吡唑并吡啶類抗腫瘤化合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本領域屬于抗腫瘤藥物領域，具體設及一種化挫并化晚類抗腫瘤化合物或其藥用 鹽及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 腫瘤仍是當今世界直接危及人類生命的一種最常見、最嚴重的疾病，其發(fā)病率僅 次于屯、血管類疾病。目前，腫瘤化療取得了一定的進展，明顯延長了患者的生存時間，但仍 沒有取得令人滿意的療效。近年來，人們對腫瘤學和腫瘤病灶部位分子水平研究的深入及 許多新的治療祀點的發(fā)現(xiàn)，為新型抗腫瘤藥的開發(fā)提供了可能。隨著對腫瘤細胞信號轉導 途徑研究的不斷深入，新型抗腫瘤藥物的設計與研究越來越受到關注。現(xiàn)有的抗腫瘤藥物 仍遠遠無法滿足日益增長的癌癥患者的需要，抗腫瘤藥物仍是研發(fā)的重要方向。
[0003] 發(fā)明專利CN103534254A公開了 一種作為抗腫瘤劑的Ξ環(huán)和四環(huán)化挫并 巧，4-b]化晚化合物及其藥學上可接受的鹽，其互變異構體，其立體異構體或W任何比例的 立體異構體的混合物，如對映異構體的混合物，尤其是外消旋混合物，W及其制備方法和用 途，尤其是作為抗腫瘤劑的用途。其結構如下所示：
[0004]
[0005] 發(fā)明專利CN102131807A披露了一種用作蛋白激酶抑制劑的下式的化合物，還提 供了包含所述化合物的藥學上可接受的組合物和使用所述組合物治療各種疾病、病癥或障 礙的方法，其結構如下所示：
[0006]
[0007] 發(fā)明專利CN101544634A公布了一種具有治療腫瘤和病毒等疾病的藥物化合物 2-苯基-3-取代化挫并[1，5-A]化晚類衍生物及其制備方法和用途。其中R1、R1、R3和R4 的定義同其說明書的定義。同時公開了包含作為抗腫瘤和病毒的活性成分I的化合物或其 藥學上可接受的鹽W及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成的藥物組合 物。其結構如下所示：
[0008]
[0009] 還有一系列具有生物活性的化晚并化挫類化合物有待研究，開發(fā)出具有優(yōu)異的抗 腫瘤活性的新型化晚基化挫類化合物在抗腫瘤醫(yī)藥領域具有重大意義。

【發(fā)明內容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種化挫并化晚類抗腫瘤化合物或其藥用鹽及其制備方 法。
[0011] 本發(fā)明的另一個的是提供包含式I所述抗腫瘤化合物的藥物組合物及其用途。
[0012] 本發(fā)明的目的可W通過W下措施達到：
[0013] 一種式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物及其異構體，
[0014]
[001引其中，
[0016]X代表-ΝΗΧΙ或者、
或氨基酸殘基；
[0017] 氨基酸殘基為氨基酸中氨基缺少一個氨后所形成的取代殘基；
[001引Ri、R2分別獨立地選自烷基，
[0019]χ?選自取代或非取代的烷基、芐基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，其中芳基、雜芳基、烷基 或環(huán)烷基進一步被一個或多個選自面素、Ξ氣甲基、氨基、烷基氨基、徑基、徑烷基、烷氧基、 氯基、硝基、芳基或雜芳基的基團所取代；
[0020] Q為至少含有一個N原子的取代或非取代的4~8元雜環(huán)烷基，其中5~8元雜環(huán) 內含有一個或多個N、0、S原子，并且4~8元雜環(huán)上進一步被一個或多個選自-C(0)X2、芳 基、雜芳基或氯基的基團所取代；
[0021] X2選自-畑2、芳基、雜芳基、烷基；
[00過Y代表面素。
[0023] 在一種方案中，Χ?選自Cle烷基、芐基、C3e環(huán)烷基、苯基、含氮雜芳基。
[0024] 在一種方案中，Ri、R2分別獨立地選自C1e烷基。
[00巧]在一種方案中，于Χ2選自苯基、含氮雜芳基、Cle烷基。
[0026] 在一種方案中，Q為取代或非取代的贓嗦基。
[0027] 在一種方案中，所述的氨基酸殘基為：非取代的或者苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸或 亮氨酸中的任意一種氨基酸簇基上的氨原子被。4烷基取代后的氨基酸中氨基缺少一個氨 后所形成的氨基酸殘基。
[0028] 在一種方案中，Y代表苯環(huán)上任意取代的1~3個面素原子。
[0029] 下面給出了本發(fā)明的化合物的舉例性的、非限制性的具體實例：
[0030]
[0031]
[003引
或其鹽、水合物、 異構體。
[0033] 本發(fā)明還提供了式I的化合物的制備方法，但不僅限于下列方法。
[0034] 步驟一：
[0035]

技術領域 [0036] 內的技術人員可W根據式I目標分子的結構特征，選用化合物a作為起 始原料，溶解在有機溶劑中，在有機堿的催化作用下，與甲橫酷氯反應生成化合物b。
[0037] 步驟二：
[0038]
[0039] 將化合物b溶解在有機溶劑中，在碳酸飽的催化作用下，90~120°C反應完全后加 水洗涂，有機溶劑萃取，旋干后，制備液相分離純化得到化合物d和少量副產物d'。
[0040] 步驟Ξ:
[0041]
[0042] 將化合物d經皂化反應，脫掉乙基保護基，得到化合物e。
[004引步驟四：
[0044]
[0045] 根據式I目標分子的結構特征，選用含有氨基或亞氨基的胺類化合物X-H在溶劑 中與化合物e進行經酷胺化反應，應得到目標化合物。
[0046] 上述步驟一至步驟四中，基團X和基團Y的定義與說明書上文的定義相同。
[0047] 步驟四中，酷胺化反應為本領域常規(guī)的酷胺化反應，可W在催化劑的作用下進行， 其中催化劑選自1,3-二環(huán)己基碳二亞胺值CC)、N，N'-二異丙基碳二亞胺值IC)、l-(3-二 甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺巧DC)及其鹽酸鹽、1-(3-二甲基氨丙基）-3-乙基幾基二 胺甲艦、N，N-二異丙基乙胺值IEAKl-徑基苯并Ξ挫（Ho化）、2-(7-偶氮苯并Ξ氮挫）-N， N，Ν'，Ν' -四甲基脈六氣憐酸醋（HATU)、苯并Ξ氮挫-N，N，Ν'，Ν' -四甲基脈六氣憐酸 醋（皿1'11)、6-氯苯并^氮挫-1，1，3,3-四甲基脈六氣憐酸醋（肥1'1])、2-(1護苯并^偶氮 1^-1-基）-1，1，3,3-四甲基脈四氣棚酸醋燈81'1])、2-班巧酷亞胺基-1，1，3,3-四甲基脈四 氣棚酸醋（TSTU)、5-降冰片締-2, 3-二幾基-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脈四氣棚酸醋（TNTU)中 的一種或幾種組合?？s合劑的比例大約在1~3倍。另外也可W偶氮二甲酸二乙醋/Ξ苯 基憐等縮合催化劑的催化作用下進行酷胺化，投料摩爾比為式化合物e:偶氮二甲酸二乙 醋：Ξ苯基憐：胺類化合物=1:1~3:1~3:1。
[0048] 本發(fā)明進一步提供了式I所述抗腫瘤化合物的藥物組合物，其中含有治療有效量 的所述化合物或其藥用鹽作為活性成分，W及一種或多種藥學上可接受的載體。
[0049] 該藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0. 1% -99. 5%的本發(fā)明的抗腫瘤化合物或其藥 用鹽作為活性成分，更優(yōu)選含有重量比為0. 5% -99. 5%的活性成分。
[0050] 含式I所述化合物活性成分的藥物組合物可W是適用于口服的形式，例如片劑、 糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑?？砂凑毡绢I 域任何已知制備藥用組合物的方法制備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自W 下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，W提供悅目和可口的藥用制劑。片劑含有活 性成分和用于混合的適宜制備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。運些賦形劑可W是惰性賦形 劑，如碳酸巧、碳酸鋼、乳糖、憐酸巧或憐酸鋼；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯(lián)簇甲 基纖維素鋼、玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙締化咯燒酬或阿拉伯膠和潤滑 劑，例如硬脂酸儀、硬脂酸或滑石粉。運些片劑可W不包衣或可通過掩蓋藥物的味道或在胃 腸道