一種制備依維莫司的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備依維莫司的方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 依維莫司（everolimus;商品名；Afinitor，結(jié)構(gòu)式I)是新一代大環(huán)內(nèi)醋類雷帕霉 素衍生物藥物。該藥由諾華制藥公司（NovartisCo巧.）開(kāi)發(fā)并于2004年首先在德國(guó)上 市，現(xiàn)己在多個(gè)國(guó)家臨床使用，主要用于1)其它藥物治療無(wú)效的晚期腎癌；2)可增補(bǔ)神經(jīng) 巧蛋白抑制劑環(huán)抱素的免疫抑制作用，用于預(yù)防必臟或腎臟移植的排異反應(yīng)；3)藥物支架 用藥，是目前藥物洗脫支架最常用的藥物之一。
[0003]由于雷帕霉素（西羅莫司）是一個(gè)大環(huán)內(nèi)醋類化合物，結(jié)構(gòu)較不穩(wěn)定，反應(yīng)過(guò)程中 難W使用酸堿性稍強(qiáng)的條件，因此，現(xiàn)有的合成依維莫司的方法基本是使用娃基保護(hù)的己 二醇試劑反應(yīng)，最后弱酸性條件下脫除的方法。如國(guó)際專利W09409010使用叔了基二甲基 娃基保護(hù)；國(guó)際專利W02012066502使用西羅莫司與2-(叔了基二甲基娃基）氧己基Η氣甲 礙酸醋反應(yīng)，第一步收率可達(dá)到25~50% ;國(guó)際專利W02012103959和W2012103960也采 用類似的方法，通過(guò)改進(jìn)條件，其第一步收率可達(dá)到60% ;中國(guó)專利CN102786534使用同樣 方法，改進(jìn)了溶劑及堿，總收率達(dá)到35%。叔了基二甲基娃基保護(hù)基的脫除一般采用甲醇中 加鹽酸溶液的方法。
[0004] 中國(guó)專利CN102127092則使用叔了基二苯基娃基氧己基Η氣甲礙酸醋與雷帕霉 素反應(yīng)，第一步收率為32%，未反應(yīng)的原料可W通過(guò)柱層析回收。脫保護(hù)采用氨氣酸化巧， 產(chǎn)率可達(dá)到66%。但反應(yīng)中使用的含氨氣酸的試劑能腐蝕玻璃容器，使用不方便，而且使用 高毒溶劑，不適合大規(guī)模生產(chǎn)使用。
[0005] 中國(guó)專利CN102268015公開(kāi)了一種如下反應(yīng)路線所示的方法：其是首先W雷帕霉 素或31位居基被保護(hù)的雷帕霉素衍生物（IV)為原料，與Η氣甲礙酸酢反應(yīng)，得到42位居 基活化的中間體（V)，再將此中間體與單保護(hù)的己二醇反應(yīng)，得到中間體（VI)，最后將保護(hù) 基脫除得到產(chǎn)品依維莫司（I)。因?yàn)榇朔椒ㄊ紫纫Ｗo(hù)雷帕霉素31位居基，所W選擇性難 W控制；而且雷帕霉素結(jié)構(gòu)參與Η次反應(yīng)，步驟多，損耗大，成本高。
[0006]
[0007] 中國(guó)專利CN102731527省去了保護(hù)基的使用，直接將雷帕霉素與己二醇單苯礙酸 醋反應(yīng)，后處理得到依維莫司粗產(chǎn)物。雷帕霉素結(jié)構(gòu)部分只參加一次反應(yīng)，收率高，但得到 的依維莫司粗產(chǎn)物中，未反應(yīng)完的雷帕霉素與依維莫司極性相近，難W除去，故難W得到足 夠純度的依維莫司產(chǎn)物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本發(fā)明旨在提供一種反應(yīng)收率高、使用的試劑毒性小、 中間體及產(chǎn)物易于分離的制備依維莫司的方法，W滿足依維莫司的工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0010] 一種制備依維莫司的方法，包括如下步驟：
[0011] a)使雷帕霉素與式II所示的含有縮醒保護(hù)基的己二醇單Η氣甲礙酸醋在有機(jī)堿 作用下反應(yīng)，并經(jīng)過(guò)柱層析得到式III所示的中間體；
[001引b)將步驟a)所得到的式ΙΠ中間體在抑為2~4的酸性條件下進(jìn)行縮醒保護(hù)基 的脫除反應(yīng)，并經(jīng)過(guò)柱層析得到式I所示的依維莫司；
[0013] 其合成路線如下所示：
[0014]
[0015] 作為優(yōu)選方案，所述的縮醒保護(hù)基選自甲氧基甲基、四氨化喃基、四氨巧喃基、 1-己氧基己基和1-甲基-1-甲氧基己基中的任意一種。
[0016] 作為優(yōu)選方案，步驟a)中所述的有機(jī)堿選自Η己胺、二異丙基己基胺、化巧、 2, 6-二甲基化巧、4-Ν，Ν-二甲基氨基化巧、Ν-甲基嗎晰和Ν-甲基脈巧中的至少一種。
[0017] 作為優(yōu)選方案，步驟a)所用的反應(yīng)溶劑選自苯、甲苯、二氯甲焼、四氨巧喃、2-甲 基四氨巧喃、己酸己醋和甲基叔了基離中的至少一種。
[0018] 作為優(yōu)選方案，步驟a)的反應(yīng)溫度為50~6(TC。
[0019] 作為優(yōu)選方案，步驟a)中的柱層析采用石油離和己酸己醋進(jìn)行梯度洗脫，洗脫梯 度W石油離：己酸己醋（v/v) =6:1~0:1最佳。
[0020] 作為優(yōu)選方案，步驟b)中的酸性條件由無(wú)機(jī)酸水溶液形成。
[0021] 作為優(yōu)選方案，步驟b)中的柱層析采用己酸己醋進(jìn)行洗脫。
[0022] 本發(fā)明所涉及的"含有縮醒保護(hù)基的己二醇單Η氣甲礙酸醋"可參照Greeηe Τ.W.和WiltsΡ.G.W.所著的《ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis》一書(shū)中關(guān)于居 基的保護(hù)方法制備得到。因己二醇有兩個(gè)相同的官能團(tuán)可W參與反應(yīng)，難W將其控制在只 反應(yīng)一個(gè)居基，可W先使用單予基保護(hù)的己二醇參與反應(yīng)，在縮醒保護(hù)后，進(jìn)行鉛碳催化加 氨脫掉予基，再與Η氣甲礙酸酢進(jìn)行成醋反應(yīng)，所述反應(yīng)均為本領(lǐng)域的經(jīng)典反應(yīng)，可采用本 領(lǐng)域的常規(guī)操作實(shí)現(xiàn)，且每步收率均較高。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于；采用便宜易得的含有縮醒保護(hù)基的己二醇 單Η氣甲礙酸醋與雷帕霉素進(jìn)行反應(yīng)，居基保護(hù)及脫除反應(yīng)均比較方便，具有反應(yīng)收率高， 使用的試劑毒性小，中間體及產(chǎn)物易于分離等優(yōu)點(diǎn)，且經(jīng)過(guò)柱層析處理不僅使未反應(yīng)的雷 帕霉素可w回收，而且保證了產(chǎn)品質(zhì)量，提高了收率，降低了成本，具有工業(yè)應(yīng)用價(jià)值?！揪唧w實(shí)施方式】
[0024] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案做進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說(shuō)明。
[0025] 實(shí)施例1
[0026] 一、42-0-巧-(甲氧基甲氧基）己基]-雷帕霉素的合成
[0027] 向100血的Η口燒瓶中，加入甲苯巧0血）、雷帕霉素化00g，2. 20mmol)、2-(甲氧 基甲氧基）-己基Η氣甲礙酸醋（2. 62g，11.OOmmol)、二異丙基己基胺（2. 27g，17.eOmmol); 升溫至6(TC，攬拌反應(yīng)12小時(shí)后停止加熱，加入100血己酸己醋，分別用30血飽和氯化倭 水溶液和30mL飽和食鹽水洗涂，用無(wú)水硫酸鋼干燥，過(guò)濾，濃縮，對(duì)所得粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析 分離石油離：己酸己醋（v/v) =6:1~0:1進(jìn)行梯度洗脫），得中間體：42-0-巧-(甲氧 基甲氧基）-己基]-雷帕霉素1. 39g，HPLC純度為95%，摩爾收率為63%。
[0028]MS-ESI(m/z);1002. 6 (Μ+ΗΓ。
[0029] 二、依維莫司的合成
[0030] 將上步所得42-0-[2-(甲氧基甲氧基）-己基]-雷帕霉素（1.20邑，1.20臟〇1)溶于 lOmL甲醇中，冰水浴使溶液溫度降至5°CW下，慢慢滴加Iwt%的鹽酸水溶液至反應(yīng)體系中 的抑值為2~3 ;慢慢升溫至2(TC，繼續(xù)攬拌，直至液相檢測(cè)產(chǎn)物反應(yīng)完為止；降溫至or， 滴加飽和碳酸氨鋼溶液至抑為7~8,用己酸己醋萃取（20mLX3)，合并有機(jī)層，用飽和食 鹽水洗涂（20mLX2)，無(wú)水硫酸鋼干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。對(duì)所得粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱層析分 離，洗脫劑為己酸己醋，得產(chǎn)物依維莫司632mg，HPLC純度為99%，摩爾收率為55%。
[00引]MS-ESI(m/z) :958. 5(Μ+ΗΓ。
[00礎(chǔ) 實(shí)施例2
[0033] 一、42-0-巧-(四氨-2Η-化喃-2-氧基）-己基]-雷帕霉素的合成
[0034] 向100血的；口燒瓶中，加入甲苯（50血）、雷帕霉素化00邑，2.20臟〇^、2-(四 氨-2Η-化喃-2-氧基）-己基Η氣甲礙酸醋（3. 06g，11.OOmmol)、二異丙基己基胺（2. 27邑， 17.eOmmol);升溫至6(TC，攬拌反應(yīng)12小時(shí)后停止加熱，加入100血己酸己醋，分別用30血 飽和氯化倭水溶液和30mL飽和食鹽水洗涂，用無(wú)水硫酸鋼干燥，過(guò)濾，濃縮，對(duì)所得粗產(chǎn) 物進(jìn)行柱層析分離石油離：己酸己醋（v/v) =6:1~0:1進(jìn)行梯度洗脫），得中間體： 42-0-巧-(四氨-2H-化喃-2-氧基）-己基]-雷帕霉素1. 33g，HPLC純度為97%，摩爾收 率為58%。
[0035]MS-ESI(m/z);1042. 6 (Μ+ΗΓ。
[0036] 二、依維莫司的合成
[0037] 將上步所得42-0-[2-(四氨-2H-化喃-2-氧基）-己基]-雷帕霉素（1. 1〇邑， 1. 06mm〇U溶于10血甲醇中，冰水浴使溶液溫度降至5°CW下，慢慢滴加Iwt%的鹽酸