專利名稱：一種去除前列素類化合物5，6位反式雙鍵異構(gòu)體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種去除前列素類化合物5，6位反式雙鍵異構(gòu)體的方法，特別是涉及 一種利用制備型液相色譜儀，對(duì)前列素類化合物合成粗品進(jìn)行純化，獲得高純度前列素類 化合物的方法。該方法適用范圍大，效果好，可使5，6位反式雙鍵異構(gòu)體的含量小于0. 1%。
背景技術(shù)：
1930年，瑞典科學(xué)家尤勒發(fā)現(xiàn)在人的精液中存在一種能使平滑肌興奮和血壓降低 的物質(zhì)，命名為前列素(prostagiandin，PG)。現(xiàn)已證明，前列素是存在于動(dòng)物和人體中的一 類由不飽和脂肪酸組成的具有多種生理作用的活性物質(zhì)，全身許多組織細(xì)胞都能產(chǎn)生。前 列素的基本結(jié)構(gòu)為一個(gè)五元環(huán)和兩條側(cè)鏈構(gòu)成的20碳不飽和脂肪酸，根據(jù)取代基和雙鍵 位置不同，又可分為A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 I等類型，其中以E、 F、 A、 B較為重要。前列素對(duì) 人體具有多種重要的生理調(diào)節(jié)功能，如對(duì)生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、 腸胃道平滑肌等都有作用。
前列素的基本結(jié)構(gòu)如下
前列素基本結(jié)構(gòu) 由于前列素及其類似物在哮喘、胃腸潰瘍病、抗早孕、高血壓及心血管等疾病的治
療中，作用良好，因而引起人們的重視，很多成藥已應(yīng)用于臨床。如卡前列素臨床用于抗早
孕、擴(kuò)宮頸及中期引產(chǎn)；伊洛前列素用于治療中度原發(fā)性肺動(dòng)脈高血壓；羅沙前列醇用于
治療胃及十二指腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎及醫(yī)源性胃及十二指腸病變；曲伏前列素、拉坦
前列素用于治療青光眼等。
HO 卡前列素 羅沙前列醇
HQ 伊洛前列素 曲伏前列素
拉坦前列素 由于前列素及其類似物分子結(jié)構(gòu)中存在手性中心和不對(duì)稱雙鍵，因此前列素及其 類似物的立體異構(gòu)體數(shù)量眾多。在合成前列素及其類似物的過程中，有效的除去立體異構(gòu) 體、純化產(chǎn)品是非常重要的。其中，5，6位存在不對(duì)稱雙鍵的前列素類似物，由于其順反異構(gòu) 體性質(zhì)差異較小，對(duì)它們的分離純化成為一個(gè)難點(diǎn)。 如美國專利US20050209337公開了一種曲伏前列素的制備方法，其中對(duì)合成得到 的曲伏前列素粗品采用了高效液相色譜法，使用氰基色譜柱，以正庚烷和異丙醇為流動(dòng)相 進(jìn)行純化。對(duì)于專利US20050209337所述合成路線制備得到的曲伏前列素粗品，該方法可 以得到高純度的產(chǎn)品。但在實(shí)際應(yīng)用中，對(duì)于采用其他合成路線得到的曲伏前列素粗品，該 方法的純化效果欠佳。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種適用范圍大，效果好的去除前列素類化合物5，6位反式雙鍵 異構(gòu)體的方法。 本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的 —種去除前列素類化合物5，6位反式雙鍵異構(gòu)體的方法，其主要內(nèi)容為，采用制
備型液相色譜儀，使用手性色譜柱對(duì)前列素類化合物合成粗品進(jìn)行純化。 上述技術(shù)方案中所采用的原料是合成得到的純度大于80%的前列素粗品，將其配
成O. lg/ml的乙醇溶液(或流動(dòng)相溶液)待用。用手性色譜柱，優(yōu)選纖維素-三(4-甲基
苯甲酸酯)柱(0J-H柱)，流動(dòng)相為正己烷和乙醇，優(yōu)選比例95 : 5 85 : 15，優(yōu)選流速
5 15ml/min，檢測(cè)波長220nm，空白溶液為正己烷和乙醇(異丙醇)，進(jìn)樣量每針lml，收集
主峰對(duì)應(yīng)的組分，蒸去溶劑，得前列素純品，5， 6位反式雙鍵異構(gòu)體的含量小于0. 1 % 。


圖l曲伏前列素粗品色譜圖 圖2經(jīng)手性色譜柱0J-H純化的曲伏前列素色譜圖
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。 實(shí)施例1 : 將合成得到的曲伏前列素粗品10. 9g，配成0. lg/ml的乙醇溶液待用。 手性色譜法純化曲伏前列素粗品在下述條件下進(jìn)行 色譜柱CHIRALCEL OJ-H， 2cm I. D. X25cm L 進(jìn)樣量lml 流動(dòng)相正己烷/乙醇=90/10 (v/v) 流速10ml/min 檢測(cè)波長UV 220nm 柱溫20。C HPLC儀器Shimadzu LC 20配紫外檢測(cè)器SPD-20A 收集主峰的流份，蒸去溶劑，得純化的無色油狀曲伏前列素7. 9g，收率72. 4%，經(jīng) HPLC分析，5， 6位反式雙鍵異構(gòu)體的含量小于0. 1 % 。 實(shí)施例2 : 將合成得到的曲伏前列素粗品9. lg，配成O. lg/ml的乙醇溶液待用。 手性色譜法純化曲伏前列素粗品在下述條件下進(jìn)行 色譜柱CHIRALCEL OJ-H， 2cm I. D. X25cm L 進(jìn)樣量lml 流動(dòng)相正己烷/乙醇=90/10 (v/v) 流速10ml/min 檢測(cè)波長UV 220nm 柱溫20。C HPLC儀器Shimadzu LC 20配紫外檢測(cè)器SPD-20A 收集主峰的流份，蒸去溶劑，得純化的無色油狀曲伏前列素7. Og，收率76. 9%，經(jīng) HPLC分析，5， 6位反式雙鍵異構(gòu)體的含量小于0. 1 % 。
權(quán)利要求
一種去除前列素類化合物5，6位反式雙鍵異構(gòu)體的方法，其特征在于包括如下步驟采用制備型液相色譜儀，使用手性色譜柱對(duì)前列素類化合物合成粗品進(jìn)行純化。
2. 如權(quán)利要求1所述的去除前列素類化合物5，6位反式雙鍵異構(gòu)體的方法，其特征在 于使用纖維素手性色譜柱，優(yōu)選纖維素-三(4-甲基苯甲酸酯)柱(0J-H柱)；流動(dòng)相為正 己烷_乙醇系統(tǒng)，優(yōu)選比例為95 : 5 85 : 15 ;優(yōu)選流速為5 15ml/min。
3. 如權(quán)利要求1、2所述的去除前列素類化合物5，6位反式雙鍵異構(gòu)體的方法，其特征 在于步驟1中流動(dòng)相組成為正己烷乙醇=90 : 10 ;流速為10ml/min。
全文摘要
本發(fā)明提供一種去除前列素類化合物5，6位反式雙鍵異構(gòu)體的方法，其主要目的在于分離除去前列素類化合物C5-C6雙鍵反式異構(gòu)體。該方法采用制備型液相色譜儀，使用纖維素手性色譜柱對(duì)前列素類藥物粗品進(jìn)行純化。利用本方法得到的前列素類化合物5，6位反式雙鍵異構(gòu)體的含量低于0.1％。
文檔編號(hào)B01D15/08GK101704777SQ20091020528
公開日2010年5月12日 申請(qǐng)日期2009年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月18日
發(fā)明者馮文化, 杜晉偉 申請(qǐng)人:伊泰(北京)合成技術(shù)有限公司