甲酯和乙酯（過(guò)程雜質(zhì)）；和750W93和751W93(曲前列環(huán)素的兩種 二聚物，其中，一個(gè)分子UT-15的酸根與另一個(gè)分子UT-15上的醇酯化）。在一些實(shí)施方式 中，曲前列環(huán)素的新的鹽不包括可檢測(cè)量的所列出的雜質(zhì)中的一種或多種。
[0056] 在一些實(shí)施方式中，該方法允許由三醇（1)制備大體上純的曲前列環(huán)素的鹽，而 沒(méi)有中間的純化步驟。由三醇（1)制備的鹽的產(chǎn)率可以大于70%，或大于75%，或大于 80%，或大于85%，或大于90%。
[0057] 路徑1，路徑2或路徑3):三醇（1)可利用各種烷基化試劑在堿或堿式鹽的存在下 烷基化，該烷基化試劑例如是
其可以是鹵代乙腈（2)、溴乙酸甲酯（3)、溴乙酸乙 酯（4)、和溴乙酸芐酯（5)等，該堿或堿式鹽例如是碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰等。例如，在 例如丙酮、丁酮、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯的溶劑中，在1-3當(dāng)量的堿或堿式鹽的 存在下，利用1-1.2當(dāng)量的烷基化試劑，可以進(jìn)行三醇（1)的酚羥基的0-烷基化。該0-烷 基化可以利用或不利用催化劑（四丁基溴化銨、碘化鉀或碘化鈉等）來(lái)進(jìn)行。通過(guò)鹵代乙 腈（2)的烷基化可生成腈中間體（6)，該腈中間體（6)可接著進(jìn)行水解（步驟6 - 10)，而 沒(méi)有任何進(jìn)一步的層析純化。同樣地，三醇（1)的O-烷基化可以利用乙酸酯（例如溴乙酸 甲酯（3)、溴乙酸乙酯（4)和溴乙酸芐酯（5))來(lái)進(jìn)行，從而生成曲前列環(huán)素的倒數(shù)第二中間 體（7,8和9)形式的酯。這些酯中間體（7,8和9)可接著進(jìn)行水解，而沒(méi)有任何進(jìn)一步的 層析純化。具有芐基的酯中間體9可以在醇溶劑中，在氫氣的存在下，利用碳載鈀催化劑來(lái) 進(jìn)行氫解，該醇溶劑例如是乙醇、甲醇、和異丙醇。整個(gè)過(guò)程可通過(guò)如下被簡(jiǎn)化：在氫解條件 期間在芐基可裂解之后（步驟6 - 10)，含有游離酸的形態(tài)的曲前列環(huán)素（UT-15)的反應(yīng)混 合物的醇溶液被過(guò)濾和蒸發(fā)以獲得曲前列環(huán)素（UT-15)，或者通過(guò)0. 5至1當(dāng)量的堿或堿式 鹽（例如氫氧化鉀、氫氧化媽、氫氧化鈉、氫氧化鋇、氫氧化銫、氫氧化鋰）來(lái)處理。該步驟 的縮簡(jiǎn)可形成如下面的流程圖所示的過(guò)程。
[0059] 在路徑1、路徑2和路徑3中，根據(jù)在水解期間所用的堿和在過(guò)程期間的分離，中間 體6、中間體7、中間體8和中間體9之后可生成曲前列環(huán)素或其鹽形態(tài)（10)。上文所討論 的路徑可如下示意性地表示：
[0060] 路徑 1 :
[0062] 實(shí)驗(yàn)步驟可包括：1)將三醇0-烷基化，然后將原本的沒(méi)有純化的腈中間體帶入到 接下來(lái)的水解步驟。
[0063] 2)將酯中間體進(jìn)行水解，然后以鹽形態(tài)分離。
[0064] 3)結(jié)晶以獲得純的鹽形態(tài)。
[0065] 路徑 2 :
[0066] CN 105189434 A 說(shuō)明書(shū) 11/39 頁(yè)
[0067] 實(shí)驗(yàn)步驟可包括1)將三醇0-烷基化，然后將原本的沒(méi)有純化的酯中間體帶入到 接下來(lái)的水解步驟。酯中間體"R"不一定局限于Me和Et，更確切地說(shuō)，可以使用本技術(shù)中 已知的任何合適的酯。例如，R可以是C1-C12的烷基或C ^(^的烷基。R可以可選地被一個(gè) 或多個(gè)與堿水解步驟的條件相容的有機(jī)基團(tuán)取代。
[0068] 2)將酯中間體進(jìn)行水解，然后以鹽形態(tài)分離。
[0069] 3)結(jié)晶以獲得純的鹽形態(tài)。
[0070] 路徑 3 :
[0072] 實(shí)驗(yàn)步驟：1)將三醇0-烷基化，然后將原本的沒(méi)有純化的酯中間體帶入到接下來(lái) 的氫解步驟。
[0073] 2)將酯中間體氫解，將酸的醇溶液（例如甲醇溶液或乙醇溶液）進(jìn)行堿處理，進(jìn)而 生成鹽?；蛘撸タ梢酝ㄟ^(guò)堿水解獲得曲前列環(huán)素的鹽形態(tài)。芐基醚可以是可選地被取代 的芐基?？商孢x地，芐基可以是可選地被取代的芳基基團(tuán)。
[0074] 3)結(jié)晶以獲得純的鹽形態(tài)。
[0075] 在一個(gè)實(shí)施方式中，UT-15的鹽具有下列改進(jìn)的性質(zhì)中的至少一種：增高的溶解 度、期望的生物活性、化學(xué)穩(wěn)定的固體形態(tài)、和在固體劑型中是穩(wěn)定的固體形態(tài)。
[0076] 本申請(qǐng)還提供了許多新型的曲前列環(huán)素鹽，包括曲前列環(huán)素的鉀鹽；曲前列環(huán)素 的1-精氨酸鹽、曲前列環(huán)素的1-賴氨酸鹽、曲前列環(huán)素的N-甲基葡糖胺鹽；曲前列環(huán)素的 膽堿鹽；曲前列環(huán)素的鎂鹽；曲前列環(huán)素的銨鹽；曲前列環(huán)素的鈣鹽和曲前列環(huán)素的氨丁 三醇鹽。在一些實(shí)施方式中，曲前列環(huán)素的鹽可以處于結(jié)晶固體形態(tài)。然而在一些實(shí)施方 式中，曲前列環(huán)素的鹽可以處于無(wú)定形固體形態(tài)。然而在一些實(shí)施方式中，曲前列環(huán)素的鹽 可以是至少一種結(jié)晶固體形態(tài)和無(wú)定形固體形態(tài)的混合物。固體形態(tài)的鹽的純度可以是至 少 98. 0% ;至少 98. 5% ;至少 98. 8% ;至少 99% ;至少 99. 1% ;至少 99. 2% ;至少 99. 3% ; 至少99. 4 % ;至少99. 5 % ;至少99. 6 % ;至少99. 7 % ;至少99. 8 % ;或至少99. 9 %或至少 99. 95%。新型的鹽可以被大量制備，例如至少20g或至少30g或至少40g或至少50g或至 少60g或至少70g或至少80g或至少90g或至少100g或至少I(mǎi)lOg或至少120g或至少130g 或至少140g或至少150g或至少160g或至少170g或至少180g或至少190g或至少200g。
[0077] 本申請(qǐng)中所公開(kāi)的一種或多種鹽可用于與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或 添加劑一起制備藥用制劑。合適的添加劑或賦形劑包括但不限于蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘 露醇、麥芽糖醇、右旋糖酐、山梨糖醇、淀粉、瓊脂、海藻酸鹽、幾丁質(zhì)、殼聚糖、果膠、黃蓍膠、 阿拉伯樹(shù)膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成的或半合成的聚合物或甘油酯、甲基纖維素、 羥基丙基甲基纖維素、和/或聚乙烯吡咯烷酮。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)被溶解在適當(dāng)?shù)娜軇?中時(shí)，一種或多種鹽可用于制備用于通過(guò)皮下路徑、靜脈路徑、口服路徑或吸入路徑給藥的 曲前列環(huán)素制劑。
[0078] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的處于固體形態(tài)的鹽中的一種或多種還可用來(lái)制備用 于口服給藥的固體□服劑型，例如粉劑、顆粒劑、片劑、微丸、丸劑、膠囊、膠丸、和囊片。可選 地，口服制劑可以含有一種或多種其他成分以助于服用，例如非活性稀釋劑、或潤(rùn)滑劑（例 如硬脂酸鎂）、或防腐劑（例如尼泊金或山梨酸）、或抗氧化劑（例如抗壞血酸、生育酚或半 胱氨酸）、崩解劑、粘合劑、增稠劑、緩沖劑、甜味劑、調(diào)味劑、或香料。此外，一種或多種染料 或顏料可被加入用于辨識(shí)。片劑還可用本技術(shù)中已知的適宜的包衣材料處理。
[0079] 還通過(guò)但不限于以下實(shí)施例闡述本發(fā)明。
[0080] 實(shí)驗(yàn)實(shí)施例
[0081] 實(shí)施例1 :UT-15D_鉀鹽的制備
[0083] 通過(guò)將曲前列環(huán)素（UT-15)加入到氫氧化鉀乙醇溶液中，隨后加入在兩種不同的 溶劑（丙酮或乙酸乙酯）中，來(lái)制備曲前列環(huán)素的鉀鹽。在各自的具有不同比例的溶劑系 統(tǒng)（乙醇/丙酮和乙醇/乙酸乙酯）中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以找到制備目標(biāo)化合物的最佳條件。結(jié)果 表明，可比較地，與乙醇/丙酮相比，乙醇/乙酸乙酯是更好的溶劑系統(tǒng)。正如可在表1和 表2中看到的，當(dāng)丙酮或乙酸乙酯的體積增加時(shí)，UT-15的鉀鹽的產(chǎn)率也相應(yīng)增加，直到產(chǎn) 率達(dá)到峰值，約80%?？偟膩?lái)說(shuō)，根據(jù)溶劑的沸點(diǎn)、體積和產(chǎn)物的產(chǎn)率（-80% )，乙醇/乙酸 乙酯的比例為1/10的反應(yīng)條件是易于起作用?；谠谝掖己鸵宜嵋阴ブ械姆磻?yīng)的結(jié)果，進(jìn) 行更大規(guī)模~（40g)的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果證實(shí)了以上發(fā)現(xiàn)。在乙醇/丙酮和乙醇/乙酸乙酯的情 況下，UT-15的鉀鹽的熔點(diǎn)為約180°C。通過(guò)質(zhì)量控制分析數(shù)據(jù)和其他光譜數(shù)據(jù)證實(shí)UT-15 鉀的結(jié)構(gòu)。
[0084] 方案1示出合成的流程圖：
[0086]方案 1
[0087] 第一部分：條件研究
[0088] 在該實(shí)驗(yàn)部分中，從兩種不同的溶劑系統(tǒng)（乙醇/丙酮和乙醇/乙酸乙酯）中合 成UT-15的鉀鹽。通過(guò)乙醇和丙酮之間的不同比例，以及乙醇和乙酸乙酯之間的不同比例， 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以找到反應(yīng)的最佳溶劑條件。
[0089] a.乙醇和丙酮
[0091] 將UT-I5(leq.)加入到在圓底燒瓶中的氫氧化鉀（leq.)的乙醇（5mL)清液中。在 室溫下，將混合物攪拌約10分鐘，直到獲得清液。然后，邊攪拌邊向乙醇溶液中加入丙酮。 當(dāng)白色固體開(kāi)始從溶液中出現(xiàn)時(shí)，停止攪拌。將混合物在室溫下過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集固體。 用丙酮沖洗固體，然后在70°c下真空干燥4小時(shí)。參見(jiàn)表1和圖2中的詳細(xì)結(jié)果。
[0092] 表1.在乙醇和丙酮中UT-15的鉀鹽的結(jié)果
CN 105189434 A 說(shuō)明書(shū) 14/39 頁(yè)
[0094] b.在乙醇和乙酸乙酯中
[0096] 將UT-I5(leq.)加入到在圓底燒瓶中的氫氧化鉀（leq.)的乙醇（5mL)清液中。在 室溫下，將混合物攪拌約10分鐘，直到獲得清液。然后，邊攪拌邊向乙醇溶液中加入乙酸乙 酯。當(dāng)白色固體開(kāi)始從溶液中出現(xiàn)時(shí)，停止攪拌。將混合物在室溫下過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集 固體。用乙酸乙酯沖洗固體，然后在70°C下真空干燥3小時(shí)。參見(jiàn)表2和圖3中的詳細(xì)結(jié) 果。
[0097] 表2.在乙醇和乙酸乙酯中UT-15的鉀鹽的結(jié)果
[0100] 第二部分：曲前列環(huán)素（UT-15)的鉀鹽的制備（40g規(guī)模）
[0101] CN 105189434 A 說(shuō)明書(shū) 15/39 頁(yè)
[0104] 表 3·
[0105] 將氫氧化鉀和乙醇加入到5-L的圓底燒瓶中。室溫下攪拌，直到澄清。向鉀的乙 醇溶液中加入U(xiǎn)T-15。
[0106] 在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌約30分鐘，直到澄清。然后，邊攪拌邊慢慢向混合 物中加入乙酸乙酯。當(dāng)白色固體開(kāi)始從溶液中出現(xiàn)時(shí)，停止攪拌。將反應(yīng)混合物在室溫下 過(guò)夜。該固體被過(guò)濾，用乙酸乙酯（5