S-氨基取代下酷胺消旋 體III，過濾得到高ee%值的3R-氨基取代下酷胺R(-)扁桃酸鹽，同時得到含有任意比例 的3R，3S-氨基取代下酷胺混合物的母液，再氧化所得母液，制備相應(yīng)締胺II，締胺II再經(jīng) 加氨還原得到3R，3S-氨基取代下酷胺消旋體III，再一次R(-)扁桃酸拆分得到高ee%值 的3R-氨基取代下酷胺R(-)扁桃酸鹽，母液再套用于下批循環(huán)，經(jīng)多次氧化、還原分離出 3R-氨基取代下酷胺R(-)扁桃酸鹽，收率為定量收率。
[0068] 本發(fā)明方法簡便，反應(yīng)選擇性好，既可W使用該方法單獨回收處理母液，也可將母 液經(jīng)氧化后直接并于3R-氨基取代下酷胺衍生物的批次生產(chǎn)中。
[0069] 該發(fā)明首次通過簡易氧化、還原，將任意比例的3R，3S-氨基取代下酷胺混合物W 定量收率轉(zhuǎn)化為3R-氨基取代下酷胺衍生物，減少了廢液排放，并使富含對映異構(gòu)體的母 液廢品得到有效利用。
[0070] 該方法是對西他列汀憐酸鹽或瑞格列汀憐酸鹽等制備方法的有益改進，本方法不 需要使用價格昂貴的催化劑和要求條件高的不對稱還原胺化，可W定量收率得到所需手性 的西他列汀游離堿或瑞格列汀游離堿，憐酸成鹽制備西他列汀憐酸鹽或瑞格列汀憐酸鹽， 對于西他列汀憐酸鹽或瑞格列汀憐酸鹽成本降低、清潔生產(chǎn)具有重要意義。
【具體實施方式】
[0071] W下結(jié)合實施例詳細說明了本發(fā)明，但本發(fā)明不僅局限于此。
[0072] 2, 4, 5-S氣苯乙酸、苯乙酸、2-嚷吩乙酸、3-嚷吩乙酸、3-化晚乙酸、4-化晚乙酸、 3- S氣甲基-5,6, 7,8-四氨-1，2, 4-S挫并[4, 3-a]化嗦鹽酸鹽和9-甲氧幾基-2-S氣 甲基-4,，5,6, 7-四氨咪挫并巧，4-a]化嗦鹽酸鹽為市售產(chǎn)品；
[0073] 利用配有手性柱巧S-OV巧的液相色譜儀檢測所設(shè)及產(chǎn)品的光學(xué)純度（面積 比％ )，并計算e.e%值。
[0074] 實施例中所述的濃度％均為質(zhì)量百分比。加氨催化劑：5%鈕炭催化劑是指催化劑 中鈕的質(zhì)量分數(shù)為5%，50%蘭尼儀是指其中含水50%質(zhì)量比。 陽0巧]本發(fā)明所用原料締胺化合物II是參考文獻J.Am.化em.Soc. 2009, 131，8798-8804， 分別W2, 4, 5-S氣苯乙酸、苯乙酸、2-嚷吩乙酸、3-嚷吩乙酸、3-化晚乙酸、4-化晚乙酸 為起始原料，和米氏酸（又名2, 2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4, 6-二酬）在二異丙基乙胺、 4- 二甲氨基化晚和S甲基乙酷氯作用下縮合；再與3-S氣甲基-5,6, 7,8-四氨-1，2, 4-S 挫并[4, 3-a]化嗦鹽酸鹽或9-甲氧幾基-2-S氣甲基-4, 5,6, 7-四氨咪挫并巧，4-a]化 嗦鹽酸鹽在N-甲基苯胺或N-乙基苯胺在S氣乙酸作用下酷胺化、開環(huán)脫簇、和乙酸錠生成 締胺化合物II。反應(yīng)方程式如下，收率如表1所示（收率WArCHzCOOH計）。
[0077] 表1:本發(fā)明所述締胺化合物II的制備原料及收率
[0078]
[0080] 實施例I:化合物Ia的制備
[0081] 向100毫升不誘鋼壓力蓋中依次加入60克異丙醇，8.2克（20毫摩爾）締胺化合 物IIa，3. 5克（23毫摩爾）R(-)扁桃酸，80毫克50%蘭尼儀（含水50% )，氮氣置換3次 后，于內(nèi)溫20-25°C，氨氣壓力1-2個大氣壓下攬拌反應(yīng)4小時。過濾回收催化劑，冷卻濾液 至〇-5°C，過濾，得到Ia,干燥后計算單程收率為35.6%。將所得濾液再加入100毫升燒 瓶中，加入1.1克過氧化氨異丙基（其加入量依據(jù)母液中III的量計算而得，計算公式為m= 過氧化氨分子量*IIa毫摩爾數(shù)*1.I* (I-單程收率）），于內(nèi)溫20-25°C攬拌反應(yīng)3小時， 后加熱蒸饋出5克異丙醇。將混合物轉(zhuǎn)移至100毫升不誘鋼壓力蓋中，加入50毫克5%蘭 尼儀，氮氣置換3次后，于內(nèi)溫20-25°C，氨氣壓力1-2個大氣壓下攬拌反應(yīng)4小時。過濾回 收催化劑，冷卻濾液至〇-5°C，過濾，又得到Ia的R(-)扁桃酸鹽，即西他列汀R(-)扁桃酸 鹽，干燥后計算累計收率。
[0082] 當剩余量少于2.0克時，減壓蒸饋回收異丙醇，回收得到的產(chǎn)物Ia的R型和S型 兩種構(gòu)型的R(-)扁桃酸鹽，計算累計收率為定量收率。
[008引向100毫升燒瓶中加入W上所得的Ia的R(-)扁桃酸鹽，60克二氯甲燒，4. 5克 25%的氨氧化鋼水溶液20-25°C下攬拌反應(yīng)2小時，分層，水層用二氯甲燒萃取兩次，每次 20克二氯甲燒；合并二氯甲燒層，0. 5克無水硫酸鋼干燥2小時；過濾，濾液回收二氯甲燒， 得到化合物I曰。
[0084]實施例2-9:分別W II b、IIC、II d、IIe、IIf、IIg、IIh、II i代替實施例1的II曰， 分別制備Ib、Ic、ItIe、If、Ig、Ih、Ii化合物，投料W物質(zhì)的量計（摩爾數(shù)）和IIa相同，操作方法同實施例1，單程收率和累計收率列表如下：
[0085]表2

[0088] 實施例10:制備西他列汀憐酸鹽
[0089] 利用實施例1的產(chǎn)物Ia,經(jīng)憐酸成鹽制備西他列汀憐酸鹽。此步驟具體操作按現(xiàn) 有技術(shù)即可，參照Tetr址e化onLetters2013, 54(50)6807。
【主權(quán)項】
1. 一種式I所示的3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制備方法，包括步驟如下： 由3S-氨基取代丁酰胺衍生物或任意比例的3R，3S-氨基取代丁酰胺混合物經(jīng)氧化制 備相應(yīng)烯胺化合物II，然后經(jīng)還原反應(yīng)得到3R，3S-氨基取代丁酰胺消旋體III，用R(-)扁 桃酸拆分、過濾得到高ee%值的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸鹽，再經(jīng)堿化制備3R-氨 基取代丁酰胺衍生物（I);過濾得到的母液再套用于下批生產(chǎn)； 所述原料3S-氨基取代丁酰胺衍生物結(jié)構(gòu)式如下：所述任意比例的3R，3S-氨基取代丁酰胺混合物結(jié)構(gòu)式如下：上述結(jié)構(gòu)式中，Ar為2, 4, 5-三氟苯基、苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶 基；R1和R2各自獨立地選自：甲基、乙基或苯基，或者，R1和R2連接成環(huán)為式IV或式V的 游離體：所述過濾得到的母液再套用于下批生產(chǎn)是：將所得含有3S-氨基取代丁酰胺或任意比 例的3R，3S-氨基取代丁酰胺混合物的母液進行氧化，制備相應(yīng)烯胺化合物II;烯胺化合物 II經(jīng)加氫還原得到3R，3S-氨基取代丁酰胺消旋體III;再重復(fù)R(_)扁桃酸拆分、過濾步驟， 如此循環(huán)直至得到定量收率的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸鹽，再經(jīng)堿化制備3R-氨基 取代丁酰胺衍生物（I); 所述烯胺化合物II具有下式所示的結(jié)構(gòu)：2. 如權(quán)利要求1所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，所述的 3R-氨基取代丁酰胺衍生物（I)是具有以下結(jié)構(gòu)式所示的化合物Ia~Ii之一：3. 如權(quán)利要求1所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，所述烯胺 化合物II是具有如下結(jié)構(gòu)之一的化合物：4. 一種3R-氨基取代丁酰胺衍生物（I)的制備方法，其特征在于步驟如下： (1) 由烯胺化合物II經(jīng)加氫還原制備3R，3S-氨基取代丁酰胺消旋體III; (2) 用R(_)扁桃酸拆分步驟（1)的3R，3S-氨基取代丁酰胺消旋體III、過濾得到高ee% 值的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸鹽，對所得含有3S-氨基取代丁酰胺或任意比例的 3R，3S-氨基取代丁酰胺混合物的母液進行氧化，制備相應(yīng)烯胺化合物II; (3) 步驟（2)所得烯胺化合物II經(jīng)加氫還原得到3R，3S-氨基取代丁酰胺消旋體III;與 步驟⑴相同； (4) 冷卻反應(yīng)液，過濾，再用R(_)扁桃酸拆分得到高ee%值的3R-氨基取代丁酰胺 R(_)扁桃酸鹽，將拆分過濾后的母液再套用于下批循環(huán)，如此反復(fù)循環(huán)，經(jīng)多次氧化、還 原分離出3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸鹽，直至達到收率98. 5-100%，再經(jīng)堿化制備 3R-氨基取代丁酰胺衍生物（I);上述結(jié)構(gòu)式中，Ar為2, 4, 5-三氟苯基、苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶 基；R1和R2各自獨立地選自：甲基、乙基或苯基，或者，R1和R2連接成環(huán)為式IV或式V的 游離體：5. 如權(quán)利要求4所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物（I)的制備方法，其特征在于，步 驟（1)所述的加氫還原為：將加氫催化劑加到所述烯胺II溶液中，所用加氫催化劑為5% 鈀炭或50%蘭尼鎳，加氫催化劑用量為烯胺化合物II的0.2-2% (質(zhì)量比），0-40°C，氫氣 壓力1-3大氣壓下攪拌反應(yīng)2-6小時得到3R，3S-氨基取代丁酰胺消旋體。6. 如權(quán)利要求4所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物（I)的制備方法，其特征在于， 步驟（2)所述氧化劑為質(zhì)量分數(shù)30% -50 %的雙氧水或質(zhì)量分數(shù)60-70 %的叔丁基過氧化 氫，所述氧化反應(yīng)于0-40°C攪拌反應(yīng)2-6小時。7. 如權(quán)利要求4所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物（I)的制備方法，其特征在于，步 驟（4)冷卻反應(yīng)液體至0-5°C，過濾，得到高ee%值的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸鹽， 將拆分過濾后的母液再套用于下批，經(jīng)氧化、還原分離出3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸 鹽，再經(jīng)堿化制備3R-氨基取代丁酰胺衍生物（I)。8. 如權(quán)利要求1或4所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物（I)的制備方法，其特征在 于，所述3R-氨基取代丁酰胺衍生物（I)，再和磷酸成鹽，制備3R-氨基取代丁酰胺衍生物 (I)的磷酸鹽。9. 如權(quán)利要求8所述的3R-氨基取代丁酰胺衍生物（I)的制備方法，其特征在于，所 述3R-氨基取代丁酰胺衍生物（I)的磷酸鹽為西他列汀磷酸鹽或瑞格列汀磷酸鹽。10. -種西他列汀磷酸鹽或瑞格列汀磷酸鹽的制備方法，包括使用權(quán)利要求1-7任一 項制備的3R-氨基取代丁酰胺衍生物中Ia或Ib化合物，再和磷酸成鹽，制得西他列汀磷 酸鹽或瑞格列汀磷酸鹽。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種3R-氨基取代丁酰胺衍生物的制備方法。該方法由烯胺Ⅱ經(jīng)加氫還原制備3R,3S-氨基取代丁酰胺消旋體Ⅲ；經(jīng)拆分、過濾得到高ee％值的3R-氨基取代丁酰胺R(-)扁桃酸鹽，經(jīng)堿化得3R-氨基取代丁酰胺衍生物；氧化所得的母液可循環(huán)得到烯胺Ⅱ，如此經(jīng)多次氧化、還原循環(huán)，直至得到定量收率的產(chǎn)物。本發(fā)明利用循環(huán)方法，將3S-氨基取代丁酰胺衍生物或任意比例的3R,3S-氨基取代丁酰胺混合物轉(zhuǎn)化為高ee％值3R-氨基取代丁酰胺衍生物，使母液得到有效利用。本方法不需要使用價格昂貴的催化劑和要求條件較高的不對稱還原胺化，利于成本降低和清潔生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C237/20, C07C231/12, C07D487/04, C07C231/20
【公開號】CN105294479
【申請?zhí)枴緾N201510895082
【發(fā)明人】戚聿新, 鞠立柱, 范巖森, 趙瑞陽, 陳軍, 李新發(fā)
【申請人】新發(fā)藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年12月5日