一種德舍瑞林的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種純液相片段法合成德舍瑞林的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 德舍瑞林值eslorelin)，其化合物化學(xué)式為：Py;r-His-T;rp-Se;r-Ty;r-D-T;rp-Leu-Arg-Pro-NHET，結(jié)構(gòu)式如下：
德舍瑞林的合成方法主要是固相合成。
[0003] 固相合成中需要使用大量的昂貴的多膚樹(shù)脂，運(yùn)給企業(yè)的大規(guī)模生產(chǎn)帶來(lái)了成本 的壓力，不僅如此，在最后切膚的工序中，叔下基很容易在酸性條件下被脫除，將生成其他 雜質(zhì)產(chǎn)物。
[0004] 從現(xiàn)有的各種資料研究狀況來(lái)看，液相合成德舍瑞林是現(xiàn)階段各大公司和學(xué)?？?研機(jī)構(gòu)的主要方法。例如： 國(guó)內(nèi)專(zhuān)利CN201410184663. 3采用了固液相結(jié)合的方法合成德舍瑞林，但是相對(duì)時(shí)間 較長(zhǎng)、固相合成雜質(zhì)較多、純化難度較高、受到固相設(shè)備的限制，產(chǎn)業(yè)化放大也存在問(wèn)題。
[0005] 專(zhuān)利W097/48726中就報(bào)導(dǎo)了類(lèi)似化合物的液相合成方法，采用了化4+3的片段合 成法。Ξ個(gè)膚片段分別為：二膚片段為Pyr-His-OH，四膚片段為T(mén)巧-Ser-Tyr-X-Oet狂為 D-Leu，D-T巧，D-Val)，Ξ膚為L(zhǎng)eu-Arg-Pro-NHEt。然后，通過(guò)制備二膚片段的H0NB活化醋 與四膚片段縮合，得到目標(biāo)六膚化合物。通過(guò)將六膚造化得到游離簇基，之后再次制備六 膚片段的H0NB活化醋，然后和Ξ膚縮合，得到目的九膚產(chǎn)品。但是由于在此過(guò)程中都采用 H0NB活化醋，操作相對(duì)比較復(fù)雜，從而導(dǎo)致收率下降，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 專(zhuān)利EP1008656報(bào)導(dǎo)了另外一種液相合成此類(lèi)化合物的方法，也是采用了片段縮 合法，但是采用的是3+2+4的片段法。Ξ個(gè)多膚片段分別為：Ξ膚片段Pyr-His-T巧-0R，二 膚片段Z-Ser-Tyr-ORl，四膚片段為X-Leu-Arg-Pro-N肥t(D-Leu，D-Τ'巧，D-Val)。然后通 過(guò) 2+4 合成Ser-Tyr-X-Leu-Arg-Pro-N肥t(或者Ser-Tyr-X-Leu-Arg-Pro-AZgly-N肥），最 后，Pyr-His-Trp-OR與六膚片段縮合，在次縮合過(guò)程中的創(chuàng)新點(diǎn)在于使用了蛋白酶催化劑， 但是最大的問(wèn)題也正是在于使用酶催化后產(chǎn)物不易提純。
[0007] 另外，還有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了利用迭氮化合物來(lái)合成此類(lèi)化合物的方法。在文獻(xiàn) biochemicalandbiophysicalresearchcommunications1978,Vol81，N02,Page382-390 中提到的4+3+2片段縮合法，就是采用了迭氮化合物法來(lái)片段縮合的。步驟如下：1、合 成Z-Pro-X狂為Azgly-N肥，-畑Et)，然后合成二膚片段Boc-Arg(N02) -Pro-X;2、合成 Z-Tyr度zl) -B-Leu-〇me(B為D-Phe，D-T;rp) ;3、合成Py;r-A-T;rp-Se;r-〇me(A為His,D-Phe)。 然后，通過(guò)迭氮化合物法先將二膚和Ξ膚縮合成Z-Tyr度zol) -B-Leu-Arg(N02) -Pro-X，最 后再次通過(guò)迭氮化合物法先將五膚和四膚縮合成Pyr-A-T巧-Ser-Tyr度zl)-B-Leu-Arg(N0 2)-Pro-X。雖然，采用迭氮化合物法能夠有效的抑制消旋，但是由于迭氮化合物法在縮合的 時(shí)候，反應(yīng)條件比較苛刻，反應(yīng)十分危險(xiǎn)，所W不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
[0008]在文獻(xiàn)化urnalofMedicinalChemistry1978,Vol21，N010,PagelOlS~1024 中，報(bào)導(dǎo)了另外一種采用迭氮化合物來(lái)合成此類(lèi)化合物的方法。采用的是化化3+2的合成 策略，具體步驟如下：1、合成二膚片段Pyr-His-Ome;2、合成二膚片段Ζ-?'巧-Ser-Ome;3、合 成Ξ膚片段Z-Ty;r度zl)-A-Leu-0me(其中A為：Gly，Se;r，D-Phe，D-Ty;r(0me)，D-T;rp);4、合 成Boc-Arg(N02)-Pr〇-C(其中C為-Azgly-N肥，-畑Et，-Gly);最后，將運(yùn)些片段通過(guò)迭氮 化合物法串聯(lián)縮合起來(lái)，形成Pyr-His-T;rp-Se;r-Ty;r-A-Leu-Arg-P;r〇-C，但是它也存在著迭 氮化合物合成法的通病，不適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，提供了一種適合放 大生產(chǎn)、收率高、純度好的德舍瑞林合成方法，采用了 5+4的片段合成法。
[0010] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)W下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明是一種德舍 瑞林的合成方法，其特點(diǎn)是：所述的德舍瑞林Pyr-His-T;rp-Se;r-Ty;r-D-T;rp-Leu-Arg-P;r〇-畑Et是由五膚片段Rl-Pyr-His巧2) -T巧巧3)-Ser(R4)-Tyr(R5)-OH與四膚片段R6-D-T巧（ R3)-Leu-Arg巧7)-Pr〇-NHEt在縮合劑的存在下縮合、脫保護(hù)而制成； 其中： R1 選自B0C、Z、Fmoc或H; R2 選自B0C、Z、Bzl、T;rt、Tos、Bom、Dnp或Η; R3選自BOC、化r、H或Z; R4 選自Bzl、H、Tbu、Z、Boc或Tos; R5選自化l、H、Tbu、2,6-di-Cl-Bzl、Me、Z或2-Cl-Z; R6選自B0C、Z或Fmoc; R7 選自BOC、度0〇2、？8。、1'05、側(cè)2、山？]\?：、肥1^、400(：或化3。
[0011] 本發(fā)明所述德舍瑞林的合成方法，進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案是：所述的縮合反應(yīng)通 過(guò)硫節(jié)醋轉(zhuǎn)醋反應(yīng)完成，或者通過(guò)混合酸酢完成縮合反應(yīng)，或者通過(guò)活化醋反應(yīng)完成縮合 反應(yīng)。
[0012] 本發(fā)明所述德舍瑞林的合成方法，進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案是：所述的五膚片段R1 -Pyr-His巧2) -T巧巧3)-Ser(R4)-Tyr(R5) -0H由W下步驟合成：首先合成Tyr(R5) -OMe，再 與〇氮端保護(hù)的312-56^1?4)反應(yīng)，生成1?12-56^1?4)-了7^1?5)-016，脫保護(hù)，與〇氮端保 護(hù)的R13-T巧巧3)反應(yīng)，生成R13-T巧（R3)-Ser(R4)-Tyr(R5) -OMe，脫保護(hù)，與α氮端保護(hù) 的1?14-化3巧2)反應(yīng)，生成1?14-化3巧2)-1'巧巧3)-56^1?4)-了7^1?5)-016，脫保護(hù)，與〇氮 端保護(hù)的Rl-Pyr反應(yīng)，生成Rl-Pyr-His巧2) -Τ巧巧3)-Ser(R4)-Tyr(R5) -OMe，最后進(jìn)行皂 化，得到五膚片段Rl-Pyr-His巧2) -T巧巧3)-Ser(R4)-Tyr(R5)-OH; 其中：R12 選自B0C、Z或Fmoc;R13 選自B0C、Z或Fmoc;R14 選自B0C、Z或Fmoc。
[0013] 本發(fā)明所述德舍瑞林的合成方法，進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案是：所述的五膚片段 Rl-Pyr-His巧2)-Τ巧巧3)-Ser(R4)-Tyr(R5)-0H由W下步驟合成：首先合成Rl-Pyr的活 化醋，再與簇基端保護(hù)His(R2) -R11反應(yīng)，生成Rl-Pyr-His巧2);合成Rl-Pyr-His巧2) 的活化醋，與簇基端保護(hù)化P(R3) -R11反應(yīng)，生成Rl-Pyr-His巧2)-T巧巧3);合 成Rl-Pyr-His巧2)-Τ巧巧3)的活化醋，與簇基端保護(hù)Ser(R4) -R11反應(yīng)，生成 Rl-Pyr-His巧2) -T巧巧3)-Ser(R4);合成Rl-Pyr-His巧2) -T巧巧3)-Ser(R4)的活化醋，與 N肥-Tyr(R5) - -R11 反應(yīng)，得到Rl-Pyr-His巧2) -T巧巧3)-Ser(R4)-Tyr(R5) -0H; 其中：Rll選自0ME、0Et、化bu、節(jié)醋、有機(jī)鹽、無(wú)機(jī)鹽。
[0014] 本發(fā)明所述德舍瑞林的合成方法，進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案是：所述的四膚片 段R6-D-T巧巧3)-Leu-Arg巧7)-Pr〇-NHEt由W下步驟合成：首先合成R8-Pr〇-NHEt， 脫保護(hù)，再與α氮端保護(hù)、側(cè)鏈R7保護(hù)的R9-Arg(R7)-0H反應(yīng)，生成α氮端保 護(hù)的R9-Arg巧7)-Pr〇-N肥t;脫保護(hù)，與α氮端保護(hù)的RlO-Leu-OH反應(yīng)，生成 曰氮端保護(hù)的RlO-Leu-Arg巧7)-Pr〇-NHEt;脫保護(hù)，與R6-D-T巧-0H反應(yīng)，生成 R6-D-T巧-Leu-Arg巧7) -Pro-NHEt;最后脫去R6保護(hù)得到四膚片段D-T巧（R3) -Leu-Arg(R7 )-Pro-NHEt； 其中：R8選自B0C、Z或Fmoc;R9 選自B0C、Z或Fmoc;R10 選自B0C、Z或Fmoc。
[0015] 本發(fā)明所述德舍瑞林的合成方法，進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案是：所述的四膚片段R6 -D-T巧巧3)-Leu-Arg巧7)-Pr〇-NHEt由W下步驟合成：首先合成R6-D-T巧巧3)的活化醋， 然后與簇基端保護(hù)R6-Leu-Rl1反應(yīng)，生成R6-D-T巧巧3)-Leu;合成R6-D-T巧巧3)-Leu 的活化醋，與簇基端保護(hù)Arg(R7) -R11反應(yīng)，生成R6-D-T巧巧3) -Leu-Arg(R7);合成 R6-D-T巧巧3) -Leu-Arg巧7)的活化醋，與Pro-NHEt反應(yīng)，生成R6-D-T巧巧3) -Leu-Arg(R7) -Pro-NHEt;最后脫去R6保護(hù)得到四膚片段D-T巧（R3)-Leu-Arg巧7)-Pro-NHEt; 所述的R11選自0ME、OEt、化bu、節(jié)醋、有機(jī)鹽、無(wú)機(jī)鹽。
[0016] 本發(fā)明所述德舍瑞林的合成方法，進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案是：所述的四膚片 段R6-D-T巧巧3) -Leu-Arg巧7) -Pro-NHEt由W下步驟合成：首先合成R6-D-T巧巧3) 的活化醋，然后與簇基端保護(hù)R6-Leu-Rll反應(yīng)，生成R6-D-T巧巧3)-Leu;合 成36-0-1'巧巧3)-1^611的活化醋，與簇基端保護(hù)4'旨巧7)-1?11反應(yīng)，生成 R6-D-T巧巧3) -Leu-Arg(R7);合成R6-D-T巧巧3) -Leu-Arg(R7)的活化醋，與Pro-Rl1 反 應(yīng)，生