本發(fā)明屬于藥物合成技術設備領域，具體的，涉及一種結晶系統和結晶方法。

背景技術：

結晶屬于藥物合成領域的常用操作步驟，通過析晶可得到高純度的產品，并且藥物特定晶型會直接影響后續(xù)制劑工藝且對于藥效發(fā)揮起關鍵作用。然而，目前常用的實驗室階段的結晶操作通常在敞口燒杯中進行，重在篩選結晶溶劑，而對于析晶過程參數的控制并不十分嚴格。而本領域技術人員公知的是，基于結晶是溶質從溶液中析出的過程，可分為晶核生成(成核)和晶體生長兩個階段，需要一定的時間，除了對結晶溶劑有篩選外，對于各項操作步驟的過程參數均需要進行控制，這也有利于得到目標晶型。

因此，現有的適于篩選得到特定產品晶型的結晶系統和結晶方法有待進一步改進。

技術實現要素：

本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決現有技術中存在的技術問題之一或至少提供一種有用的商業(yè)選擇。為此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種適于篩選得到特定產品晶型的結晶系統和結晶方法，利用該系統，可以對樣品進行定量、定速、高效的結晶和篩選，操作十分方便，且能保證結晶質量，另一方面，也便于確定結晶工藝參數。

為此，在發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提出了一種結晶系統。根據本發(fā)明的實施例，該系統包括：

結晶裝置，所述結晶裝置由罐體、罐頂和罐底組成，且所述罐體外壁具有溫控組件，所述罐頂開設有至少一個進料口，所述罐體內且靠近罐底處設置有兩層過濾裝置，所述罐底開設有至少一個出料口；

樣品儲存裝置，所述樣品儲存裝置通過所述罐頂的第一進料口和所述結晶裝置相連；

第一溶劑儲存裝置，所述第一溶劑儲存裝置通過所述罐頂的第二進料口和所述結晶裝置相連，第一溶劑儲存裝置具有第一流量控制裝置；

第二溶劑儲存裝置，所述第二溶劑儲存裝置通過罐頂的第三進料口和所述結晶裝置相連，第二溶劑儲存裝置具有第二流量控制裝置；以及

電機，所述電機連接有細帶狀螺旋漿葉，所述細帶狀螺旋漿葉設置于所述結晶裝置的 罐體內，并可沿罐體上下移動。

發(fā)明人驚奇地發(fā)現，本發(fā)明的結晶系統適于篩選得到特定產品晶型，由此，利用該結晶系統，能夠定量、定速、高效地實現對待結晶樣品的處理，并且通過本發(fā)明的結晶系統便于摸索、確定不同結晶溶劑的種類、加入量對結晶產品的影響。在結晶系統罐體內形成的產品，經由細帶狀螺旋漿葉進行處理，可以避免產生過大晶塊，及對返工處理的細小晶體進行粉碎，從而繼續(xù)進行析晶過程，由此可提高結晶產品得率。

另外，根據本發(fā)明實施例的結晶系統，還可以具有以下附加技術特征：

根據本發(fā)明的實施例，

所述溫控組件包括：

溫控夾套，所述溫控夾套設置在所述罐體的外壁；

冷卻加熱裝置，所述冷卻加熱裝置設置在所述溫控夾套內，所述冷卻加熱裝置包括單獨可控的加熱盤管和冷卻盤管，所述加熱盤管具有加熱介質入口和加熱介質出口，所述加熱盤管具有第一閥門控制裝置和第一溫度控制器；所述冷卻盤管具有冷卻介質入口和冷卻介質出口，所述冷卻盤管具有第二閥門控制裝置和第二溫度控制器；

加熱器，所述加熱器設置在所述結晶裝置外且與所述加熱盤管相連；

冷卻器，所述冷卻器設置在所述結晶裝置外且與所述冷卻盤管相連。

由此，可以滿足結晶過程的，對樣品的溶解及降溫析晶的需求。通過第一溫度控制器和第二溫度控制器，可以實現對結晶中溫度參數的調節(jié)。

進行晶體篩選的常規(guī)方法是普通的緩慢降溫，主要是因為采用快速降溫易造成晶體不能成功析出，或是產品質量不高。然而，對于特定產品晶型，采用一定幅度的快速降溫，可有利于得到產品。因此，對于降溫過程進行參數控制有利于得到特定產品晶型。

根據本發(fā)明的實施例，

所述結晶裝置罐頂進一步開設有晶種加入口。由此，便于難結晶產品快速得到目標晶型。

根據本發(fā)明的實施例，所述結晶裝置罐頂設置有可視窗口。由此，便于觀察結晶系統中產品狀態(tài)。當發(fā)現過大晶塊時，可以開啟電機，調節(jié)細帶狀螺旋漿葉位置，并使其打碎過大晶塊。

根據本發(fā)明的實施例，所述結晶裝置罐體設置有溫度顯示裝置。由此，便于監(jiān)測不同狀態(tài)下罐體內的溫度，以積累結晶工藝中的溫度參數。

根據本發(fā)明的實施例，所述兩層過濾裝置可拆卸的設有大、小兩種不同目數的粒徑選擇模塊。目數的選擇可根據實際需求進行調節(jié)。通過兩層過濾裝置，使符合粒徑要求的晶體存在于其中間。而粒徑過大的仍留在罐體內，通過細帶狀螺旋漿葉進行處理；粒徑過小 的晶體，可統一取出，返回罐體重新結晶。由此可提高目標晶體的得率。

根據本發(fā)明的實施例，所述結晶裝置的罐體規(guī)格為1L、2L、5L、10L、20L、50L、100L、200L和500L之一。由此本發(fā)明的結晶系統可以適用于不同規(guī)模的藥物合成工藝。

根據本發(fā)明的實施例，所述加熱盤管和所述冷卻盤管并排呈螺旋狀盤繞在所述溫控夾套內。

根據本發(fā)明的實施例，所述加熱盤管和所述冷卻盤管分別獨立地為不銹鋼盤管或玻璃盤管。當結晶裝置規(guī)格較小時，可以選用玻璃材質，以降低成本。當結晶裝置規(guī)格較大時，可以選用不銹鋼材質，以延長產品壽命，且可以耐壓。

在本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提出了一種利用上述結晶系統結晶樣品的方法。根據本發(fā)明的實施例，該方法包括以下步驟：

(1)將待結晶樣品存放于所述樣品儲存裝置中，通過第一進料口使其進入結晶裝置罐體中；

(2)將第一溶劑儲存裝置中的第一溶劑通過第二進料口加入到罐體中，開啟溫控組件中的加熱器，對罐體進行加熱，使得罐體內的待結晶樣品完全溶解；

(3)將第二溶劑儲存裝置中的第二溶劑通過第三進料口加入到罐體中，開啟溫控組件中的冷卻器，對罐體進行冷卻，使得罐體內的待結晶樣品溶液冷卻析晶；

(4)析晶完成后，通過罐底的兩層過濾裝置，得到合適粒徑的晶體。

根據本發(fā)明的具體實施例，步驟(2)中經由第一溶劑儲存裝置加入第一溶劑進入到罐體中的同時，打開第一閥門控制裝置，使加熱介質進入加熱盤管，從而使得待結晶樣品完全溶解。

根據本發(fā)明的具體實施例，步驟(2)結束后放出加熱介質，且關閉第一閥門控制裝置11-3。

根據本發(fā)明的具體實施例，步驟(3)經由第二溶劑儲存裝置，定量、定速加入第二溶劑進入到罐體中，同時打開第二閥門控制裝置，使冷卻介質進入冷卻盤管。

根據本發(fā)明的具體實施例，通過第二溫度控制器，定速調節(jié)冷卻速率，使待結晶樣品溶液冷卻析晶。

本發(fā)明的方法適用于適于篩選得到特定產品晶型，由此，利用該結晶方法，可以對樣品進行定量、定速、高效的結晶和篩選，操作十分方便，且能保證結晶質量，另一方面，也便于確定結晶工藝參數。

本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實踐了解到。

附圖說明

本發(fā)明的上述和/或附加的方面和優(yōu)點從結合下面附圖對實施例的描述中將變得明顯和容易理解，其中：

圖1是根據本發(fā)明一個實施例的結晶系統結構示意圖；

圖2是根據本發(fā)明一個實施例的結晶系統中溫控夾套結構示意圖；

圖3是根據本發(fā)明一個實施例的結晶系統中兩層過濾裝置結構示意圖。

具體實施方式

下面詳細描述本發(fā)明的實施例，所述實施例的示例在附圖中示出，其中自始至終相同或類似的標號表示相同或類似的元件或具有相同或類似功能的元件。下面通過參考附圖描述的實施例是示例性的，旨在用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對本發(fā)明的限制。

在本發(fā)明的描述中，需要理解的是，術語“中心”、“縱向”、“橫向”、“長度”、“寬度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“豎直”、“水平”、“頂”、“底”、“內”、“外”、“順時針”、“逆時針”、“軸向”、“徑向”、“周向”等指示的方位或位置關系為基于附圖所示的方位或位置關系，僅是為了便于描述本發(fā)明和簡化描述，而不是指示或暗示所指的裝置或元件必須具有特定的方位、以特定的方位構造和操作，因此不能理解為對本發(fā)明的限制。

此外，術語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括至少一個該特征。在本發(fā)明的描述中，“多個”的含義是至少兩個，例如兩個，三個等，除非另有明確具體的限定。

在本發(fā)明中，除非另有明確的規(guī)定和限定，術語“安裝”、“相連”、“連接”、“固定”等術語應做廣義理解，例如，可以是固定連接，也可以是可拆卸連接，或成一體；可以是機械連接，也可以是電連接；可以是直接相連，也可以通過中間媒介間接相連，可以是兩個元件內部的連通或兩個元件的相互作用關系，除非另有明確的限定。對于本領域的普通技術人員而言，可以根據具體情況理解上述術語在本發(fā)明中的具體含義。

在本發(fā)明中，除非另有明確的規(guī)定和限定，第一特征在第二特征“上”或“下”可以是第一和第二特征直接接觸，或第一和第二特征通過中間媒介間接接觸。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面”可是第一特征在第二特征正上方或斜上方，或僅僅表示第一特征水平高度高于第二特征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”可以是第一特征在第二特征正下方或斜下方，或僅僅表示第一特征水平高度小于第二特征。

在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提出了一種結晶系統。本發(fā)明的結晶系統篩選得到特定產品晶型的結晶系統和結晶方法，利用該系統，可以對樣品進行定量、定速、高效的結晶 和篩選，操作十分方便，且能保證結晶質量，另一方面，也便于確定結晶工藝參數。

為方便理解，下面參照圖1-3，對本發(fā)明的結晶系統進行詳細地描述。

根據本發(fā)明的實施例，本發(fā)明的結晶系統1000包括：結晶裝置100、樣品儲存裝置200、第一溶劑儲存裝置300、第二溶劑儲存裝置400和電機500。

根據本發(fā)明的實施例，結晶裝置100由罐體110、罐頂120和罐底130組成，且所述罐體110外壁具有溫控組件，所述罐頂120開設有至少一個進料口，所述罐體內且靠近罐底130處設置有兩層過濾裝置131，所述罐底開設有至少一個出料口132。由此，可以根據待分離樣品的需要，設置至少一個溶劑儲存裝置。通常采用2個。

根據本發(fā)明的實施例，樣品儲存裝置200通過罐頂120的第一進料口121與結晶裝置100相連。

根據本發(fā)明的實施例，第一溶劑儲存裝置300通過罐頂120的第二進料口122和結晶裝置100相連，第一溶劑儲存裝置300具有第一流量控制裝置310。由此，可以通過第二流量控制裝置310調節(jié)第一溶劑儲存裝置300中溶劑的流速。

根據本發(fā)明的實施例，第二溶劑儲存裝置400通過罐頂的第三進料口123和結晶裝置100相連，第二溶劑儲存裝置400具有第二流量控制裝置410。由此，可以通過第三流量控制裝置410調節(jié)第二溶劑儲存裝置400中溶劑的流速。

根據本發(fā)明的實施例，電機500連接有細帶狀螺旋漿葉510，所述細帶狀螺旋漿葉510設置于結晶裝置100的罐體110內，并可沿罐體110上下移動。

由此，本發(fā)明的結晶系統1000適于篩選得到特定產品晶型，利用該結晶系統1000，能夠定量、定速、高效地實現對待結晶樣品的處理，并且通過本發(fā)明的結晶系統1000便于摸索、確定不同結晶溶劑的種類、加入量對結晶產品的影響。在結晶系統1000罐體100內形成的產品，經由細帶狀螺旋漿葉510進行處理，可以避免產生過大晶塊，及對返工處理的細小晶體進行粉碎，從而繼續(xù)進行析晶過程，由此可提高結晶產品得率。

根據本發(fā)明的一些實施例，如圖2所示，溫控組件包括：溫控夾套111、冷卻加熱裝置、加熱器11-5和冷卻器12-5。其中，溫控夾套111設置在所述罐體110的外壁；冷卻加熱裝置設置在溫控夾套111內，冷卻加熱裝置包括單獨可控的加熱盤管11和冷卻盤管12；加熱盤管11具有加熱介質入口11-1和加熱介質出口11-2，加熱盤管11具有第一閥門控制裝置11-3和第一溫度控制器11-4；冷卻盤管12具有冷卻介質入口12-1和冷卻介質出口12-2，所述冷卻盤管12具有第二閥門控制裝置12-3和第二溫度控制器12-4；加熱器11-5設置在結晶裝置外且與加熱盤管11相連；冷卻器12-5設置在結晶裝置外且與冷卻盤管12相連。由此，可以滿足結晶過程中對樣品的溶解及降溫析晶的需求。通過第一溫度控制器11-4和第二溫度控制器12-4，可以實現對結晶中溫度參數的調節(jié)。

根據本發(fā)明的一些實施例，結晶裝置100罐頂120進一步開設有晶種加入口124。由此，便于難結晶產品快速得到目標晶型。

根據本發(fā)明的一些實施例，結晶裝置罐頂120設置有可視窗口125。由此，便于觀察結晶系統中產品狀態(tài)。當發(fā)現過大晶塊時，可以開啟電機500，調節(jié)細帶狀螺旋漿葉510位置，并使其打碎過大晶塊。

根據本發(fā)明的一些實施例，結晶裝置罐體110設置有溫度顯示裝置13。由此，便于監(jiān)測不同狀態(tài)下罐體110內的溫度，以積累結晶工藝中的溫度參數。

根據本發(fā)明的一些實施例，如圖3所示，兩層過濾裝置131可拆卸的設有大、小兩種不同目數的粒徑選擇模塊131-1和131-2。目數的選擇可根據實際需求進行調節(jié)。通過兩層過濾裝置131，使符合粒徑要求的晶體存在于粒徑選擇模塊131-1和131-2中間。而粒徑過大的仍留在罐體內，通過細帶狀螺旋漿葉510進行處理；粒徑過小的晶體，可統一取出，返回罐體110重新結晶。由此可提高目標晶體的得率。

根據本發(fā)明的一些實施例，結晶裝置的罐體110規(guī)格為1L、2L、5L、10L、20L、50L、100L、200L和500L之一。由此本發(fā)明的結晶系統可以適用于不同規(guī)模的藥物合成工藝。

根據本發(fā)明的具體實施例，加熱盤管11和冷卻盤管12并排呈螺旋狀盤繞在溫控夾套111內。

根據本發(fā)明的一些實施例，加熱盤管11和冷卻盤管12分別獨立地為不銹鋼盤管或玻璃盤管。當結晶裝置100規(guī)格較小時，可以選用玻璃材質，以降低成本。當結晶裝置100規(guī)格較大時，可以選用不銹鋼材質，以延長產品壽命，且可以耐壓。

在本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提出了一種利用上述結晶系統1000結晶樣品的方法。根據本發(fā)明的實施例，該方法包括以下步驟：

(1)將待結晶樣品存放于所述樣品儲存裝置200中，通過第一進料口121使其進入結晶裝置罐體110中；

(2)將第一溶劑儲存裝置中的第一溶劑通過第二進料口加入到罐體中，開啟溫控組件中的加熱器，對罐體進行加熱，使得罐體內的待結晶樣品完全溶解；

(3)將第二溶劑儲存裝置中的第二溶劑通過第三進料口加入到罐體中，開啟溫控組件中的冷卻器，對罐體進行冷卻，使得罐體內的待結晶樣品溶液冷卻析晶；

(4)析晶完成后，通過罐底的兩層過濾裝置131，得到合適粒徑的晶體。

根據本發(fā)明的具體實施例，步驟(2)中經由第一溶劑儲存裝置300加入第一溶劑進入到罐體110中的同時，打開第一閥門控制裝置11-3，使加熱介質進入加熱盤管11，從而使得待結晶樣品完全溶解。

根據本發(fā)明的具體實施例，步驟(2)結束后放出加熱介質，且關閉第一閥門控制裝置 11-3。

根據本發(fā)明的具體實施例，步驟(3)經由第二溶劑儲存裝置400，定量、定速加入第二溶劑進入到罐體110中，同時打開第二閥門控制裝置12-3，使冷卻介質進入冷卻盤管。

根據本發(fā)明的具體實施例，通過第二溫度控制器12-4，定速調節(jié)冷卻速率，使待結晶樣品溶液冷卻析晶。

本發(fā)明的方法適用于適于篩選得到特定產品晶型，由此，利用該結晶方法，可以對樣品進行定量、定速、高效的結晶和篩選，操作十分方便，且能保證結晶質量，另一方面，也便于確定結晶工藝參數。

需要說明的是，上述針對結晶系統1000所描述的特征和優(yōu)點同樣適用于本發(fā)明的結晶方法，此處不再贅述。

在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特征、結構、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特征進行結合和組合。

盡管上面已經示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領域的普通技術人員在本發(fā)明的范圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。