34.149-1511^4^^(500 1^,0)(:13)47.82((^ = 8.5^,21^^10,7.31((1, J = 8Hz，lH，Ar-H)，7.21(d，J = 8Hz，2H，Ar-H)，7.15~7.10(m，2H，Ar-H)，5.25(t，J = 9.5Hz， lH，CH)，5.15(t，J=10Hz，lH，CH)，5.02(t，J=10Hz，lH，CH)，4.62(s，2H，CH2-Cl)，4.28(d，J = 6.5Hz，2H，0-CH2)，4.22~4.18(m，lH，CH)，4.08(s，2H，CH2)，3.76~3.73(m，lH，CH)，1.98 (d，J = 9Hz，6H，CH3)，1.92(s，3H，CH3)，1.66(s，3H，CH3)ESI-MS m/z 631.0(計(jì)算值608.1) ([M+Na]+)〇
[0127] (31?，43,51?，63)-|3-2-[3-(4-氯乙酰基苯基)-4-氯苯基]-6-羥甲基四氫-2!1-吡喃-3，4,5-三醇13的合成
[0128]
[0129] 將0.18g(0.30mmol)的化合物（16)溶于5ml的無(wú)水甲醇中，加入0.02g(0.37mmol) 的甲醇鈉，室溫下反應(yīng)過(guò)夜。停止反應(yīng)，濃縮反應(yīng)液。硅膠柱層析(層析硅膠，200-300目；洗 脫劑，V氯仿/V鴨=15:1)得白色固體目標(biāo)產(chǎn)物（13)0.12g，產(chǎn)率為90.91% NMR(500MHz，CDCl3)，S7.25(d，J = 7.5Hz，，lH，Ar-H)，7.12(t，J = 7.5Hz，4H，Ar-H)，7·00((!， J = 10Hz，2H，Ar-H)，4.49(s，2H，CH2-Cl)，3.97~3.91(m，3H，0-CH2-CH)，3.68(s，2H，CH2)， 3.58(t，J=llHz，lH，CH)，3.48(t，J=llHz，lH，CH)，3.34 (t，J=llHz，lH，CH)，3.22(d，J = 11Hz，1H，CH) .13C匪R(100MHz，CDC13)S190.01，138.28，137.66，137.09，134.30，132.06， 130·63，130·10，129·85，128·59，126·63,81·05,79·40,78·01，77·02,74·68,69·91，61·83， 44.81，38.53,30.91;ESI-MS m/z 440(計(jì)算值440)([M+Na] + )。
[0130] 實(shí)施例4
[0131] 本發(fā)明中化合物的體內(nèi)降糖活性可以通過(guò)使用如下所述的測(cè)定系統(tǒng)測(cè)定。
[0132] 正常小鼠口服糖耐量試驗(yàn)(0GTT)
[0133] 10周齡昆明種清潔級(jí)小鼠，體重18~22g，雄性，隨機(jī)分為11組，空白對(duì)照組（空白 溶媒），陽(yáng)性藥對(duì)照組1(〇3口&81丨;1^1〇2；[11 :1.511^/1^(3.7以1]1〇1/1^))，受試化合物組(3.7以1]1〇1/ kg)，每組8只。
[0134] 實(shí)驗(yàn)前小鼠禁食不禁水12小時(shí)，各組均口服灌胃給藥，斷尾取血，測(cè)定血糖值(記 為-30miη)。然后11組小鼠分別灌胃給予空白溶媒、Dapag 1 i f 1 〇z iη、和受試化合物，30miη后 測(cè)定血糖值記為Omin，之后立即按10ml/kg灌胃給予濃度為3g/10ml的葡萄糖溶液，并于15， 30,45,60,120min測(cè)定血糖值(mmol/L)。結(jié)果如下表。
[0135] 表1:正常小鼠單次給藥后2h的血糖值變化(S±S!；)，n = 8)
[0136]
[0138] 注:*P<0.05，#P< 0.01為相對(duì)于空白對(duì)照組的Student's t檢驗(yàn)結(jié)果。
[0139] 正常小鼠口服糖耐量試驗(yàn)表明，所有受試化合物均有一定的降糖效果，其中化合 物11、12和13能夠明顯改善正常小鼠的糖耐量，體內(nèi)降糖活性與Dapaglif lozin相當(dāng)，甚至 更好，表現(xiàn)出優(yōu)異的降血糖作用。
[0140] 本發(fā)明中化合物的體內(nèi)促進(jìn)尿糖的活性可以通過(guò)使用如下所述的測(cè)定系統(tǒng)測(cè)定。
[0141] 10周齡昆明種清潔級(jí)小鼠，體重18~22g，雄性，隨機(jī)分為11組，空白對(duì)照組（空白 溶媒），陽(yáng)性藥對(duì)照組1(〇3口&81丨;1^1〇2；[11 :1.511^/1^(3.7以1]1〇1/1^))，受試化合物組(3.7以1]1〇1/ kg)，每組8只。
[0142] 實(shí)驗(yàn)前小鼠禁食不禁水12小時(shí)，各組均口服灌胃給藥，測(cè)定尿糖(記為-30min)。
[0143] 然后11組小鼠分別灌胃給予空白溶媒、Dapagliflozin和受試化合物，30min后測(cè) 定尿糖值記為Omin，之后立即按10ml/kg灌胃給予濃度為3g/10ml的葡萄糖溶液，并于15， 30,45,60，120min 測(cè)定尿糖值。
[0144] 尿糖值的測(cè)定是將尿糖試紙帶浸入尿液中，濕透(約1-2秒種）后取出；順容器邊緣 取出試紙以除去多余尿液;在30-60秒內(nèi)觀察試紙帶顏色并與比色板對(duì)照，測(cè)得結(jié)果。
[0145] 結(jié)果判斷：（試紙由淺藍(lán)到棕紅色變化來(lái)表示檢測(cè)結(jié)果)淺藍(lán)色表示無(wú)尿糖，用 表示;棕紅色表示有尿糖，愈深"+"號(hào)愈多，尿中葡萄糖濃度越高。結(jié)果如下表。
[0146] 表2:正常小鼠單次給藥后2h的尿糖值變化
[0147]
[0148] 注：-:沒(méi)有尿糖；± : 100mg/dL; +: 250mg/dL;
[0149] ++:500mg/dL;+++:1000mg/dL;++++:2000mg/dL
[0150] 正常小鼠尿糖試驗(yàn)表明，所有受試化合物均有一定的尿糖效果，其中化合物11、12 和13能夠明顯促進(jìn)尿糖排出，表明其具有較好的SGLT2抑制活性，且化合物11的效果最好。
[0151] 以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗糖尿病化合物，其特征在于:所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)所示：其中，R為i-化、C1及C0CH2C1。2. 如權(quán)利要求1所述的抗糖尿病化合物，其特征在于:還包括該化 合物藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥。3. -種制備如權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于:所述方 法的合成路線如下： 步驟a，將化合物5與化合物7得到化合物8:步驟C，將化合物9得到化合物10:4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:化合物5的合成路線如下： 步驟all:5. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:化合物7的合成路線如下：6. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述方法的具體步驟如下： 步驟a: 按化合物5、n-Bul i、化合物7和對(duì)甲苯橫酸的摩爾比為1:1.2:1.2:1，稱取化合物5放入 1'冊(cè)：扣1116116 = 1:2的混合溶液中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，攬拌冷卻到-78°(：，然后逐滴加入11- Buli，在此溫度下，攬拌30min，然后將化合物7和甲苯溶液逐漸加入到反應(yīng)液中，在-78°C攬 拌反應(yīng)化，向反應(yīng)液加入飽和NH4C1澤滅反應(yīng)，分離有機(jī)相和水相，水相用甲苯萃取Ξ次，合 并有機(jī)相真空濃縮，將殘?jiān)苡诩状贾?，冷卻到〇°C，加入對(duì)甲苯橫酸，升溫到15°C攬拌反 應(yīng)，過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到〇°C，加入飽和化肥化溶液洗涂，靜置分層，萃取，真空濃縮，得 到化合物8; 步驟b: 按化合物8、Ξ乙基硅烷和Ξ氣化棚乙酸溶液的摩爾比為1:2:1.4,將化合物8溶于Va青： V讀甲掠=1:1溶液中，冷卻到-15°C，攬拌lOmin，滴加立乙基硅烷，維持溫度攬拌30min，在氮 氣的保護(hù)下逐滴加入的Ξ氣化棚乙酸溶液，溫度控制在-l〇°C~-15°C之間，反應(yīng)化，停止反 應(yīng)，得到化合物9; 步驟C: 按化合物9和心脯氨酸的摩爾比為1:4,將反應(yīng)器中加入化合物9、心脯氨酸和V雄/V水= 14:1的混合液，加熱至回流，反應(yīng)化后，逐漸冷卻到60°C，有白色固體生成，然后在慢慢滴加 正己燒，攬拌化后，自然冷卻到室溫，過(guò)濾得到白色固體，用正己燒洗涂Ξ次，在l〇〇°C于真 空干燥箱中烘干，得化合物10; 步驟d: 把化合物10溶于乙酸乙醋和水中，加熱至回流，直到溶液變?yōu)槌吻搴?，立即趁熱分離有 機(jī)相和水相，有機(jī)相干燥過(guò)夜，過(guò)濾，濃縮，硅膠柱層析得到式(I)化合物。7. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:所述化合物5的具體合成步驟如下： 步驟all: 按2-氯-5-漠苯甲酸和草酷氯的摩爾比為1:1.2,取2-氯-5-漠苯甲酸于Ξ口瓶中，加入 無(wú)水二氯甲燒，將反應(yīng)瓶放置冰水中，攬拌十分鐘，然后，滴加草酷氯，室溫下反應(yīng)過(guò)夜，反 應(yīng)結(jié)束后，蒸干溶劑，得到化合物2; 步驟al2: 按化合物2、異丙苯和無(wú)水AICI3的摩爾比為1:1.3:1.5,取化合物2放入圓底燒瓶中，依 次加入無(wú)水二氯甲燒和異丙苯，將反應(yīng)瓶放入冰鹽浴中，攬拌十分鐘，稱取無(wú)水A1C13，分批 加入反應(yīng)液中，溫度不要超過(guò)-4°C，在5°C下攬拌反應(yīng)4小時(shí)，然后向反應(yīng)液中加入冰水，半 小時(shí)后分離出有機(jī)相和水相，有機(jī)相用1N的HC1洗涂3欠，再用飽和的化H(X)3溶液洗至中 性，然后用飽和食鹽水洗涂Ξ次，最后用無(wú)水MgS〇4干燥，然后過(guò)濾、濃縮純化得到化合物4; 步驟al3: 按化合物4和Ξ乙基硅烷的摩爾比為1:2.8,將化合物4溶于Ξ氣乙酸中，然后滴加 Ξ乙 基硅烷，室溫下攬拌十分鐘后滴加一滴Ξ氣甲橫酸，然后升溫至回流，反應(yīng)化后停止，將反 應(yīng)液濃縮，其殘?jiān)芙庠谝宜嵋掖字校盟处?，再用飽和的化肥化溶液洗至中性，最?用無(wú)水MgS〇4干燥過(guò)夜，過(guò)濾，濃縮純化得到化合物5。8. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:所述化合物7的具體合成步驟如下： 按D-葡萄糖內(nèi)醋和Ξ甲基氯硅烷的摩爾比為1:7,稱取D-葡萄糖內(nèi)醋放入圓底燒瓶中， 加入無(wú)水四氨巧喃和N-甲基嗎嘟，攬拌冷卻到-5°C，然后滴加；甲基氯硅烷，攬拌15min后 升溫到35°C反應(yīng)化，停止反應(yīng)，在(TC時(shí)向反應(yīng)液先加入甲苯，后加入水，期間溫度不要超過(guò) l〇°C，靜置分層，有機(jī)相依次用飽和化出P化和飽和食鹽水洗涂，然后用無(wú)水MgS〇4干燥過(guò)夜， 過(guò)濾，回收溶劑，將殘?jiān)苡诩妆?，再?gòu)氐渍舫軇?，得化合?。9. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物用于制備治療糖尿病藥物的用途。10. -種治療糖尿病的藥物組合物，其特征在于:所述組合物中含有如權(quán)利要求1或2所 述的化合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種抗糖尿病化合物及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)所示：其中，R為i-Pr、Cl及COCH2Cl。本發(fā)明以2-氯5-溴苯甲酸和D-葡萄糖內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)過(guò)反應(yīng)，最終得到了三種Dapagliflozin衍生物，本發(fā)明不同定位基團(tuán)的傅克?；磻?yīng)的反應(yīng)條件，確定了它們最佳反應(yīng)條件，還運(yùn)用了一種新型拆分立體異構(gòu)的方法，優(yōu)化反應(yīng)條件，大大降低反應(yīng)成本，提高了產(chǎn)率，且所使用的原料價(jià)廉易得，具有廣泛的適用性。
【IPC分類】A61K31/351, A61P3/10, C07D309/10
【公開(kāi)號(hào)】CN105693669
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510996750
【發(fā)明人】聶麗娟, 李響敏
【申請(qǐng)人】南昌大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年6月22日
【申請(qǐng)日】2015年12月28日