(tǒng)。

術(shù)語“樣品”和“生物樣品”在本文的整個說明書中可互換使用。生物樣品可以是血液或任何分泌的液體。生物樣品的非限制性實例可包括唾液、血液、血清、腦脊液、精液、糞便、血漿、尿液、細胞懸液或細胞和病毒懸液。在非限制性實例中,生物樣品可包括植物或真菌樣品。

在一些實施方案中,樣品可作為干樣品采集,所述干樣品可水化以形成液體樣品,并以樣品采集和轉(zhuǎn)移至基質(zhì)的準確體積施加在集成器件上用于進一步分析。在一個實例中,集成器件可用于采集干的或液體生物樣品用于以下目的:例如但不限于口腔細胞樣品、法醫(yī)樣品(即所述同一樣品的再水化的血液、精液、唾液和液體樣品)、鼻樣品、細菌或寄生物樣品、來自動物的用于獸醫(yī)診斷或其它應(yīng)用的生物樣品。應(yīng)注意的是在采集時,生物樣品可存在或不存在于樣品起源于其中的生物機體中。舉例來說,生物樣品可包括濺在犯罪現(xiàn)場地板上的血樣。

圖1A和1B說明用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的集成器件10的實例的設(shè)計分解圖的兩個備選實施方案。樣品采集和轉(zhuǎn)移器件10包括毛細管18,其包含第一層20、中間層22和第二層24。在圖1A的器件的實施方案中,第一層另包含入口12,第二層24包含入口周圍的親水加樣墊15和出口14,其中毛細管道為16。在備選的實施方案中,如圖1B所示,第一層20包含與入口相鄰以助于吸收流體樣品的加樣墊15,第二層24包含入口12和出口14。器件10另包含中間層22和第三層26,其中流動路徑32通過第三層26使毛細管出口14與基質(zhì)36連接。在某些實施方案中,具有第三層26的集成器件可配置在基質(zhì)36上。器件10的至少一部分可配置在基質(zhì)36上。在一個或多個實施方案中,毛細管18和第三層26包含可通過一個或多個間插粘合層層壓的多層結(jié)構(gòu)。在一些實施方案中,基質(zhì)與器件10操作性連接。在這些實施方案中,基質(zhì)可在樣品采集和轉(zhuǎn)移期間連接,并且在操作完成時從器件上拆下。在一個實例中,毛細管道為流體通道16。毛細管道可以是微流體通道。流體通道16有利于流體源(未顯示)和基質(zhì)36之間的流體連通。流體源可以是樣品采集和轉(zhuǎn)移器件10外部的。

在闡明的實施方案中,流體通道16可從入口穿過到達出口,其中出口通過第三層26與基質(zhì)36進一步連接??諝庀犊纱嬖谟诘谌龑?6和基質(zhì)36的施加區(qū)的連接處。由毛細管道16和第三層26產(chǎn)生的毛細管力和親水力可經(jīng)配置在第三層26和基質(zhì)36的施加區(qū)42的連接處周圍對樣品提供均勻壓力。均勻壓力可能使流體能夠克服由空氣隙產(chǎn)生的阻礙,并向基質(zhì)36移動。在操作中,可通過輕拍器件將外力施加于器件10以完成樣品轉(zhuǎn)移。施加于器件10上的力可引起流體樣品迎著器件的空氣隙或內(nèi)摩擦推進,并確保到達基質(zhì)36。應(yīng)注意毛細管18的大小和形狀可隨基于器件的指定應(yīng)用或用途的施加區(qū)所需的大小和形狀而變化。

用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的集成器件10的各層可用塑料制造。在一些實施方案中,樣品采集和轉(zhuǎn)移器件10的構(gòu)件的一些或全部可能在性質(zhì)上是一次性的。舉例來說,樣品采集和轉(zhuǎn)移器件10的毛細管18可能在性質(zhì)上是一次性的。在一些實施方案中,包含毛細管18和第三層26的器件可采用加成制造法制造。有利的是,加成制造技術(shù)可以使器件能夠采取各關(guān)鍵構(gòu)件(例如毛細管)的單個結(jié)構(gòu)的形式而不是多層構(gòu)件。在一個實例中,樣品采集和轉(zhuǎn)移器件10可采用低成本和高通量方法(例如但不限于注射模塑)制造。

在某些實施方案中,樣品采集和轉(zhuǎn)移器件10可與樣品提取器件(未顯示)操作性連接。樣品采集和轉(zhuǎn)移器件10 (圖1)可經(jīng)配置以利于由受過訓練或未受訓練的用戶恒定不變地將樣品施加于上樣品基質(zhì)36。在一個實施方案中,在轉(zhuǎn)移生物樣品后,可丟棄樣品采集器件的至少一部分?;|(zhì)36的虛線表示基質(zhì)36可與器件10操作性連接且不與器件10預先連接的事實。

圖2表示系統(tǒng)配置40,其中采集和轉(zhuǎn)移器件10可與基質(zhì)36 (實線)連接,其中基質(zhì)與器件預先連接并形成系統(tǒng)。然而,在圖2的闡明性實施方案中,樣品基質(zhì)36在基質(zhì)框架內(nèi)以助于處理、運送和樣品洗脫。

圖3A顯示集成器件10的分解圖,圖3B顯示系統(tǒng)40。圖3B進一步說明包含用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的集成器件10的系統(tǒng)的實例的透視圖,其中集成器件10與基質(zhì)36 (未顯示)連接。整個基質(zhì)36位于基質(zhì)框架41上?;|(zhì)框架41包含器件夾43、可撓鉸合部45和保護蓋38??蓳香q合部45經(jīng)配置使得基質(zhì)蓋38是可折疊的,并在需要時可覆蓋基質(zhì)36。基質(zhì)框架41使用戶能夠握住基質(zhì),為系統(tǒng)提供剛性,并有助于防止基質(zhì)污染。在一些實施方案中,系統(tǒng)可進一步包含基質(zhì)蓋或保護蓋38 (如圖3B所示)。在操作中,在樣品采集器件10中,基質(zhì)蓋38將樣品基質(zhì)36露出用于采集樣品,且基質(zhì)蓋38折疊以保護基質(zhì)。在用戶從基質(zhì)框架41取出集成器件時,基質(zhì)蓋38重新放回到樣品基質(zhì)36之上以實施保護?;|(zhì)框架41可包含粘性墊35 (如圖2所示)以使基質(zhì)粘附在框架38上,并支持支柱37以對基質(zhì)提供足夠的支持以適當?shù)囟ㄎ挥诨|(zhì)框架上。

在一個實施方案中,當樣品采集和轉(zhuǎn)移器件10與分析單元操作性連接時,基質(zhì)蓋38 (如圖3B所示)可用于蓋住配置在基質(zhì)36的樣品施加區(qū)42上的樣品。舉例來說,當樣品采集和轉(zhuǎn)移器件10的一部分與外部器件(未顯示)操作性連接時,基質(zhì)蓋38可在分析期間用于覆蓋樣品。在另一個實施方案中,在分析后,在需要時,折疊式基質(zhì)蓋38可移動以露出樣品。應(yīng)注意外部器件可以是樣品采集和轉(zhuǎn)移器件外部的任何器件或儀器。外部器件的非限制性實例可包括流體器件(例如微流體器件)、貯存和提取器件、分析儀、經(jīng)配置與樣品采集和轉(zhuǎn)移器件10的一部分緊密配合的器件或其組合。在一個具體實例中,外部器件可以是微流體器件。

圖4A和4B分別說明集成器件的頂視圖和底視圖。器件包含入口12、毛細管道16和出口14,器件從入口側(cè)觀看(圖4A),也從出口側(cè)觀看(圖4B)。圖5A說明在樣品采集和樣品轉(zhuǎn)移之前與基質(zhì)框架連接的集成器件。在圖5B中,將50μL樣品加載到包含毛細管道18和僅墊圈層26的器件40上。圖5B說明在樣品采集和轉(zhuǎn)移后的基質(zhì)和框架,其顯示了基質(zhì)上的血斑。

用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的方法的實施方案包括提供集成器件,并使集成器件與包含吸收材料的基質(zhì)接觸。在這些實施方案中,所述方法進一步包括將流體樣品施加到集成器件的毛細管入口處,其中流體樣品從毛細管的入口轉(zhuǎn)移到出口。流體樣品可通過第三層的流動路徑從集成器件進一步轉(zhuǎn)移至基質(zhì);其中樣品采集和轉(zhuǎn)移在至少5秒鐘內(nèi)完成。

如所述,通過使用集成器件,樣品采集和轉(zhuǎn)移在至少5秒鐘內(nèi)完成,這是指器件的最小運行時間為5秒鐘。待轉(zhuǎn)移的樣品的體積還決定了樣品采集和轉(zhuǎn)移所需要的時間。在一些實施方案中,器件的最小運行時間為10秒鐘。術(shù)語“運行時間”在本文是指從樣品流體采集開始并以流體樣品完全轉(zhuǎn)移至基質(zhì)或其它器件結(jié)束器件所花的時間。完成樣品采集和轉(zhuǎn)移所需的運行時間的上限可以是一段時間,其中樣品流體保留其物理和化學結(jié)構(gòu)和功能。例如,當樣品流體是血樣時,運行時間的上限根據(jù)血樣凝固所需時間確定。通常,血液凝固時間的預期范圍為4-10分鐘。凝固的血可堵塞通道和基質(zhì),并可導致用于分析物檢測或下游分析的錯誤數(shù)據(jù)。血樣可能在樣品采集和轉(zhuǎn)移期間凝固。集成器件有利于流體樣品快速采集和轉(zhuǎn)移,這確保了在器件運行時間(采集和轉(zhuǎn)移)內(nèi)不發(fā)生凝血。在一些實施方案中,樣品采集和轉(zhuǎn)移在5秒鐘內(nèi)完成。在一些其它的實施方案中,樣品采集和轉(zhuǎn)移在10秒鐘和120秒鐘(2分鐘)之間的時間內(nèi)完成。

如所述,樣品采集和轉(zhuǎn)移在至少10秒鐘內(nèi)完成。在一些其它的實施方案中,所述樣品采集和轉(zhuǎn)移在10秒鐘和120秒鐘之間的時間內(nèi)完成。在一些實施方案中,當毛細管道的長、寬和高分別為約5cm、4mm和0.2mm時,毛細管道可吸取40 μl的樣品。在這些實施方案中,樣品轉(zhuǎn)移的時間為約10秒鐘。

所述方法進一步包括將集成器件從流體源拆下,其中毛細管充滿流體樣品。在其它實施方案中,所述方法進一步包括在流體樣品完全轉(zhuǎn)移后將集成器件從基質(zhì)上拆下。所述方法進一步包括分析基質(zhì),其中基質(zhì)包含從器件中轉(zhuǎn)移的樣品流體。例如,所采集和轉(zhuǎn)移至基質(zhì)的血液的量被均勻地分散在基質(zhì)上,其中針對各種應(yīng)用多次測試來自基質(zhì)的樣品。

在一個實例中,用戶可將其被刺扎的手指按壓在位于集成器件入口處的加樣墊上,其中由于第一層和親水加樣墊施加的親水力和毛細管力兩者所致,血樣可通過入口流入毛細管中。當血流到達出口時,由于第三層流動路徑的最外的點和吸收性材料(例如基質(zhì))的連接處的空氣隙的存在所致,流動可能短暫停止,并可采集預定體積的血液。在第三層和基質(zhì)連接處形成的空氣隙大得足以防止樣品從集成器件通過毛細管力轉(zhuǎn)移至基質(zhì)。集成器件的毛細管可以用允許用戶查看由毛細管吸入血液容量和血流移動的材料制造。當血流到達毛細管的末端使得毛細管充滿血樣時,用戶可從器件入口移開血樣來源(例如手指),并輕拍器件以生產(chǎn)克服由空氣隙產(chǎn)生的阻力的壓力。通過輕拍器件入口產(chǎn)生的壓力確?;|(zhì)(例如FTA紙)吸收全部計量的血液容量??諝庀犊捎霉δ苣ず筒牧洗?,例如以濾出某些血液組分。毛細管出口的直徑和形狀影響轉(zhuǎn)移樣品所需要的時間和血斑在基質(zhì)上的形狀。為了緩和特殊需要,在墊圈上通道的形狀、大小和設(shè)計可改變。當血液完全轉(zhuǎn)移到基質(zhì)上時,用戶可取出集成器件以從基質(zhì)上拆下毛細管。

圖6說明用于采集樣品、轉(zhuǎn)移樣品至樣品基質(zhì)、貯存分析用樣品和分析樣品的實例方法的流程圖50。在方框52里,該方法可通過提供集成器件開始。提供集成器件的步驟可包括將集成器件配置在樣品基質(zhì)或樣品貯存和提取器件的基質(zhì)夾上。此外,在其中集成器件和樣品貯存和提取器件不形成整體結(jié)構(gòu)的實施方案中,可在采集樣品后使集成器件與基質(zhì)連接。樣品貯存和提取器件與集成器件連接的步驟可包括使樣品貯存和提取器件與樣品采集器件操作性連接。

在方框54里,可提供基質(zhì)的至少一部分和集成器件之間的物理接觸。再提及圖1A、1B和2,在一些實施方案中,當用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的集成器件10與基質(zhì)連接或與基質(zhì)操作性連接時,基質(zhì)蓋38可經(jīng)配置以折疊起來,因此將樣品基質(zhì)36暴露于流體樣品中。

可將流體樣品施加到集成器件上用于從來源采集樣品。在一些實施方案中,集成器件和樣品貯存基質(zhì)可形成完整單片結(jié)構(gòu)。而在另一個實施方案中,集成器件和樣品貯存基質(zhì)可彼此可拆卸地連接。

在方框56里,樣品的至少一部分可從毛細管的入口運送至毛細管出口。在流體樣品(例如血液)從手指穿刺轉(zhuǎn)移至毛細管入口后,流體進一步流向毛細管出口??赏ㄟ^將確定量的壓力施加在集成器件的毛細管上來促進樣品從樣品源向樣品基質(zhì)的轉(zhuǎn)移。如所述,毛細管的輕拍或輕微搖動可用于克服集成器件和基質(zhì)的連接處的空氣隙。在一個實例中,施加到集成器件上的壓力可使流體能夠向基質(zhì)移動,并完全轉(zhuǎn)移到樣品基質(zhì)上。

在方框58中,流體從毛細管的出口轉(zhuǎn)移至第三層。因為第三層在性質(zhì)上是特別親水的,所以與標準管道或通道相比,作用于流體的親水力以較少時間穿過流動路徑。此外,第三層為墊圈。墊圈有助于快速轉(zhuǎn)移血樣并均勻分布。第三層的存在顯著影響樣品的轉(zhuǎn)移速率和均勻分布。在方框59中,所述方法進一步包括在流體樣品完全轉(zhuǎn)移至基質(zhì)后,將集成器件從基質(zhì)上拆下。

在方框60中,流體樣品從包含第三層的器件轉(zhuǎn)移至基質(zhì)。第三層在樣品基質(zhì)上的定位可使得樣品轉(zhuǎn)移至基質(zhì)上的提取區(qū),且集成器件出口和基質(zhì)因此對齊。

任選樣品貯存、提取和分析器件可與集成器件連接或從集成器件中去連接。在方框62里,具有轉(zhuǎn)移的樣品流體的樣品基質(zhì)的至少一部分可被蓋上用于貯存和進一步分析。在一個實例中,基質(zhì)可用基質(zhì)蓋蓋上用于貯存。轉(zhuǎn)移的樣品可通過冷藏或在室溫下保存。具體地說,基質(zhì)框架可在基質(zhì)框架或基質(zhì)從集成器件中去連接之前或之后立即關(guān)閉。

任選在方框62里,可允許樣品干燥達確定的一段時間。此外,樣品貯存器件可被送往所需位置或保存在實驗室中用于樣品分析。干的樣品可保存在冰箱中或保存在室溫下,接著將樣品干燥用于進一步分析。

在方框62中,可進行處理和分析配置在樣品基質(zhì)上的樣品的步驟。可提取樣品并分析。分析步驟可包括鑒定樣品的一種或多種組分。此外,分析步驟可包括定量測定所采集樣品流體中一種或多種物質(zhì)的量。在其中樣品包含血液或其它不同類型的生物材料的方法中,分析步驟可包括鑒定樣品的一種或多種組分。

本公開內(nèi)容的方法和系統(tǒng)可利用各種分析系統(tǒng)例如但不限于免疫測定法(例如鑒定組分的存在與否)、帶UV檢測的液相色譜法(例如表征和定量組分)、qPCR、RT-PCR、DNA微陣列、等溫核酸擴增和液相色譜-質(zhì)譜法(例如鑒定和/或定量組分),分析樣品和從樣品中提取的材料用于許多不同的目的。

在一些實施方案中,對于記錄保存和可追溯性,本器件還可包括識別標記(例如常規(guī)條形碼)。在一個實例中,識別標記可配置在集成器件和基質(zhì)上用于樣品貯存。

用于樣品采集和轉(zhuǎn)移的集成器件是用戶友好的,并且對于可能需要樣品采集、樣品轉(zhuǎn)移、樣品貯存、通過樣品基質(zhì)洗脫和器件集成的一項或多項的護理點解決方案(point of care solutions)是易于使用的。集成器件的單獨使用和一次性性質(zhì)降低了樣品污染的可能性,這進一步使用戶感染降到最低。

實施例

實施例1:開發(fā)集成器件原型

使用多個塑料層開發(fā)了用于樣品流體采集和轉(zhuǎn)移的集成器件。器件的多個層被層壓在一起以提供器件的集成結(jié)構(gòu)。不易碎特征、制造便宜和容易與基質(zhì)一體化的能力是選擇層壓毛細管用于器件原型的的原因。制造具有層壓的多層結(jié)構(gòu)的集成器件,其包括0.173 mm厚的來自3MTM的9960親水聚酯膜的第一層、0.25mm厚的來自SABIC的Lexan 561膜的中間層和0.173mm厚的來自3MTM的9960親水聚酯膜的第二層。在用于層壓毛細管的各層之間使用0.125mm厚的AR 8939雙面粘膜。流體通道通過激光切割中間層和相鄰的粘合層產(chǎn)生。將切割的中間層與第一層層壓在一起。分別在第一層和第二層中激光切割出入口孔和出口孔。

毛細管通過墊圈組件與基質(zhì)連接,所述墊圈組件用50 μm厚的來自3MTM的200 MP PSA的壓敏膠(PSA)圖案化層制造(參見圖1、層26供參考)。

在設(shè)計毛細管的過程中,測試了幾種不同的通道高度、通道寬度、出口直徑、加樣墊的直徑和通道形狀。用新鮮動物血液(未添加抗凝血劑)測試使通道高度最優(yōu)化以避免毛細管中的凝血。127 μm的通道高度導致毛細管中常常凝血,而508 μm的通道高度能夠避免通道中的凝血。

用人血的實驗顯示,出口直徑尺寸小于通道寬度的通道提高血液轉(zhuǎn)移至基質(zhì)的速度。用于該實驗的優(yōu)化通道的入口直徑為6 mm,出口直徑為2.25 mm,通道寬度為4.25 mm,而通道高度為0.508 mm。通道的內(nèi)體積估計為約50 μl。整個器件大小為53x28.5 mm。據(jù)推測,這是因為血液可從整個周邊進入出口。在具有這些特征的情況下,采集和存入35μL血液花費小于45秒鐘。圖像分析表明,血斑最終尺寸的CV < 5%。使用毛細管產(chǎn)生的血斑的實例見圖5B。

實施例2:使用集成器件原型施加樣品至基質(zhì)并分析

將一滴血移液至一片石蠟上以模擬刺扎的手指。使用用抗凝血劑檸檬酸鹽-磷酸鹽-右旋糖(CPD)處理的商業(yè)化人血樣品和新鮮的大鼠血樣測試毛細管原型。血滴接觸毛細管入口的加樣墊,并被吸入毛細管道中。當血液到達毛細管道的末端時,用戶從血樣移出毛細管。將毛細管中的血樣轉(zhuǎn)移到基質(zhì)上。在從毛細管完全轉(zhuǎn)移后(當毛細管清空時),將集成器件原型從基質(zhì)中取出。基質(zhì)上血液的轉(zhuǎn)移見圖5B。允許轉(zhuǎn)移的血斑干燥,并進一步分析。

實施例3:樣品流體(血液)采集和轉(zhuǎn)移至位于基質(zhì)框架上的基質(zhì)上

圖4A和4B所示的毛細管經(jīng)設(shè)計以與基質(zhì)框架相容。毛細管通過激光切割中間層制造,并使設(shè)計適于基于沖壓的制造方法,所述方法降低成本,并消除與阻礙毛細管流動的激光切割余渣有關(guān)的問題。

圖5A顯示在樣品采集和轉(zhuǎn)移至基質(zhì)之前與基質(zhì)框架連接的集成器件。圖5B顯示與基質(zhì)框架集成的基質(zhì),其中使用只有一個第三層的器件使血樣轉(zhuǎn)移至基質(zhì)。設(shè)計用于50μL血樣的器件?;|(zhì)上的血斑形成在圖5B中示出。

雖然本文只說明和描述了本發(fā)明的某些要素,但是本領(lǐng)域技術(shù)人員會想到許多修改和變化。因此,要了解,隨附權(quán)利要求書欲包括落入本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這類修改和變化。

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