制備泊沙康唑的晶型iv的改進方法
【專利說明】制備泊沙康唑的晶型IV的改進方法 發(fā)明領域
[0001 ]本發(fā)明涉及泊沙康唑晶型IV的改進的大規(guī)模制備方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 泊沙康唑(CAS登記號：171228-49-2，CAS命名：2，5-脫水-1，3，4-三脫氧-2-C-(2， 4-二氟苯基)-4-[[4-[4-[4-[1-[(13,23)-1-乙基-2-羥基丙基]-1，5-二氫-5-氧代-紐-1， 2，4-三唑-4-基]苯基]-1 -哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1，2,4-三唑-1-基)-D-蘇式-戊糖 醇），其由以下化學結(jié)構(gòu)（I)表示，
[0004]
[0005] 是以商標名NoxafiP作為口服混懸液(4〇mg/mL)提供的三唑抗真菌劑。
[0006] W0 95/17407 A1和W0 96/38443 A1公開了具有化學結(jié)構(gòu)（I)的化合物及其在治療 真菌感染中的用途。
[0007] W0 2010/000668 A1公開了泊沙康唑的晶型IV及包含其的藥物組合物。此外，公開 了制備泊沙康唑的晶型IV的方法。
[0008] W0 2011/144653 A1(第51 頁，第 17-27行）公開了按照W0 2010/000668 A1所述的 溶劑介導的固態(tài)轉(zhuǎn)化方法獲得泊沙康唑晶型IV，用于制備晶型IV的具體實例在W0 2011/ 144653 A1的實施例6中提供。
[0009] 然而，如W0 2010/000668 A1中所述的方法具有冗長且易變的溶劑介導的固態(tài)轉(zhuǎn) 化時間。因此，為了提高操作容量并減少大規(guī)模生產(chǎn)的成本，需要具有縮短且恒定的轉(zhuǎn)化時 間的泊沙康唑晶型IV的最佳制備方法。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本發(fā)明涉及泊沙康唑晶型IV的大規(guī)模制備方法，包括以下步驟：
[0012] (a)提供以下物質(zhì)的混懸液或分散液：
[0013] ⑴泊沙康唑，其中泊沙康唑是選自泊沙康唑的晶型III，和
[0014] (ii)甲醇，并且
[0015] (b)將該混懸液或分散液在20-30°C的溫度下漿體化(slurrying);
[0016] (c)將水加入該混懸液或分散液中，
[0017] (d)將泊沙康唑晶型IV晶種加入該混懸液或分散液中，
[0018] (e)將該混懸液或分散液在40-60 °C下漿體化，直到溶劑介導的向泊沙康唑晶型IV 的固態(tài)轉(zhuǎn)化完成，
[0019] (f)將該混懸液或分散液冷卻至20-30 °C的溫度，
[0020] (g)分離泊沙康唑的晶型IV，并且
[00211 (h)干燥泊沙康唑的晶型IV。
[0022] 在W0 2010/000668 A1中公開的并且也用于W0 2011/144653 A1的實施例6中的泊 沙康唑晶型IV的制備方法的缺點是，具有冗長且易變的溶劑介導的固態(tài)轉(zhuǎn)化時間。
[0023] 相反，本發(fā)明的方法以快速且恒定的方式獲得泊沙康唑的晶型IV。因此，由于其提 高了操作容量并降低了生產(chǎn)成本，本發(fā)明的方法特別適合于泊沙康唑晶型IV的大規(guī)模生 產(chǎn)。
[0024] 通過以下描述，本發(fā)明的其他目的、特征、優(yōu)點及方面對于技術人員而言將是很明 顯的。但是，應當理解，本說明書和以下具體實施例，即使指明為本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，其 也僅出于舉例說明的目的而提供。通過閱讀說明書以及通過閱讀本公開物的其它部分，本 發(fā)明所公開的主旨和范圍內(nèi)的許多變化和修正對于本領域技術人員而言都將顯而易見。
[0025] 附圖簡述
[0026] 圖1:本發(fā)明實施例1中X-射線粉末衍射圖譜的疊加；上部衍射圖譜:起始原料（晶 型III)，中間衍射圖譜:溶劑介導的轉(zhuǎn)化2小時后(晶型IV)，底部衍射圖譜:溶劑介導的轉(zhuǎn)化 4小時后最終分離的物質(zhì)（晶型IV)
[0027] 發(fā)明詳述
[0028]本發(fā)明涉及泊沙康唑晶型IV的大規(guī)模制備方法，包括以下步驟：
[0029] (a)提供以下物質(zhì)的混懸液或分散液：
[0030] (i)泊沙康唑，其中泊沙康唑是選自泊沙康唑的晶型III，和
[0031] (?)甲醇，并且
[0032] (b)將該混懸液或分散液在20_30°C的溫度下漿體化；
[0033] (c)將水加入該混懸液或分散液中，
[0034] (d)將泊沙康唑晶型IV晶種加入該混懸液或分散液中，
[0035] (e)將該混懸液或分散液在40-60 °C下漿體化，直到溶劑介導的向泊沙康唑晶型IV 的固態(tài)轉(zhuǎn)化完成，
[0036] (f)將該混懸液或分散液冷卻至20-30 °C的溫度，
[0037] (g)分離泊沙康唑的晶型IV，并且
[0038] (h)干燥泊沙康唑的晶型IV。
[0039]使用W0 99/18097 A1的泊沙康唑晶型III作為本發(fā)明方法的起始物質(zhì)。晶型III可 以例如按照W0 99/18097 A1的實施例6中提供的方法，通過將粗的泊沙康唑從甲醇中重結(jié) 晶來制備?？梢岳绨凑誛0 95/17407 A1的實施例32中所公開的方法獲得粗的泊沙康唑。 [0040]在第一個步驟中，制備在甲醇中的泊沙康唑晶型III的混懸液/分散液。在甲醇中 泊沙康唑的初始濃度優(yōu)選地在約25-75g/L范圍，更加優(yōu)選約40-60g/L，且最優(yōu)選所用的濃 度是約50g/L。將所得混懸液/分散液在甲醇中于優(yōu)選約20-40°C范圍的溫度、更加優(yōu)選約 20-30°C且最優(yōu)選在約25°C下持續(xù)漿體化優(yōu)選約30-240分鐘、更加優(yōu)選約45-120分鐘且最 優(yōu)選約60分鐘的時間，其得到?jīng)]有團塊的均質(zhì)混懸液/分散液。
[0041 ]在將泊沙康唑晶型III在甲醇中漿體化后僅加入水，此時最終混懸液/分散液的 水/甲醇比率是約4:1 (v: v)。添加速率不是關鍵性的，例如可一次性將水倒入甲醇混懸液/ 分散液中，或者可歷經(jīng)約0.5-6小時時間緩慢加入。所用水的溫度是約20-40 °C范圍，優(yōu)選約 20-30°C，更加優(yōu)選該溫度是約25°C，且最優(yōu)選地，所述水具有與之前所制備的甲醇混懸液/ 分散液大約相同的溫度。
[0042]在水/甲醇混合物中泊沙康唑的濃度優(yōu)選在約l_20g/L范圍，更加優(yōu)選在約5_15g/ L，且最優(yōu)選該濃度為約10g/L。
[0043] 在下個步驟中，將晶型IV的晶種加入該水/甲醇混懸液/分散液中。由于在純甲醇 的存在下泊沙康唑晶型IV將轉(zhuǎn)化為晶型III，因此在加水后加入晶型IV的晶種是至關重要 的。晶種的量可以是相對于最初所用的泊沙康唑晶型III的量的約1 -1 〇w%。
[0044] 由此所得的混懸液/分散液的特征是不含團聚的泊沙康唑顆粒，其確保了所述漿 體中泊沙康唑的均勻分散。該均質(zhì)混懸液/分散液可實現(xiàn)固體泊沙康唑物質(zhì)的最佳溶劑接 觸，這對于快速且完全的溶劑介導的固態(tài)轉(zhuǎn)化是至關重要的。
[0045] 溶劑介導的固態(tài)轉(zhuǎn)化優(yōu)選地在約40_65°C范圍的溫度下進行，更加優(yōu)選約55-65 °C，且最優(yōu)選在約60°C的溫度。將該混懸液在所應用的溫度下攪拌，直到溶劑介導的向泊沙 康挫晶型IV的轉(zhuǎn)化完全。優(yōu)選地，在攪拌該混懸液約1 -6小時、更加優(yōu)選約1 -4小時且最優(yōu)選 約1-2小時后獲得純的晶型IV?？梢酝ㄟ^取樣并檢測該干燥后樣品的X-射線粉末衍射圖譜 來確認轉(zhuǎn)化的完全性。
[0046]轉(zhuǎn)化完全后，將該混懸液冷卻至25°C，并分離晶體，可以使用任何常規(guī)方法，例如 過濾或離心。
[0047] 最后，可將分離的泊沙康唑晶型IV在優(yōu)選約25_60°C、更加優(yōu)選約25_55°C且最優(yōu) 選約25-45 °C下真空干燥。干燥優(yōu)選進行約1-72小時，更加優(yōu)選約1-48小時且最優(yōu)選約1-24 小時。
[0048] 創(chuàng)造性
[0049] 為了實現(xiàn)快速且可靠的從晶型III向晶型IV的溶劑介導的固態(tài)轉(zhuǎn)化，將固體泊沙 康唑在溶劑系統(tǒng)中良好的分散以確保充分的溶劑接觸是至關重要的。這可以通過制備不含 團聚顆粒的均質(zhì)混懸液來達成，因為團聚物的內(nèi)核不能與溶劑接觸，導致轉(zhuǎn)化緩慢或甚至 不完全。
[0050] 按照W0 2010/000668 A1中所公開的制備晶型IV的方法，將泊沙康唑起始物質(zhì)懸 浮于純水(W0 2010/000668 A1的實施例3)或水和甲醇混合物(W0 2010/000668 A1的實施 例1、2和4以及W0 2011/144653的實施例6)中。這類所獲的泊沙康唑混懸液包含團聚物，導 致固體泊沙康唑的溶劑接觸減少，因此導致溶劑介導的固態(tài)轉(zhuǎn)化時間延長。
[0051 ] 此外，應當注意，W0 2010/000668 A1的實施例1-4是使用磁力攪拌在54-500mg規(guī) 模進行。由于磁力攪拌棒的研磨作用，團聚物通常被破壞，其有利地影響混懸液的均勻度。 盡管如此，W0 2010/000668 A1的實施例1-4中溶劑介導的固態(tài)轉(zhuǎn)化仍然非常緩慢，如本發(fā) 明的表1所示，其概括了所提供的轉(zhuǎn)化時間。
[0052]
[0053] 表1:W0 2010/000668 A1的實施例1-4中所公開的轉(zhuǎn)化時間
[0054]尤其是在大規(guī)模情況下，通常不使用磁力攪拌，當按照W0 2010/000668 A1中公開 的方法時，發(fā)現(xiàn)從晶型III向晶型IV的溶劑介導的固態(tài)轉(zhuǎn)化是緩慢且不恒定的。例如，最好 情況下在30小時后得到純的晶型IV，最壞情況下僅在幾乎9天后獲得。（參見本發(fā)明的參考 實施例6a-6f)。
[0055] 本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，將泊沙康唑晶型III在甲醇中漿體化，然后加入水和 晶種，獲得不含團聚物的均質(zhì)的混懸液/分散液，其由此顯著減少了溶劑介導的向純的晶型 IV的轉(zhuǎn)化時間。例如，當將泊沙康唑的晶型III在甲醇中漿體化然后過段時間加入水和晶種 時，溶劑介導的向晶型IV的固態(tài)轉(zhuǎn)化在4小時內(nèi)完成(參見本發(fā)明的實施例1-4)。因此，泊沙 康唑晶型III在甲醇中漿體化后加入水和晶種是尤其在大規(guī)模情況下以快速且可靠的方式 獲得晶型IV的關鍵步驟。
[0056] 因此，本發(fā)明提供了具有顯著減少且恒定的溶劑介導的固態(tài)轉(zhuǎn)化時間的制備晶型 IV的最佳方法。由于其提高的操作容量和降低的生產(chǎn)成本，本發(fā)明的方法特別適用于晶型 IV的大規(guī)模生產(chǎn)。 實施例
[0057] X-射線粉末衍射圖譜是用裝有以傳輸幾何學的Θ/Θ偶聯(lián)測角儀、帶有聚焦鏡的Cu-Κα1，2輻射(波長0.15419nm)和固態(tài)PIXcel檢測器的PANalytical X'Pert PRO衍射儀獲得。 該衍射儀在45kV的管電壓和40mA的管電流下，使用0.013° 2Θ的步長以每步40秒（255個通 道)在2°到40° 2Θ的角度范圍內(nèi)于環(huán)境條件下進行記錄。2Θ數(shù)值的標準精度在約±〇. 2° 2Θ的 范圍內(nèi)。因此，在標準條件下，在大多數(shù)X射線衍射儀上在5.0° 2Θ處出現(xiàn)的衍射峰可以出現(xiàn) 在4