一種介孔二氧化硅負(fù)載n,n-二環(huán)己基碳酰亞胺制備檸檬酸三乙酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及一種檸檬酸三乙酯的制備方法，具體涉及一種介 孔二氧化硅負(fù)載N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺制備檸檬酸三乙酯的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 檸檬酸三乙酯(Triethylcitrate，TBC)，具體結(jié)構(gòu)見附圖1。檸檬酸三乙酯為無毒 無味的"綠色"環(huán)保增塑劑，廣泛應(yīng)用于食品及醫(yī)藥包裝、化妝品、日用品、玩具等領(lǐng)域，具有 相容性好、增塑效率高、無毒、易被生物降解和揮發(fā)性小等有點(diǎn)，而且耐寒性、耐光性和耐水 性優(yōu)良，在樹脂中具有抗霉性、不易滋長(zhǎng)霉菌，因而備受關(guān)注，成為鄰苯二甲酸酯類增塑劑 的首選綠色環(huán)保替代品。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)其作為無毒增塑 劑，用于食品包裝、兒童玩具、醫(yī)療器械及個(gè)人衛(wèi)生用品等方面。
[0003] 在藥劑制備中，檸檬酸三乙酯及其衍生物，如乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯等 常用于藥物制劑包衣材料的塑性。在包衣方面主要用于片劑、小丸劑、顆粒劑、膠囊劑等劑 型，目的是為了掩蓋不良味道和腸溶處方應(yīng)用。
[0004] 傳統(tǒng)檸檬酸三乙酯的制備方法是將檸檬酸和乙醇在相應(yīng)催化劑存在的條件下，通 過控制溫度及反應(yīng)時(shí)間，酯化而成檸檬酸三乙酯粗品，再經(jīng)過后續(xù)過濾、洗滌、脫色、干燥等 提純步驟得到純品檸檬酸三乙酯。通常采用的催化劑是濃硫酸，雖然催化效果較好，但是濃 硫酸具有較強(qiáng)的氧化性和強(qiáng)酸性，對(duì)設(shè)備的腐蝕性較強(qiáng)，要求高，同時(shí)容易產(chǎn)生副反應(yīng)，導(dǎo) 致產(chǎn)物的收率低，并造成質(zhì)量問題，產(chǎn)品的色澤較差、純度較低、易酸化和有效期短。
[0005] 專利CN102079704A公開了一種檸檬酸三乙酯的制備方法，其中通過加入濃硫酸 或者苯磺酸鈉作為催化劑進(jìn)行回流反應(yīng)，以酚酞作為指示劑，并利用氫氧化鈉滴定來確定 反應(yīng)重點(diǎn)，再經(jīng)后處理和純化得到純品檸檬酸三乙酯。該方法能夠嚴(yán)格的控制反應(yīng)重點(diǎn)，可 以減少不必要的副反應(yīng)，一定程度上防止反應(yīng)時(shí)間不充分或者反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)造成的成本浪 費(fèi)或產(chǎn)品質(zhì)量問題。但是該催化劑濃硫酸對(duì)設(shè)備腐蝕性較大，而且因其具有強(qiáng)氧化性使得 反應(yīng)副產(chǎn)物較多，不易提純，產(chǎn)品產(chǎn)率較低。
[0006] 根據(jù)國(guó)際純粹和應(yīng)用聯(lián)合會(huì)(IUPAC)的規(guī)定，多空材料按孔徑大小可以分為三類： 孔徑小于2.0nm的被稱為微孔材料，大于50nm的為大孔材料，介于微孔與大孔之間的被稱 為介孔材料。常見的介孔材料之一為介孔二氧化硅，介孔二氧化硅具有無毒、高比表面積、 大孔容、可調(diào)的孔徑、表面可化學(xué)改性等特點(diǎn)使其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。
[0007] 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，是一種常用的失水劑。有氣味的白色晶體，熔點(diǎn)很低，可 溶于二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈和二甲基甲酰胺，但不溶于水。通常作為反應(yīng)脫水劑，使反應(yīng) 平衡正向移動(dòng)，使一些反應(yīng)產(chǎn)率提高。但是使用DCC進(jìn)行反應(yīng)的時(shí)候生成的副產(chǎn)物1，3_二環(huán) 己基脲(D⑶)往往難以除去，故限制了DCC在工業(yè)中的應(yīng)用。
[0008] N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)，結(jié)構(gòu)如下：
英文名為Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimide，白色晶體或淡黃色透明液體，常用于酯化 反應(yīng)、酰胺反應(yīng)中的縮合劑，能夠避免強(qiáng)酸強(qiáng)堿催化劑造成的設(shè)備腐蝕等缺陷，但是DCCS 與反應(yīng)后會(huì)生成難溶性的DCU(具體機(jī)理如下式所示），由于DCU的后處理去除比較困難，因 此造成了提純過程繁瑣，周期較長(zhǎng)等問題。
[0009]為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明公開了一種介孔二氧化硅負(fù)載N，N-二 環(huán)己基碳酰亞胺制備檸檬酸三乙酯的方法，具體的是一種通過浸漬法制備介孔二氧化硅負(fù) 載N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺縮合劑，促進(jìn)檸檬酸和乙醇反應(yīng)生成檸檬酸三乙酯粗品，再經(jīng)過 精制純化而制得檸檬酸三乙酯純品的方法。
[0010]本發(fā)明公開了一種采用孔二氧化硅負(fù)載N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺為縮合劑，促進(jìn)檸 檬酸和乙醇的酯化反應(yīng)，制備環(huán)保綠色的檸檬酸三乙酯的方法，具體步驟包括： (1) 由浸漬法制得介孔二氧化硅負(fù)載N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺縮合劑； (2) 將檸檬酸、無水乙醇和縮合劑按照一定的比例混合，在一定溫度下恒溫回流反應(yīng)一 段時(shí)間； (3) 反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去縮合劑，粗品經(jīng)減壓蒸餾除去過量的無水乙醇，洗滌、干燥、 焙燒，即得檸檬酸三乙酯純品； 其中，步驟（1)中介孔二氧化硅負(fù)載N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺縮合劑是將N，N-二環(huán)己基 碳酰亞胺溶于無水乙醇中，加入載體介孔二氧化硅，室溫?cái)嚢瑁^濾，洗滌、干燥、焙燒而制 得。
[0011]進(jìn)一步，步驟（1)中所用的縮合劑是由介孔二氧化硅、N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺制 得，二者投料質(zhì)量比為1:0.2-0.5。
[0012]進(jìn)一步，步驟（1)中所用的縮合劑是由介孔二氧化硅、N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺制 得，二者投料質(zhì)量比為1:0.35。
[0013]進(jìn)一步，步驟(2)中所用的縮合劑、檸檬酸和無水乙醇的投料質(zhì)量比為1:20-100: 80-200。
[0014] 進(jìn)一步，步驟（1)中的縮合劑是稱取一定量的N，N_二環(huán)己基碳酰亞胺溶于無水乙 醇中，加入載體介孔二氧化硅，室溫?cái)嚢?4-48小時(shí)，過濾去除縮合劑及其副產(chǎn)物，洗滌、干 燥、100°C溫度下焙燒6-10小時(shí)即得。
[0015]進(jìn)一步，步驟(2)中酯化反應(yīng)的溫度為30-50°C，反應(yīng)時(shí)間為2-8小時(shí)。
[0016]有益效果 本發(fā)明的創(chuàng)新之處在于： 1.將N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺負(fù)載于介孔二氧化硅上，不僅避免了傳統(tǒng)強(qiáng)酸作為催化劑 存在的設(shè)備腐蝕大、副產(chǎn)物多、產(chǎn)品純度低的不足，還在一定程度上減少了催化劑的用量， 使反應(yīng)過程中避免了水的產(chǎn)生，從而促進(jìn)反應(yīng)正向反應(yīng)，提高產(chǎn)率。另外，本發(fā)明不需要帶 水劑，避免帶水劑的毒性引起的安全隱患;反應(yīng)比較快，縮短了反應(yīng)周期，從而節(jié)約了成本， 適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0017] 2.反應(yīng)生成的副產(chǎn)物DCU也是負(fù)載于介孔二氧化硅，通過過濾、洗滌、離心能夠完 全去除，提高了產(chǎn)品的純度