一種抗糖尿病化合物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，尤其涉及一種抗糖尿病化合物及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種因為體內胰島素絕對或者相對不足所引起的一系列臨床綜合病癥， 研究表明它不僅和遺傳基因有非常密切的關聯，而且還和日常生活習慣也密切相關。糖尿 病的主要臨床病癥多表現為多飲、多尿、多食但是體重卻下降（"三多一少"），以及血糖含量 高、尿液中含葡萄糖(正常尿液中不應該含有葡萄糖)等，多種臨床病癥。
[0003] 糖尿病能夠引發(fā)多種并發(fā)癥，如果糖尿病人沒有得到有效的治療，就會引發(fā)一些 急性并發(fā)癥，如非酮高滲性昏迷癥、低血糖、酮癥酸中毒等。如果病情嚴重，就會引發(fā)長期并 發(fā)癥如:慢性腎衰竭（即糖尿病腎病，是患者進行血液透析的主要原因）、心腦血管疾病、視 網膜病變(即糖尿病眼病，是非老齡成年人失明的主要疾?。?、神經病變和微血管病變等。其 中，微血管病變可能導致患者傷口難以愈合，如果足部有難以愈合的傷口則有可能會引起 壞疽(即俗稱的"糖尿病足"），導致患者必須截肢。
[0004] Dapagliflozin是一種新型口服治療2型糖尿病的藥物，以其良好的藥效、較小的 毒副作用已經成為人們研究的熱點。在眾多的改造研究中，人們發(fā)現對末端苯環(huán)進行改造， 較容易得到藥效較好的新藥。所以最近幾年，人們一直致力于研究末端苯環(huán)上的的改造。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種抗糖尿病化合物及其制備方法。
[0006] 本發(fā)明采用如下技術方案：
[0007] 本發(fā)明的抗糖尿病化合物的化學結構如式(I)所示：
[0008]
[0009]其中，R為 i-Pr、Cl 及 COCH2CI。
[0010] 優(yōu)選取代基R為i-Pr，化學結構如下：
[0011]
[0012] 本發(fā)明的抗糖尿病化合物還包括式(I)化合物藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合 物、其光學異構體或其前藥。
[0013] 本發(fā)明的抗糖尿病化合物的合成路線如下：
[0014]步驟a，將化合物5與化合物7得到化合物8:
[0015]
[0016] 步驟b，將化合物8得到化合物9:
[0m 71
[0018]步驟C，將化合物9得到化合物10:
[00191
[0020]步驟d，將化合物10得到式(I)化合物：
[0021]
[0022] 化合物5的合成路線如下：
[0023] 步驟all:
[0029] 化合物7的合成路線如下：
[0030] ?>
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[0031 ]本發(fā)明的抗糖尿病化合物的制備方法的具體步驟如下：
[0032] 步驟 a:
[0033] 按化合物5、n-Buli、化合物7和對甲苯磺酸的摩爾比為1:1.2:1.2:1，稱取化合物5 放入THF: toluene = 1: 2的混合溶液中，在氮氣的保護下，攪拌冷卻到-78°C，然后逐滴加入 n-Bul i，在此溫度下，攪拌30min，然后將化合物7和甲苯溶液逐漸加入到反應液中，在-78°C 攪拌反應3h，向反應液加入飽和NH4C1淬滅反應，分離有機相和水相，水相用甲苯萃取三次， 合并有機相真空濃縮，將殘渣溶于甲醇中，冷卻到〇°C，加入對甲苯磺酸，升溫到15°C攪拌反 應，過夜，反應結束后，冷卻到0°C，加入飽和NaHC〇3溶液洗滌，靜置分層，萃取，真空濃縮，得 到化合物8;
[0034] 步驟 b:
[0035] 按化合物8、三乙基硅烷和三氟化硼乙醚溶液的摩爾比為1:2:1.4,將化合物8溶于 V^鴨=1:1溶液中，冷卻到-15°C，攪拌lOmin，滴加三乙基硅烷，維持溫度攪拌30min， 在氮氣的保護下逐滴加入的三氟化硼乙醚溶液，溫度控制在_l〇°C~-15°C之間，反應5h，停 止反應，得到化合物9;
[0036] 步驟 c:
[0037]按化合物9和L-脯氨酸的摩爾比為1:4,將反應器中加入化合物9、L_脯氨酸和Vzif/ V水=14:1的混合液，加熱至回流，反應lh后，逐漸冷卻到60 °C，有白色固體生成，然后在慢慢 滴加正己烷，攪拌3h后，自然冷卻到室溫，過濾得到白色固體，用正己烷洗滌三次，在100 °C 于真空干燥箱中烘干，得化合物10;
[0038] 步驟 d:
[0039] 把化合物10溶于乙酸乙酯和水中，加熱至回流，直到溶液變?yōu)槌吻搴?，立即趁熱?離有機相和水相，有機相干燥過夜，過濾，濃縮，硅膠柱層析得到式(I)化合物。
[0040] 化合物5的具體合成步驟如下：
[0041 ]步驟all:
[0042] 按2-氯-5-溴苯甲酸和草酰氯的摩爾比為1:1.2,取2-氯-5-溴苯甲酸于三口瓶中， 加入無水二氯甲烷，將反應瓶放置冰水中，攪拌十分鐘，然后，滴加草酰氯，室溫下反應過 夜，反應結束后，蒸干溶劑，得到化合物2;
[0043] 步驟a12:
[0044] 按化合物2、異丙苯和無水A1C13的摩爾比為1:1.3 :1.5，取化合物2放入圓底燒瓶 中，依次加入無水二氯甲烷和異丙苯，將反應瓶放入冰鹽浴中，攪拌十分鐘，稱取無水 A1C13,分批加入反應液中，溫度不要超過-4 °C，在5°C下攪拌反應4小時，然后向反應液中加 入冰水，半小時后分離出有機相和水相，有機相用1N的HC1洗滌三次，再用飽和的NaHC0 3溶 液洗至中性，然后用飽和食鹽水洗滌三次，最后用無水MgS04干燥，然后過濾、濃縮純化得到 化合物4;
[0045] 步驟al3:
[0046] 按化合物4和三乙基硅烷的摩爾比為1:2.8,將化合物4溶于三氟乙酸中，然后滴加 三乙基硅烷，室溫下攪拌十分鐘后滴加一滴三氟甲磺酸，然后升溫至回流，反應3h后停止， 將反應液濃縮，其殘渣溶解在乙酸乙酯中，用水洗三次，再用飽和的NaHC0 3溶液洗至中性， 最后用無水MgS04干燥過夜，過濾，濃縮純化得到化合物5。
[0047]化合物7的具體合成步驟如下：
[0048]按D-葡萄糖內酯和三甲基氯硅烷的摩爾比為1:7,稱取D-葡萄糖內酯放入圓底燒 瓶中，加入無水四氫呋喃和N-甲基嗎啉，攪拌冷卻到-5°C，然后滴加三甲基氯硅烷，攪拌 15min后升溫到35 °C反應5h，停止反應，在0 °C時向反應液先加入甲苯，后加入水，期間溫度 不要超過10°C，靜置分層，有機相依次用飽和NaH2P〇4和飽和食鹽水洗滌，然后用無水MgS〇4 干燥過夜，過濾，回收溶劑，將殘渣溶于甲苯，再徹底蒸除溶劑，得化合物7。
[0049]本發(fā)明的化合物可以用于制備治療糖尿病藥物。
[0050]本發(fā)明還包括一種治療糖尿病的藥物組合物，所述組合物中含有如式（I)所述的 化合物。
[0051 ]本發(fā)明的積極效果如下：
[0052]本發(fā)明以2_氯5_溴苯甲酸和D-匍萄糖內酯為起始原料，經過反應，最終得到了二 種Dapagliflozin衍生物，通過hNMR、13CNMR和MS確定了所得化合物的結構，并且測定了這 些化合物的熔點，本發(fā)明不同定位基團的傅克?；磻姆磻獥l件，確定了它們最佳反 應條件，還運用了一種新型拆分立體異構的方法，優(yōu)化反應條件，大大降低反應成本，提高 了產率，且所使用的原料價廉易得，具有廣泛的適用性。Dapagliflozin及其衍生物具有很 好的藥效。
【具體實施方式】
[0053]下面進一步闡述本發(fā)明的【具體實施方式】：
[0054] 實施例1
[0055] 2-氯-5-溴苯甲酰氯2的合成
[0056]
1 2
[0057] 取2-氯-5-溴苯甲酸0.59g(2.5 lmmo 1)于15mL三口瓶中，加入5ml的無水二氯甲烷， 將反應瓶放置冰水中，攪拌十分鐘。然后，滴加0.31ml(3.00mmol)的草酰氯，室溫下反應過 夜。反應結束后，蒸干溶劑，得0.62g(2.46mmo 1)黃色溶液物(2)，產率為98.13 %。
[0058] 2-氯-5-溴-(4-異丙基苯基)-苯甲酮4a的合成
[0059]
[0000] 取化合物(2)0.50g(l .98mmol)放入圓底燒瓶中，依次加入5ml的無水二氯甲燒和 0.3(^(2.511111]1〇1)的異丙苯。將反應瓶放入冰鹽浴中，攪拌十分鐘。稱取0.48(3.001]11]1〇1)無 水A1C13,分批加入反應液中，溫度不要超過一4°C。在5°C下攪拌反應4小時，然后向反應液 中加入10ml冰水，半小時后分離出有機相和水相。有機相用lOmllN的HC1洗滌三次，再用飽 和的NaHC0 3溶液洗至中性，然后用10ml飽和食鹽水洗滌三次，最后用無水MgS〇4干燥。然后過 濾、濃縮得棕紅色固體，硅膠柱層析(層析硅膠，200-300目；洗脫劑，v；aai/v 1:60)純 化，得0.6338白色固體，產率為95.32%。111.口.83~85°(：;1!1應1?(5001抱，〇)(：13)，37.73((1，了 = 8.5Hz，2H，Ar-H)，7.55~7.53(m，lH，Ar-H)，7.48(d，J = 2Hz，lH，Ar-H)，7.33(d，J = 8.5泡，3!1，八『-!1)，3.01~2.95(111，1!1，〇1)，1.28((1，了 = 7.0泡，6!1，〇1-〇13)<^51-]\^111/2 337 ·1(計算值335.9)( [M+H] + )。
[0061 ] 2-氯-5-溴-(4-異丙某蘢某）-?甲烷5a的合成
[0062]
[0063] 將化合物（4a)0.50g(l .52mmol)溶于3ml的三氟乙酸中，然后滴加0.50ml (4.31mmol)的三乙基硅烷，室溫下攪拌十分鐘后滴加一滴三氟甲磺酸，然后升溫至回流，反 應3h后停止，將反應液濃縮，其殘渣溶解在5ml乙酸乙酯中，用10ml水洗三次，再用飽和的 NaHC03溶液洗至中性，最后用無水MgS04干燥過夜。過濾，濃縮得粗產品，用甲醇進行重結晶 得0.46 8白色固體，產率為93.15%。 8Hz，2H，Ar-H)，7.11(d，J = 7.6Hz，2H，Ar-H)，4.02(s，lH，CH2)，2.91~2.85(m，lH，CH)，1.28 (d，J = 6.8Hz，6H，CH-CH3)。
[0065] D-葡萄糖內酯7的保護反應
[0066]
[0067] 稱取D-葡萄糖內酯(6)1.00g(5.61mmol)放入25mL圓底燒瓶中，加入10ml的無水四 氫呋喃和5ml N-甲基嗎啉，攪拌冷卻到-5°C，然后滴加5ml (38.93mmol)的三甲基氯硅烷，攪 拌15min后升溫到35°C反應5h，停止反應，在0°C時向反應液先加入15ml的甲苯，后加入25ml 的水，期間溫度不要超過l〇°C。靜置分層，有機相依次用20ml飽和NaH2P〇4和20ml飽和食鹽水 洗滌，然后用無水MgS0 4干燥過夜。過濾，回收溶劑，將殘渣溶于15ml的甲苯，再徹底蒸除溶 劑，得2.51g黃色粘稠液體⑴，產率為96.45%。
[0068] (31?，43,51?，63)-2-[3-(4-異丙基苯基)-4-氯苯基]-2-甲氧基-6-羥甲基四氫-2!1- 吡喃-3，4,5-三醇8a的合成
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