一種西那卡塞中間體3-(3-三氟甲基苯基)丙醇的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種高效鈣受體調(diào)節(jié)劑關(guān)鍵中間體的方法，具體來(lái)講是一種高效的西 那卡塞關(guān)鍵中間體3-(3-三氟甲基苯基)丙醇的合成方法，屬于醫(yī)藥化工醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸西那卡塞（cinacalcethydrochloride)，化學(xué)名為(aR)-a-甲基-N-[3_[3-(三氟甲基)-苯基]丙基]-1-萘甲胺鹽酸鹽，是由美國(guó)NPSPharmaceuticals公司研發(fā)的擬 鈣劑，2004年首次在美國(guó)上市，臨床用于治療因慢性腎臟疾病接受透析而引起繼發(fā)性甲狀 旁腺功能亢進(jìn)癥及甲狀旁腺腫瘤患者的高鈣血癥。本品可通過(guò)激活鈣離子受體抑制甲狀旁 腺激素的分泌，體內(nèi)吸收良好，生物利用度好(約80%)，人服用后3h達(dá)到最大血藥濃度，且 具有長(zhǎng)期服用耐受性，其結(jié)構(gòu)式如下：
專(zhuān)利W02006125026報(bào)道了用過(guò)3-(3-三氟甲基苯基)丙醇式（I)，得到式（V) (LG代表離 去基團(tuán)），再與R-(+)l_l萘乙胺反應(yīng)，制備西納卡塞，其中3-(3-三氟甲基苯基)丙醇式（I)為 制備西那卡塞的關(guān)鍵中間體，反應(yīng)式如下：
同時(shí)，該專(zhuān)利提及到了兩種關(guān)鍵中間體3-(3-三氟甲基苯基）丙醇式（I)的方法，路線
以上兩條路線均采用了Heck反應(yīng)，需要嚴(yán)格的無(wú)水無(wú)氧條件，以及價(jià)格昂貴的鈀催化 劑，且該鈀催化劑不能循環(huán)利用，路線一中，反應(yīng)過(guò)程中得到的產(chǎn)物為非單一產(chǎn)物，在反應(yīng) 監(jiān)控過(guò)程中大大提高了檢測(cè)的要求，以上兩條路線難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的要求。
[0003] 路線三：
該路線中間三氟甲基苯甲醛與格式試劑反應(yīng)，再經(jīng)重排，還原得到3-(3-三氟甲基苯 基)丙醇，該方法與上面路線相比具有一定的優(yōu)勢(shì)，但格式反應(yīng)對(duì)環(huán)境和試劑要求很高，需 要進(jìn)行額外的水分控制，有一定的限制性，很大程度上限制了其在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)步驟短，過(guò)程可控，后處 理簡(jiǎn)單，收率高，且可連續(xù)操作的西那卡塞中間體3-(3-三氟甲基苯基)丙醇的合成方法。
[0005]為了實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案： 一種西那卡塞中間體3-(3-三氟甲基苯基)丙醇的合成方法，其特征在于，包括以下步 驟：
式m中，X為溴或氯， (1) 制備3-(3-三氟甲基苯基)2_丙烯-1醇:將如式Π所示的間三氟甲基苯甲醛溶于溶 劑中，然后加入式m所示的wittig試劑和有機(jī)堿，在0~ioo°c的溫度條件下反應(yīng)完全后，經(jīng) 后處理得到如式IV所示的3-(3-三氟甲基苯基）2_丙烯-1醇，所述的間三氟甲基苯甲醛與 ￥；11:1^8試劑的摩爾比為1 :(1.01~1.2)，而有機(jī)堿與￥；[1:1^8試劑的摩爾比為1:(1.~1.2); (2) 制備3-(3-三氟甲基苯基)丙醇：向步驟（1)制備得到的3-(3-三氟甲基苯基）2_丙 烯-1醇溶液中加入Pd/C催化劑，且加壓加氫，在0~60°C的溫度條件下反應(yīng)完全后，經(jīng)后處 理得到如式I所示的3-(3-三氟甲基苯基)丙醇。
[0006] 進(jìn)一步，步驟（1)中所述的間三氟甲基苯甲醛與wittig試劑的摩爾比優(yōu)選為1: (1.05 ~1.1)〇
[0007] 步驟(1)中有機(jī)堿與wittig試劑的摩爾比優(yōu)選為1:(1~1.1)。
[0008] 步驟(1)中所述的間三氟甲基苯甲醛與wittig試劑的反應(yīng)溫度優(yōu)選為0~60°C。
[0009] 且，步驟(1)中所述的有機(jī)堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉中的至少一種。
[0010] 而步驟(1沖所述的溶劑為甲苯、四氫咲喃、2-甲基四氫咲喃中的任一種。
[0011] 此外，步驟(2)中加壓的壓力為0 · 05~0 · 6Mpa，優(yōu)選0 · 1~0 · 3Mpa。
[0012]且步驟(2)中3-(3-三氟甲基苯基)2_丙烯-1醇與Pd/C催化劑的反應(yīng)溫度優(yōu)選為20~50°C〇
[0013]本發(fā)明的有益之處在于:本發(fā)明所述的制備方法所用到的原料易得，成本低廉，且 反應(yīng)可控，簡(jiǎn)化了試驗(yàn)操作，操作簡(jiǎn)單，便于處理，產(chǎn)物收率高，且可連續(xù)操作，適宜工業(yè)化 生產(chǎn)。
[00M]
【附圖說(shuō)明】： 圖1為本發(fā)明所述的3-(3-三氟甲基苯基)丙醇的HPLC圖譜； 圖2為本發(fā)明所述的3-(3-三氟甲基苯基)丙醇HNMR圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0015]以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作具體的介紹。
[0016] 實(shí)施例1 (1) 3_( 3_二氣甲基苯基)2_丙稀_1醇的制備： 將426g溴化(2-羥乙基)三苯基磷加入到2.5L2-甲基四氫呋喃中，控溫0~30°C，加入 124g叔丁醇鉀，攪拌30min后，加入174g間三氟甲基苯甲醛，升溫至50~60°C，攪拌至反應(yīng)完 全，降溫至20~30°C后，加入2L的1N的鹽酸攪拌均勻后，濾除固體，靜置分層，取上層有機(jī) 層得到3-(3-三氟甲基苯基)2_丙烯-1醇的2-甲基四氫呋喃溶液； (2) 3-(3-三氟甲基苯基)丙醇的制備： 向步驟（1)得到的3-(3-三氟甲基苯基)2_丙烯-1醇的2-甲基四氫呋喃溶液，加入5g質(zhì) 量百分含量為5%的Pd/C，進(jìn)行氫化反應(yīng)，反應(yīng)壓力為0.2~0.3MPa，反應(yīng)溫度為40~50°C，反 應(yīng)完全后，濃縮回收2-甲基四氫呋喃，粗品蒸餾得到192.2g3-(3-三氟甲基苯基)丙醇，兩 步總收率為94.2%(以間三氟甲基苯甲醛計(jì)算），純度為99.8%，1HNMR(CDC13)S: 7.45-7.38 (m， 4H)， 3.69 (t， 2H，J6.3Hz), 2.77 (t， 2H，J7.7Hz), 1.89 (m， 2H)。
[0017] 實(shí)施例2 (1) 3-( 3_二氣甲基苯基)2_丙稀_1醇的制備： 將319g溴化(2-羥乙基)亞磷酸三乙酯加入到2L2-甲基四氫呋喃中，控溫0~30°C，加 入124g叔丁醇鉀，攪拌40min后，加入174g間三氟甲基苯甲醛，升溫至50~60°C，攪拌至反應(yīng) 完全，降溫至20~30°C后，加入2L的1N的鹽酸攪拌均勻后，靜置分層，取上層有機(jī)層得到3-(3-三氟甲基苯基)2_丙烯-1醇的2-甲基四氫呋喃溶液； (2) 3-(3-三氟甲基苯基)丙醇的制備 向步驟（1)得到的3-(3-三氟甲基苯基)2_丙烯-1醇的2-甲基四氫呋喃溶液，加入3.5g質(zhì)量百分含量為5%的Pd/C，進(jìn)行氫化反應(yīng)，反應(yīng)壓力為0.2~0.3MPa，反應(yīng)溫度為30~40°C， 反應(yīng)完全后，濃縮回收2-甲基四氫呋喃，粗品蒸餾得到195.8g3-(3-三氟甲基苯基)丙醇，兩 步總收率96%(以間三氟甲基苯甲醛計(jì)算），純度99.81%，1顯]\?(0)(：13)5 :7.45-7.38 (111， 4H)， 3.69 (t， 2H，J6.3Hz), 2.77 (t， 2H，J7.7Hz), 1.89 (m， 2H)。
[0018] 實(shí)施例3 (1) 3-( 3_二氣甲基苯基)2_丙稀_1醇的制備 將319g溴化(2-羥乙基)亞磷酸三乙酯加入到3L甲苯中，控溫0~30°C，加入110g叔丁 醇鈉，攪拌40min后，加入174g間三氟甲基苯甲醛，升溫至6