一種3r-氨基取代丁酰胺衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種3R-氨基取代下酷胺衍生物的制備方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 3R-氨基取代下酷胺衍生物是一類具有重要生理活性和藥用價值的化合物，如西 他列汀憐酸鹽（SitagliptinF*hos地ate)和瑞格列汀憐酸鹽巧etagliptinPhosphate)，西 他列汀憐酸鹽是美國默沙東公司研發(fā)的二膚基膚酶-IV值PP-1V)抑制劑，于2006年10月 獲美國抑A批準(zhǔn)上市，現(xiàn)已在包括中國在內(nèi)的95個國家獲得批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。瑞 格列汀憐酸鹽為恒瑞公司開發(fā)的二膚基膚酶-IV值PP-1V)抑制劑，現(xiàn)處于S期臨床研究， 有臨床研究結(jié)果顯示其具有優(yōu)良的二膚基膚酶-IV值PP-1V)抑制療效。
[0004] 3R-氨基取代下酷胺衍生物（如西他列汀憐酸鹽和瑞格列汀憐酸鹽）的合成關(guān)鍵 在于構(gòu)建其手性中屯、，構(gòu)建方法主要包括外消旋體拆分法、手性催化劑不對稱還原胺化、轉(zhuǎn) 氨酶生物催化不對稱還原胺化、手性中屯、利用手性小分子原料引入方法等。關(guān)于該類化合 物的合成有很多報道，其中美國默沙東公司就西他列汀憐酸鹽的制備相繼開發(fā)了=代合成 路線，參見CN104987338A，本發(fā)明引用該專利文件作為【背景技術(shù)】的一部分。 陽0化]另外有通過手性小分子原料合成建西他列汀憐酸鹽的報道，例如Tetr址e化on Letters2013, 54巧0) 6807報道，利用k高絲氨酸作為潛在的手性中屯、，經(jīng)氨基保護(hù)-?基 保護(hù)、簇基還原為徑甲基、縮合成叮晚、與2, 4, 5-=氣苯基漠化儀格氏反應(yīng)、水解制伯醇、 氧化制備（3時-3-叔下氧幾基氨基-4-(2, 4, 5-=氣苯基）下酸、與IV酷胺化縮合、脫保護(hù)、 憐酸成鹽制備西他列汀憐酸鹽，總收率26%。反應(yīng)路線如下：
[0006]
[0007]該方法需經(jīng)多次保護(hù)和簇基還原、伯醇氧化成酸等不易操作的單元反應(yīng)，所需輔 助原料價格高、工藝過程繁瑣等弊端。
[0008]US6699871 和EP2551259 利用 3R-異丙基-2, 5 二甲氧基-3, 6 二氨化嗦（VII)為 手性載體，下基裡作用下，W和2, 4, 5-=氣-1-漠甲基苯于零下78°C發(fā)生不對稱挪2取代 反應(yīng)、水解-甲醋化、氨基保護(hù)、水解成酸、重氮甲燒化、苯甲酸銀脫氮重排得到（3時-3-叔 下氧幾基氨基-4-(2, 4, 5-=氣苯基）下酸、再與IV酷胺化縮合、脫保護(hù)、憐酸成鹽制備西他 列汀憐酸鹽。反應(yīng)路線如下：
[0010] W上方法中，手性載體3R-異丙基-2, 5二甲氧基-3, 6二氨化嗦（W)、下基裡、重 氮甲燒、苯甲酸銀價格高，所用原料和反應(yīng)條件要求高，操作危險，不易于工業(yè)化。
[0011] 根據(jù)J.化em.Res2010, 517報道，使用由k天冬氨酸氨基保護(hù)、縮甲醒化所得 化合物W提供目標(biāo)產(chǎn)品所需手性構(gòu)型，化合物W和2, 4, 5-=氣苯基漠化儀格氏反應(yīng)制備 (3時-3-節(jié)氧幾基氨基-4-(2, 4, 5-=氣苯基）下酸、氨化脫保護(hù)、與IV酷胺化縮合、憐酸成 鹽制備西他列汀憐酸鹽。反應(yīng)路線如下：
[0012]
[0013] W上方法中，化合物W不易獲得，另外化合物W的簇基和格氏試劑2, 4, 5-S氣苯 基漠化儀反應(yīng)，選擇性差，不利于獲得高光學(xué)純度產(chǎn)品。
[0014] 瑞格列汀憐酸鹽的合成方法與西他列汀憐酸鹽類似，只是使用9-甲氧幾基-2-S 氣甲基-4, 5, 6, 7-四氨咪挫并巧，4-a]化嗦鹽酸鹽（V)代替3-=氣甲基-5, 6, 7, 8-四 氨-1，2, 4-S挫并[4, 3-a]化嗦鹽酸鹽（IV)。
[0016] 綜上所述，盡管人們已在西他列汀憐酸鹽或瑞格列汀憐酸鹽等3R-氨基下酷胺衍 生物的合成方面取得重大進(jìn)步，但所用手性催化劑不對稱還原胺化方法、轉(zhuǎn)氨酶生物催化 不對稱還原胺化方法W及利用手性小分子原料引入手性中屯、方法均存有各自不足，至今沒 有一條路線能同時達(dá)到生產(chǎn)成本低、操作簡易、手性構(gòu)型利用度高的要求，故尋求一種簡 便、低成本的方法，將3S-氨基取代下酷胺衍生物或3R，3S-氨基取代下酷胺衍生物轉(zhuǎn)化為 3R-氨基取代下酷胺衍生物，對制備西他列汀憐酸鹽或瑞格列汀憐酸鹽具有重要生產(chǎn)價值 和社會意義。為此提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種3R-氨基取代下酷胺衍生物的制備方法， 包括（3R，3S)-氨基取代下酷胺衍生物對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為3R-氨基取代下酷胺衍生物的制 備方法，顯著降低3R-氨基取代下酷胺衍生物的制備成本，并提高總收率。
[0018] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0019] 一種式I所示的3R-氨基取代下酷胺衍生物的制備方法，
[0020]
[0021] 包括步驟如下：
[0022] 由3S-氨基取代下酷胺衍生物或任意比例的3R，3S-氨基取代下酷胺混合物經(jīng)氧 化制備相應(yīng)締胺化合物II，然后經(jīng)還原反應(yīng)得到3R，3S-氨基取代下酷胺消旋體III，用 R(-)扁桃酸拆分、過濾得到高ee%值的3R-氨基取代下酷胺R(-)扁桃酸鹽，再經(jīng)堿化制備 3R-氨基取代下酷胺衍生物（I);過濾得到的母液再套用于下批生產(chǎn)；
[0023] 所述3S-氨基取代下酷胺衍生物結(jié)構(gòu)式如下：
[0024]
[00巧]所述任意比例的3R，3S-氨基取代下酷胺混合物結(jié)構(gòu)式如下：
[0026]
[0027] 上述結(jié)構(gòu)式中，Ar為2, 4, 5-S氣苯基、苯基、2-嚷吩基、3-嚷吩基、3-化晚基、 4-化晚基；Rl和R2各自獨立地選自：甲基、乙基或苯基，或者，Rl和R2連接成環(huán)為式IV或 式V的游離體：
[0028]
[0029] 所述過濾得到的母液再套用于下批生產(chǎn)是：將所得含有3S-氨基取代下酷胺或任 意比例的3R，3S-氨基取代下酷胺混合物的母液進(jìn)行氧化，制備相應(yīng)締胺化合物II;締胺 化合物II經(jīng)加氨還原得到3R，3S-氨基取代下酷胺消旋體III;再重復(fù)R(-)扁桃酸拆分、過 濾步驟，如此循環(huán)直至得到定量收率的3R-氨基取代下酷胺R(-)扁桃酸鹽，再經(jīng)堿化制得 3R-氨基取代下酷胺衍生物（I)衍生物；所述定量收率為累計總收率達(dá)98. 5-100%;優(yōu)選 定量收率為99-100%。
[0030] 所述締胺II具有下式所示的結(jié)構(gòu)：
[0031]
[0032] 考慮到3S-氨基取代下酷胺衍生物或任意比例的3R，3S-氨基取代下酷胺混合物 較難購買，因此本發(fā)明還提供一個優(yōu)選的方案，由締胺II作為初始原料進(jìn)行制備。
[0033] 所述締胺化合物II是具有如下結(jié)構(gòu)之一的化合物：
[0036] 本發(fā)明所述的反應(yīng)路線如下：
[0037]
[0038] Ar為2, 4, 5-S氣苯基、苯基、2-嚷吩基、3-嚷吩基、3-化晚基、4-化晚基；Rl和R2 分別或同時為甲基、乙基、苯基，或Rl和R2連接成環(huán)形成IV或V的游離體。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明，所述3R-氨基取代下酷胺衍生物的制備方法，包括步驟如下：
[0040] (1)由締胺化合物II經(jīng)加氨還原制備3R，3S-氨基取代下酷胺消旋體III;
[0041] (2)用R(-)扁桃酸拆分步驟（1)的3R，3S-氨基取代下酷胺消旋體III、過濾得到高 ee%值的3R-氨基取代下酷胺R(-)扁桃酸鹽，對所得含有3S-氨基取代下酷胺或任意比例 的3R，3S-氨基取代下酷胺混合物的母液進(jìn)行氧化，制備相應(yīng)締胺化合物II;
[0042] (3)步驟（2)所得締胺化合物II經(jīng)加氨還原得到3R，3S-氨基取代下酷胺消旋體 III;與步驟（1)相同；
[0043] (4)冷卻反應(yīng)液，過濾，再用R(-)扁桃酸拆分得到高ee%值的3R-氨基取代下酷 胺R(-)扁桃酸鹽，將拆分過濾后的母液再套用于下批循環(huán)，如此反復(fù)循環(huán)，經(jīng)多次氧化、還 原分離出3R-氨基取代下酷胺R(-)扁桃酸鹽，直至達(dá)到收率98. 5-100%，再經(jīng)堿化制備 3R-氨基取代下酷胺衍生物（I);
[0044]
W45] 上述結(jié)構(gòu)式中，Ar為2, 4, 5-S氣苯基、苯基、2-嚷吩基、3-嚷吩基、3-化晚基、 4-化晚基；Rl和R2各自獨立地選自：甲基、乙基或苯基，或者，Rl和R2連接成環(huán)為式IV或 式V的游離體：
[0047] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟（1)所述的加氨還原為：將加氨催化劑加到所述締胺II 溶液中，所用加氨催化劑為5%鈕炭或50%蘭尼儀，加氨催化劑用量為締胺II的0.2-2% (質(zhì)量比），0-40°C，氨氣壓力1-3大氣壓下攬拌反應(yīng)2-6小時得到3R，3S-氨基取代下酷胺 消旋體。
[0048] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟（2)所述氧化劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)30% -50%的雙氧水或質(zhì)量 分?jǐn)?shù)60-70%的叔下基過氧化氨，所述氧化反應(yīng)于0-40°C攬拌反應(yīng)2-6小時。
[0049] 步根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟（3)所述加氨還原同步驟（1)。
[0050] 根據(jù)本發(fā)明，步驟（4)冷卻反應(yīng)液體至0-5°C，過濾，得到高ee%值的3R-氨基取 代下酷胺R(-)扁桃酸鹽，將拆分過濾后的母液再套用于下批，經(jīng)氧化、還原分離出3R-氨基 取代下酷胺R(-)扁桃酸鹽，再經(jīng)堿化制備3R-氨基取代下酷胺衍生物（I)。結(jié)構(gòu)式參見 表1。
[0051] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述3R-氨基取代下酷胺R(-)扁桃酸鹽具有如下結(jié)構(gòu)之

[0054] W上所述3R-氨基取代下酷胺R(-)扁桃酸鹽經(jīng)過堿化制備3R-氨基取代下酷胺 衍生物（I)。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，所述的3R-氨基取代下酷胺衍生物（I)是具有W下結(jié)構(gòu)式 所示的化合物Ia~Ii之一：
[0057] W上所述3R-氨基取代下酷胺衍生物（I)，再和憐酸成鹽，制備3R-氨基取代下 酷胺衍生物（I)的憐酸鹽。其中，特別優(yōu)選的3R-氨基取代下酷胺衍生物（I)的憐酸 鹽為西他列汀憐酸鹽或瑞格列汀憐酸鹽。具體過程按已有技術(shù)即可。
[0058] 一種西他列汀憐酸鹽或瑞格列汀憐酸鹽的制備方法，包括使用本發(fā)明制備的 3R-氨基取代下酷胺衍生物中Ia或Ib化合物，再和憐酸成鹽，制得西他列汀憐酸鹽或瑞 格列汀憐酸鹽。
[0059] 下面分別W西他列汀憐酸鹽、瑞格列汀憐酸鹽為例，反應(yīng)路線描述如下：
[0060] 1、制備西他列汀憐酸鹽
W創(chuàng) 反應(yīng)路線1
[0063] 2、制備瑞格列汀憐酸鹽
[0064]
W65] 反應(yīng)路線2
[0066] 本發(fā)明的技術(shù)特點和優(yōu)良效果：
[0067] 本發(fā)明設(shè)及一種3R-氨基取代下酷胺衍生物的制備方法，由締胺II經(jīng)加氨還原制 備3R，3S-氨基取代下酷胺消旋體III，利用R(-)扁桃酸拆分3R，3