專利名稱：一種他替瑞林固體制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種他替瑞林固體制劑。
背景技術：
他替瑞林，化學名稱(_) -N- [ (S)-六氫-1 -甲基-2，6- 二氧代-4-嘧啶基羰 基]-L-組胺酰-L-脯氨酰胺四水合物。臨床用于改善脊髓小腦變性患者的運動失調。脊 髓小腦共濟失調(spinocerebellar ataxias, SCAs)舊稱常染色體顯性共濟失調，是一組以 共濟失調、辨距不良為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性變性疾病。SCAs的病變部位主要 在脊髓、小腦和腦干，其他組織如脊神經(jīng)、腦神經(jīng)、交感神經(jīng)、基底節(jié)、丘腦、丘腦下部和大腦 皮質均可受累，還可伴有其他系統(tǒng)異常，如骨骼畸形，眼部病癥，前庭及聽力障礙，心臟、內 分泌及皮膚病變等。由于病變部位多樣化及損害程度輕重不等，故癥狀復雜，臨床和病理分 類也甚混淆。SCAs的病因不明，大多有家族史，一般呈常染色體顯性，少數(shù)呈常染色體隱性 遺傳，偶見χ連鎖遺傳。由于該病是遺傳性疾病，到目前為止還沒有一種有效的治療方法。對共濟失調唯 一認可的藥物為TRH。2000年9月前，TRH注射是唯一一種用于治療脊髓小腦變性的藥物。 TRH是由下丘腦分泌具有促進垂體前葉分泌促甲狀腺素及其他多種生理作用的一種激素， TRH可通過促進腦內去甲腎上腺素的代謝而改善失調癥狀。動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病 模型中的藥理學研究顯示TRH可改善抑郁、血循環(huán)性休克、意識紊亂、記憶力減退和運動技 能障礙。然而，臨床研究顯示因TRH在體內快速代謝降解，半衰期僅4-5min，作用時間較短， 想要取得對中樞神經(jīng)系統(tǒng)比較理想的療效，必須大劑量、重復多次靜脈給藥。另外，TRH產(chǎn)生 內分泌的劑量遠低于對CNS的起效劑量，因而臨床應用受到限制。因此，人們通過修飾或改 變TRH分子結構以增強其生物活性，延長半衰期，先后有近百種TRH衍生物被人工合成，其 中，他替瑞林為治療脊髓小腦變性最為有效的TRH衍生物。藥理學研究顯示他替瑞林經(jīng)由 腦TRH受體對CNS產(chǎn)生強而持久的多重作用。自發(fā)運動試驗顯示他替瑞林比TRH強60倍， 利血平誘導的體溫降低試驗顯示他替瑞林比TRH強90倍，他替瑞林拮抗戊巴比妥誘導的麻 醉比TRH強30倍，他替瑞林對CNS的興奮作用比TRH強10-100倍，作用持續(xù)時間比TRH長 約8倍。他替瑞林對TRH受體的親和力約為TRH的1/11，因而他替瑞林的內分泌作用比TRH 弱，但在體內比TRH穩(wěn)定，另外，他替瑞林對促甲狀腺素(TSH)釋放的作用為TRH的1/6 1/11。TSH釋放是由一個包括甲狀腺激素的強負反饋系統(tǒng)調節(jié)的。該負反饋系統(tǒng)也會抑制 他替瑞林潛在的內分泌作用。臨床研究顯示，5mg他替瑞林組的整體改善率優(yōu)于安慰劑組 (P < 0. 001)。共濟失調的總改善率也優(yōu)于安慰劑組(ρ < 0. 004)。他替瑞林組的不良反應 發(fā)生率為14. 1%，與安慰劑組幾乎相等。他替瑞林片劑在國外已經(jīng)成功上市，查閱國內外文獻，未有其制劑研究的資料，因 此，醫(yī)藥科研工作者希望通過制劑的科研研究，制備出質量優(yōu)秀的他替瑞林固體制劑。

發(fā)明內容
基于上述原因，本院科研人員通過長期的創(chuàng)造性的研究，根據(jù)他替瑞林物理和化 學性質，發(fā)現(xiàn)在制備他替瑞林固體制劑中，他替瑞林分別與崩解劑、填充劑、潤滑劑具有的 重量比關系，按照上述重量比關系制備的固體制劑，具有很好的溶出度，說明本發(fā)明他替瑞 林固體制劑產(chǎn)品質量很優(yōu)秀。本發(fā)明通過下述技術方案實現(xiàn)的?！N他替瑞林固體制劑，其組成為原料藥他替瑞林和藥用輔料，藥用輔料為崩解 劑、填充劑和潤滑劑，他替瑞林與崩解劑的重量比1 1-10，他替瑞林與填充劑的重量比為 1 5-50，他替瑞林與潤滑劑的重量比為1 0.10-0.50。其中他替瑞林與崩解劑的重量比為1 5-10，他替瑞林與填充劑的重量比為 1 10-40，他替瑞林與潤滑劑的重量比為1 0.20-0.40。其中他替瑞林與崩解劑的重量比為1 6. 40，他替瑞林與填充劑的重量比為 1 24. 28，他替瑞林與潤滑劑的重量比為1 0.32。其中固體制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或微丸劑。上述所述藥用輔料的填充劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的填充劑。 包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣 中的一種或幾種。上述所述藥用輔料的崩解劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的崩解劑。 包括但不限于羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、微晶纖維素一種或幾種。上述所述藥用輔料的潤滑劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的潤滑劑。 包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。一、溶出度的測定1、溶出度測定方法照溶出度測定法(中國藥典2005版二部附錄XC第二法)，以水IOOml為溶出介 質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品 溶液；另取他替瑞林對照品約10mg，精密稱定，置IOOml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖 勻，精密量取5ml，置IOml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照高效液相色 譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以庚 烷磺酸鈉溶液(稱取庚烷磺酸鈉2. Og,加0. Olmol/1磷酸二氫鈉溶液500ml使溶解，用磷酸 調PH值至2. 5)-甲醇-乙腈(70 25 5)為流動相；檢測波長為210nm。理論板數(shù)按他 替瑞林峰計應不低于2000。精密量取對照品溶液和供試品溶液各20μ 1，注入液相色譜儀， 記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算每片的溶出量，2、不同制劑的溶出度比較方案1 本發(fā)明他替瑞林固體制劑；方案2 國外上市他替瑞林片。實驗方法按照上述溶出度測定方法進行檢測，實驗結果見表1。表1不同制劑的溶出度組別45分鐘溶出度 %方案1101.0方案291.90二、處方篩選及工藝研究過程1、處方篩選一
他替瑞林l.OOg崩解劑14. 40 g填充劑16. 28g潤滑劑0. 32g粘合劑適量共制200制備工藝主藥、崩解劑、填充劑、潤滑劑分別過篩后備用；崩解劑、填充劑混合均 勻，將主藥與已混合好的輔料以等量遞加法混合均勻，再將上述已混合好的輔料加粘合劑 適量制得軟材，制粒，干燥，整粒；加入潤滑劑，混合均勻。按照固體制劑常規(guī)制備方法制備。實驗結果結果，見表2。表2他替瑞林片處方一相關指標考察結果
考察項目處方1顆粒流動性(休止角。C)38. 91顆粒干燥失重(％ )3. 6外觀片面光潔、美觀硬度(N)31N崩解時限(分)3分鐘內脆碎度檢查(減重％)1. 51溶出度(％ ) 討論上述處方顆粒流動性較好，所制樣品片外觀美觀，崩解迅速。但依處方所制樣品片硬度應適當增加，脆碎度檢查不符合要求，故未做溶出。該處方崩解劑含量過高，片 劑可壓性不好，考慮降低崩解劑的用量，增加填充劑的用量。根據(jù)以上分析，進行了處方二 的研究。2、處方篩選二 制備工藝制備工藝同處方一實驗結果結果，見表3。表3他替瑞林片處方二相關指標考察結果 討論上述處方顆粒流動性較好，所制樣品片外觀美觀。由于改變了崩解劑、填充 劑的用量比例，片劑可壓性有所改善，硬度有所提高，脆碎度檢查不符合要求，溶出效果理 想。因此繼續(xù)降低崩解劑的用量，增加填充劑的用量。根據(jù)以上分析，進行了處方三的研究。3、處方篩選三 制備工藝制備工藝同處方一。實驗結果結果見表4。表4他替瑞林片處方三相關指標考察結果 討論上述處方顆粒流動性較好，所制樣品片外觀美觀；制劑各項指標均符合要 求，為了得到優(yōu)秀產(chǎn)品質量的制劑，我們進行更進一步研究。4、處方四 制備工藝制備工藝同處方一。實驗結果結果見表5。表5他替瑞林片處方四相關指標考察結果 討論上述處方顆粒流動性較好，所制樣品片外觀美觀；制劑各項指標均符合要 求，為了得到優(yōu)秀產(chǎn)品質量的制劑，我們進行更進一步研究。5、處方五 制備工藝制備工藝同處方一。實驗結果結果見表6。
表6他替瑞林片處方四相關指標考察結果 討論上述處方顆粒流動性較好，所制樣品片外觀美觀；制劑各項指標均符合要 求，為了得到優(yōu)秀產(chǎn)品質量的制劑，我們進行更進一步研究。6、處方六 制備工藝制備工藝同處方一。實驗結果結果見表7。表7他替瑞林片處方四相關指標考察結果 討論上述處方顆粒流動性較好，所制樣品片外觀美觀；制劑各項指標均符合要 求，為了得到優(yōu)秀產(chǎn)品質量的制劑，我們進行更進一步研究。7、處方七 制備工藝制備工藝同處方一。實驗結果結果見表8。表8他替瑞林片處方四相關指標考察結果 討論上述處方顆粒流動性較好，所制樣品片外觀美觀；制劑各項指標均為優(yōu)秀， 可以作物優(yōu)選出的處方。注上述實驗是多次實驗中的代表性實驗。注按照上述實驗方法，篩選其他固體制劑的處方，實驗結果與上述實驗結果相近。結論通過上述實驗得到他替瑞林固體制劑的處方為他替瑞林與崩解劑的重 量比1 1-10，他替瑞林與填充劑的重量比為1 5-50，他替瑞林與潤滑劑的重量比為 1 0.10-0. 50。其中優(yōu)選他替瑞林與崩解劑的重量比為1 5-10，他替瑞林與填充劑的重 量比為1 10-40，他替瑞林與潤滑劑的重量比為1 0.20-0.40。其中更進一步優(yōu)選他替 瑞林與崩解劑的重量比為1 6. 40，他替瑞林與填充劑的重量比為1 24. 28，他替瑞林與 潤滑劑的重量比為1 0.32。三、制備實施例實施例1他替瑞林5g，崩解劑5g，填充劑25g，潤滑劑0. 50g。
按照固體制劑常規(guī)方法制備。其中固體制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或微丸劑。上述所述藥用輔料的崩解劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的崩解劑。 包括但不限于羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、微晶纖維素一種或幾種。上述所述藥用輔料的填充劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的填充劑。 包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣 中的一種或幾種上述所述藥用輔料的潤滑劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的潤滑劑。 包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。實施例2他替瑞林5g，崩解劑50g，填充劑250g，潤滑劑2. 50g。按照固體制劑常規(guī)方法制備。其中固體制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或微丸劑。上述所述藥用輔料的崩解劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的崩解劑。 包括但不限于羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、微晶纖維素一種或幾種。 上述所述藥用輔料的填充劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的填充劑。 包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣 中的一種或幾種 上述所述藥用輔料的潤滑劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的潤滑劑。包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。實施例3他替瑞林5g，崩解劑48g，填充劑241g，潤滑劑2. 44g。按照固體制劑常規(guī)方法制備。其中固體制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或微丸劑。上述所述藥用輔料的崩解劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的崩解劑。 包括但不限于羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、微晶纖維素一種或幾種。上述所述藥用輔料的填充劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的填充劑。 包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣 中的一種或幾種上述所述藥用輔料的潤滑劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的潤滑劑。 包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。實施例4他替瑞林5g，崩解劑5. 5g，填充劑27g，潤滑劑0. 56g。按照固體制劑常規(guī)方法制備。其中固體制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或微丸劑。上述所述藥用輔料的崩解劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的崩解劑。 包括但不限于羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、微晶纖維素一種或幾種。上述所述藥用輔料的填充劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的填充劑。 包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣 中的一種或幾種上述所述藥用輔料的潤滑劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的潤滑劑。 包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。實施例5他替瑞林5g，崩解劑25g，填充劑50g，潤滑劑1. OOgo按照固體制劑常規(guī)方法制備。其中固體制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或微丸劑。上述所述藥用輔料的崩解劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的崩解劑。 包括但不限于羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、微晶纖維素一種或幾種。上述所述藥用輔料的填充劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的填充劑。 包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣 中的一種或幾種上述所述藥用輔料的潤滑劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的潤滑劑。 包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。實施例6他替瑞林5g，崩解劑50g，填充劑200g，潤滑劑2. OOgo
按照固體制劑常規(guī)方法制備。其中固體制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或微丸劑。上述所述藥用輔料的崩解劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的崩解劑。 包括但不限于羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、微晶纖維素一種或幾種。上述所述藥用輔料的填充劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的填充劑。 包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣 中的一種或幾種上述所述藥用輔料的潤滑劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的潤滑劑。 包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。實施例7他替瑞林5g，崩解劑35g，填充劑100g，潤滑劑1. 50g。按照固體制劑常規(guī)方法制備。其中固體制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或微丸劑。上述所述藥用輔料的崩解劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的崩解劑。 包括但不限于羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、微晶纖維素一種或幾種。上述所述藥用輔料的填充劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的填充劑。 包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣 中的一種或幾種上述所述藥用輔料的潤滑劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的潤滑劑。 包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。實施例8他替瑞林5g，崩解劑32g，填充劑121. 4g，潤滑劑1. 6g。按照固體制劑常規(guī)方法制備。其中固體制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑或微丸劑。上述所述藥用輔料的崩解劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的崩解劑。 包括但不限于羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、微晶纖維素一種或幾種。上述所述藥用輔料的填充劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的填充劑。 包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣 中的一種或幾種上述所述藥用輔料的潤滑劑包括但不限于藥劑學中制備固體制劑常用的潤滑劑。 包括但不限于硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。注本發(fā)明所要求保護的具體技術方案，不限于上述實施例所表達的技術方案的 具體組合。本領域的技術人員可以對本申請發(fā)明描述的優(yōu)選方案進行各種變化和更改，這種 變化和更改可以在不背離本發(fā)明實質和范圍且不減小其優(yōu)點的情況下進行；因此，本發(fā)明 申請權利要求覆蓋上述這種變化和更改，包括但不限于等同方式。
權利要求
一種他替瑞林固體制劑，其組成為原料藥他替瑞林和藥用輔料，藥用輔料為崩解劑、填充劑和潤滑劑，其特征在于他替瑞林與崩解劑的重量比1∶1-10，他替瑞林與填充劑的重量比為1∶5-50，他替瑞林與潤滑劑的重量比為1∶0.10-0.50。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種他替瑞林固體制劑，其中他替瑞林與崩解劑的重量比 為1 5-10，他替瑞林與填充劑的重量比為1 10-40，他替瑞林與潤滑劑的重量比為 1 0.20-0.40。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種他替瑞林固體制劑，其中他替瑞林與崩解劑的重量比 為1 6. 40，他替瑞林與填充劑的重量比為1 24. 28，他替瑞林與潤滑劑的重量比為 1 0. 32。
4.根據(jù)權利要求1、2、3任一項所述的一種他替瑞林固體制劑，其中固體制劑為膠囊 齊U、片劑、顆粒劑或微丸劑。
5.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的一種他替瑞林固體制劑，其中藥用輔料填充劑為乳 糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或幾種。
6.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的一種他替瑞林固體制劑，其中藥用輔料崩解劑為羧 甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、羥丙纖維素、淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維 素一種或幾種。
7.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的一種他替瑞林固體制劑，其中藥用輔料潤滑劑為脂 酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種他替瑞林固體制劑，其組成為原料藥他替瑞林和藥用輔料，藥用輔料為填充劑和潤滑劑，其特征在于他替瑞林與崩解劑的重量比1∶1-10，他替瑞林與填充劑的重量比為1∶5-50，他替瑞林與潤滑劑的重量比為1∶0.10-0.50。其中優(yōu)選他替瑞林與崩解劑的重量比為1∶5-10，他替瑞林與填充劑的重量比為1∶10-40，他替瑞林與潤滑劑的重量比為1∶0.20-0.40。其中更進一步優(yōu)選他替瑞林與崩解劑的重量比為1∶6.40，他替瑞林與填充劑的重量比為1∶24.28，他替瑞林與潤滑劑的重量比為1∶0.32。本發(fā)明他替瑞林固體制劑的溶出度在45分鐘達到80％以上。
文檔編號A61K47/40GK101884630SQ20091008377
公開日2010年11月17日 申請日期2009年5月13日 優(yōu)先權日2009年5月13日
發(fā)明者孫學偉, 孫德杰, 徐春霞, 金治剛, 顧群 申請人:北京本草天源藥物研究院