ivacaftor中間體及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及藥物化學合成領域，具體設及一種ivacaftor的中間體及其制備方法 和用途。
【背景技術】
[0002] Ivacaftor(伊瓦卡特）用于治療6歲及W上患有罕見囊性纖維化疾病的患者，運 些患者的囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)蛋白（CFTR)基因均發(fā)生了特定的G551D突變。該產品由 V&rtex公司開發(fā)，并于2012年1月20日獲FDA批準，其商品名為Kalydeco。之后，Vertex 公司又研發(fā)了一種新藥Lumacaftor,與Ivacaftor作為復方，治療更為廣泛的囊性纖維化 患者人群。
[0003] 式（4)所示的化合物是制備ivacaftor的一個關鍵中間體，結構式為：
[0004]
陽0化]專利CN102361855公開了一種關于化合物（4)類似物的制備方法，包括將化合物 (29)與氯甲酸甲醋進行反應得到化合物（30)，然后將化合物（30)進行硝化和還原反應制 備化合物（32)(即化合物（4)類似物）；其中化合物（30)在進行硝化反應時，由于醋基的 鄰位和間位均易與硝基發(fā)生反應，選擇性非常差，而且得到的區(qū)域異構體化合物（31')極 難除去，即使通過液相色譜純化，也不能將化合物（31')全部除去，只能得到化合物（31): 化合物（31')為8:1-10:1的混合物；同時該方法中用到的氯甲酸甲醋易燃、有劇毒和腐蝕 性，操作過程危險，且不利于環(huán)境維護，不適于工業(yè)化生產，具體路線如下：
[0006]


【發(fā)明內容】

[0007] 為了解決現(xiàn)有技術中存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種安全、高效、適于工業(yè)化生產 的ivacaftor的中間體及其制備方法和用途。
[0008] 本發(fā)明的一個目的是提供一種式（4)所示化合物的制備方法，所述方法包括將化 合物（7)進行醋化、硝化和還原=步反應制備化合物（4)，其中所述醋化反應在弱堿參與下 進行，所述硝化反應在硝化劑和脫水劑的參與下進行：
[0010] 其中，R是烷基或者取代烷基，X是面素；R優(yōu)選C1-C4的烷基或者S氣甲基，更優(yōu) 選甲基或者=氣甲基；X優(yōu)選氯或者漠，更優(yōu)選漠。
[0011] 所述醋化反應在弱堿的參與下進行，所述弱堿包括胺類化合物、堿金屬碳酸鹽或 者堿金屬碳酸氨鹽等常用弱堿，優(yōu)選是S乙胺、N，N-二異丙基乙胺值IEA)、碳酸鋼或者碳 酸氨鋼，更優(yōu)選是S乙胺或者N，N-二異丙基乙胺值IEA)。
[0012] 所述醋化反應在簇酸或者酸酢的參與下進行，優(yōu)選在酸酢的參與下進行，更優(yōu)選 在乙酸酢或者=氣乙酸酢的參與下進行。
[0013] 所述醋化反應在面代控類溶劑、酸類溶劑、醋類溶劑或者燒控類溶劑等常用有機 溶劑中進行，優(yōu)選在二氯甲燒、丙酬、乙酸乙醋或者庚燒中進行，更優(yōu)選在二氯甲燒、庚燒中 進行，。
[0014] 所述硝化反應在硝化劑和脫水劑的參與下進行，所述硝化劑為硝酸或者硝酸鹽， 優(yōu)選硝酸；所述脫水劑優(yōu)選濃硫酸。
[0015] 所述硝化反應的溫度是-20-25°C，優(yōu)選-5-5°C，更優(yōu)選-5-0°C。
[0016] 所述硝化反應在面代控類溶劑、醋類溶劑、酸類溶劑等有機溶劑中進行，優(yōu)選在二 氯甲燒、叔下基甲基酸、庚燒、乙酸乙醋或者四氨巧喃中進行，更優(yōu)選在二氯甲燒、庚燒或者 乙酸乙醋中進行。
[0017] 所述還原反應在Pd/C和氨氣參與下進行，所述Pd/C可W是10%Pd/C，所述10% Pd/C的質量是化合物5質量的5% -10%。
[0018] 所述還原反應的壓力是I-IOatmQatm= 0.IMpa)，優(yōu)選4-6atm，更優(yōu)選4atm。
[0019] 所述還原反應的溫度是10-60°C，優(yōu)選40-50°C。
[0020] 所述還原反應在醇類溶劑、酸類溶劑、醋類溶劑等有機溶劑中進行，優(yōu)選在甲醇、 乙醇、四氨巧喃、乙酸乙醋或者二氯甲燒中進行，更優(yōu)選在甲醇或者乙醇中進行。
[0021] 進一步的，上述化合物（4)的制備方法還包括化合物（7)的制備，具體步驟包括將 化合物（8)與面代試劑反應制備化合物（7):
[0022]
[0023] 其中，X是面素，優(yōu)選氯或者漠，更優(yōu)選漠。
[0024] 所述面代試劑包括漠、漠代下二酷亞胺（NB巧、氯代下二酷亞胺（NC巧、金屬漠 化物、金屬氯化物、金屬艦化物或者艦，優(yōu)選漠代下二酷亞胺（NB巧或者氯代下二酷亞胺 (NC巧，更優(yōu)選漠代下二酷亞胺（NB巧。
[00巧]所述與面代試劑的反應在非質子性有機溶劑中進行，包括乙臘、N，N-二甲基甲酯 胺值MF)、酸類溶劑、面代控類溶劑、甲苯等，優(yōu)選在乙臘、四氨巧喃中進行，更優(yōu)選在乙臘中 進行。
[00%] 本發(fā)明的另一目的是提供一種新的化合物（4)，該化合物是制備ivacaftor的關 鍵中間體，結構式為：
[0027]
[00測其中，R是烷基或者取代烷基，優(yōu)選C1-C4的烷基或者S氣甲基，更優(yōu)選甲基或者 =氣甲基。
[0029] 本發(fā)明的另一目的是提供一種新的化合物巧），其結構式為：
[0030]
[0031] 其中，R是烷基或者取代烷基，X是面素。R優(yōu)選C1-C4的烷基或者=氣甲基，更優(yōu) 選甲基或者=氣甲基；X優(yōu)選氯或者漠，更優(yōu)選漠。
[0032] 本發(fā)明的另一目的是提供一種化合物巧）的制備方法，該方法包括將化合物（7) 進行醋化和硝化兩步反應制備化合物巧），其中所述醋化反應在弱堿參與下進行，所述硝化 反應在硝化劑和脫水劑的參與下進行：
[0033]
[0034] 其中，R是烷基或者取代烷基，X是面素；R優(yōu)選C1-C4的烷基或者S氣甲基，更優(yōu) 選甲基或者=氣甲基；X優(yōu)選氯或者漠，更優(yōu)選漠。
[0035] 所述醋化反應在弱堿的參與下進行，所述弱堿包括胺類化合物、堿金屬碳酸鹽或 者堿金屬碳酸氨鹽等常用弱堿，優(yōu)選S乙胺、N，N-二異丙基乙胺值IEA)、碳酸鋼或者碳酸 氨鋼，更優(yōu)選S乙胺或者N，N-二異丙基乙胺值IEA)。
[0036] 所述醋化反應在簇酸或者酸酢的參與下進行，優(yōu)選在酸酢的參與下進行，更優(yōu)選 在乙酸酢或者=氣乙酸酢的參與下進行。
[0037] 所述醋化反應在面代控類溶劑、酸類溶劑、醋類溶劑或者燒控類溶劑等常用有機 溶劑中進行，優(yōu)選在二氯甲燒、丙酬、乙酸乙醋或者庚燒中進行，更優(yōu)選在二氯甲燒、庚燒中 進行。
[0038] 所述硝化反應在硝化劑和脫水劑的參與下進行，所述硝化劑為硝酸或者硝酸鹽， 優(yōu)選硝酸；所述脫水劑優(yōu)選濃硫酸。
[0039] 所述硝化反應的溫度是-20-25°C，優(yōu)選-5-5°C，更優(yōu)選-5-0°C。
[0040] 所述硝化反應在面代控類溶劑、醋類溶劑、酸類溶劑等有機溶劑中進行，優(yōu)選在二 氯甲燒、叔下基甲基酸、庚燒、乙酸乙醋或者四氨巧喃中進行，更優(yōu)選在二氯甲燒、庚燒或者 乙酸乙醋中進行。
[0041] 本發(fā)明的另一目的是提供一種新的化合物（2)，其結構式為：
[0042]
[0043] 其中，R是烷基或者取代烷基，優(yōu)選C1-C4烷基或者=氣甲基，更優(yōu)選甲基或者= 氣甲基。
[0044] 本發(fā)明的另一目的是提供一種化合物（2)的制備方法，包括將化合物（3)與化合 物（4)進行縮合酷化反應制備化合物（2)，所述酷化反應在縮合劑和弱堿的參與下進行：
[0045]
[0046] 其中，R是烷基或者取代烷基，優(yōu)選C1-C4烷基或者；氣甲基，更優(yōu)選是甲基或者 =氣甲基。
[0047]所述縮合劑是0-苯并S氮挫-四甲基脈六氣憐酸鹽（皿TU)、2-(7-偶氮苯并S氮 挫）-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸醋（HATU)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酷二亞胺 鹽酸鹽/1-徑基苯并S挫巧DCI/H0BT)或者六氣憐酸苯并S挫-1-基-氧基S化咯烷基憐 (PyBOP)，優(yōu)選0-苯并S氮挫-四甲基脈六氣憐酸鹽（皿TU)。
[0048] 所述弱堿包括胺類化合物、堿金屬碳酸鹽或者堿金屬碳酸氨鹽等常用弱堿，優(yōu)選 S乙胺、N，N-二異丙基乙胺值IEA)、碳酸鋼或者碳酸氨鋼，更優(yōu)選S乙胺或者N，N-二異丙 基乙胺值IEA)。
[0049] 本發(fā)明的又一目的是提供一種化合物（4)在制備ivacaftor中的用途，包括化合 物（3)與化合物（4)進行縮合酷化反應得到化合物（2)，化合物（2)進行水解反應制備化合 物（1)，所述縮合