專利名稱：曲前列環(huán)素改善腎功能的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及曲前列環(huán)素(Treprostinil)或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽對改善腎功能(如產(chǎn)生尿)和治療與腎功能障礙或衰竭有關(guān)的癥狀的用途。本發(fā)明還涉及用于這一目的的試劑盒。
背景曲前列環(huán)素，亦稱UT-15，是在美國專利No.4,306,075的實施例33中公開的已知化合物。曲前列環(huán)素是依前列醇，即一種前列腺素F1的合成類似物。該專利的各種化合物所具有的活性包括抑制平滑肌細胞增殖、抑制血小板凝聚、抑制細胞因子分泌、減少胃液分泌、血管舒張和支氣管擴張。
美國專利No.5,153,222公開了曲前列環(huán)素和相關(guān)化合物治療肺動脈高血壓的應(yīng)用。美國專利No.6,054,486公開了曲前列環(huán)素和相關(guān)化合物治療外周性血管疾病(如外周動脈阻塞性疾病和間歇性跛行)的應(yīng)用。Patterson等人在Amer.J.of Cardiology，7526A-33A(1995)中表明曲前列環(huán)素在III級或IV級心力衰竭患者中的血管舒張作用。
Clapp等人在Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.，26(2)194-201(2002)中表明曲前列環(huán)素能抑制人類肺動脈平滑肌細胞的增殖。Raychaudhuri等人在J.Biol.Chem.，277(36)33344-8(2002)中公開了曲前列環(huán)素通過人類肺泡巨噬細胞抑制炎性細胞因子(腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-6和粒細胞巨噬細胞群落-刺激因子)的分泌和基因表達。
健康的腎功能包括產(chǎn)生尿、通過從身體除去過量液體來保持水量平衡、從血液中除去廢物(例如，尿素和肌酸酐)、保持正常的血液化學(xué)(例如，鈉、鉀、氯化物、鈣、鎂、硫酸鹽、磷酸鹽和氫在細胞外液中的適當(dāng)濃度)，和產(chǎn)生激素，如腎素(幫助調(diào)節(jié)血壓)、促紅細胞生成素(通過刺激紅血細胞的產(chǎn)生幫助保持適當(dāng)?shù)难萘?和骨化三醇(幫助促進從食物中吸收鈣)。
腎小球膜增生性腎小球腎炎是一種罕見的腎疾病，特征為軀體的腫脹(水腫)和尿中帶血。它是由內(nèi)部腎結(jié)構(gòu)(腎小球)的炎癥引起，包括腎小球毛細管的某些細胞(被稱為腎小球膜細胞)的數(shù)目增加。雖然觸發(fā)這一疾病的機理是未知的，但據(jù)信是一些類型的免疫反應(yīng)(參見，例如www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000821.htm)，因為腎小球的炎癥與抗體的沉積有關(guān)。在腎功能障礙期間，腎小球膜細胞在大小和數(shù)量上的增加使腎小球產(chǎn)生多團塊的外觀(參見，例如www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000487.btm)。
在美國和其它發(fā)達國家，糖尿病性腎病是最常見的腎衰竭原因。腎小球膜擴張促進糖尿病性腎病的腎小球基底膜加厚，導(dǎo)致腎小球硬化癥。促進這些生理變化的機理與高血糖和微血管功能障礙直接相關(guān)。Van Dijk，C.& Berl，T.，2004“Pathogenesis of Diabetic Nephropathy.Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders；5237-248。參見，例如www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000494.htm。
概述施用曲前列環(huán)素或其衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽能改善腎功能并減輕與腎功能障礙或衰竭有關(guān)的癥狀。曲前列環(huán)素很適于此類應(yīng)用，因為該化合物是一種前列腺素的穩(wěn)定類似物，能用于靜脈注射給藥，當(dāng)它經(jīng)過肺時不會降解，并且具有長的生物半衰期。
因此，本發(fā)明提供在哺乳動物中改善腎功能和/或治療與腎功能障礙或衰竭有關(guān)的癥狀的方法，包括給予有此需要的哺乳動物有效量曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供用于實現(xiàn)這一目的的試劑盒。
詳細描述本發(fā)明者相信增強血液向腎流動的治療是改善具有功能障礙或衰竭腎的受試者的腎功能和治療與腎功能障礙或衰竭有關(guān)的癥狀或疾病的有效治療方法。本發(fā)明者還相信抑制不適當(dāng)?shù)哪I小球膜細胞增殖的治療能夠誘導(dǎo)患腎疾病(如腎小球膜增生性腎小球性腎炎或糖尿病性腎病)的受試者改善腎功能。
前列腺環(huán)素是先前已顯示能引起大血管擴張、平滑肌松弛、抑制平滑肌增生以及抑制血小板凝聚的小分子。據(jù)信曲前列環(huán)素對腎微血管和毛細管的類似作用能幫助增強血液向腎流動，從而改善腎功能。發(fā)明者還相信曲前列環(huán)素能減少或抑制腎疾病(如腎小球膜增生性腎小球腎炎)見到的不適當(dāng)?shù)哪I小球膜細胞增生作用。雖然可以存在其他的作用方式，但是通過增強腎血流量或具有對腎小球膜細胞的抗增生作用，或通過這兩種作用，給受試者施用曲前列環(huán)素能改善腎功能和/或治療與腎功能障礙或衰竭有關(guān)的癥狀。
本發(fā)明涉及在哺乳動物中改善腎功能和/或治療與腎功能障礙或衰竭有關(guān)的癥狀的方法，包括給予有此需要的受試者，優(yōu)選人類，有效量曲前列環(huán)素和/或其衍生物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。合適的衍生物包括曲前列環(huán)素的酸衍生物、前藥、持續(xù)釋放形式、吸入形式和口服形式，包括在美國專利No.6,521,212和共同待決的序號No.60/472,407中公開的那些。
本發(fā)明包括改善患有引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況的受試者至少一個腎的功能的方法，包括給予有此需要的受試者有效量曲前列環(huán)素或它的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，腎功能包括產(chǎn)生尿、除去過量體液、從血液中除去廢物、保持正常的血液化學(xué)或產(chǎn)生激素。在另一實施方案中，引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況包括腎小球膜細胞增殖的增加。在另一實施方案中，引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況包括腎小球膜增生性腎小球腎炎。本發(fā)明還包括在患引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況的受試者中減少或抑制腎小球膜細胞增殖的方法。
本發(fā)明還涉及用于實現(xiàn)這種腎改善或癥狀治療的試劑盒，包括(i)有效量的曲前列環(huán)素或它的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，(ii)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或添加劑，和(iii)改善腎功能或治療與腎功能障礙或衰竭有關(guān)癥狀的使用說明書。
本發(fā)明包括在患有引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況的受試者中改善至少一個腎的功能的試劑盒，包括(i)有效量的曲前列環(huán)素或它的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，(ii)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或添加劑，和(iii)改善至少一個腎的功能的說明書。在一個實施方案中，腎功能包括產(chǎn)生尿、除去過量體液、從血液中除去廢物、保持正常的血液化學(xué)或產(chǎn)生激素。在另一實施方案中，引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況包括腎小球膜細胞增殖的增加。在另一實施方案中，引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況包括腎小球膜增生性腎小球腎炎。
除非另有說明，在本文中使用的術(shù)語“一種(a或an)”意指“一種或多種”。
在此使用的措詞“使用說明書”意指為了改善腎功能或治療與腎功能障礙或衰竭有關(guān)的癥狀，涉及施用曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的任何FDA授權(quán)標(biāo)記、說明書或包裝上的說明書。例如，使用說明書可包括，但不限于腎功能障礙或衰竭的指征，可以通過曲前列環(huán)素改善的與腎功能降低有關(guān)的具體癥狀的指征，例如異常地低排尿、增加的肌酸酐和脲氮的血液水平、尿中蛋白滲漏和/或疼痛，以及用于患腎功能障礙的受試者的建議劑量。
術(shù)語“酸衍生物”在此用于描述C1-4烷基酯和酰胺，包括其中的氮任選地被一個或兩個C1-4烷基取代的酰胺。
本發(fā)明還包括曲前列環(huán)素的生物前體或“前藥”，也就是在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為曲前列環(huán)素或其藥學(xué)活性衍生物的化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)用于在哺乳動物中改善腎功能或治療與腎功能障礙或衰竭有關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
本發(fā)明包括使用曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。在一個實施方案中，方法使用目前以商品名REMODULIN銷售的曲前列環(huán)素鈉。FDA已批準(zhǔn)通過注射1.0mg/mL、2.5mg/mL、5.0mg/mL和10.0mg/mL劑量濃度的曲前列環(huán)素鈉治療肺動脈高血壓。曲前列環(huán)素鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
曲前列環(huán)素有時通過化學(xué)名稱(a)[(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-2-羥基-1-[(3S)-3-羥基辛基]-1H-苯并[f]茚-5-基]氧]乙酸；或(b)9-脫氧-2’，9-α-橋亞甲基-3-氧-4，5，6-三去甲-3，7-(1’，3’-間亞苯基)-13，14-二氫-前列腺素F1標(biāo)示。曲前列環(huán)素鈉也稱為UT-15；LRX-15；15AU81；UNIPROSTTM；BW A15AU；和U-62,840。曲前列環(huán)素的分子量是390.52，它的實驗式是C23H34O5。
本發(fā)明延伸至使用曲前列環(huán)素生理上可接受的鹽，以及可以用于制備本發(fā)明藥理學(xué)活性化合物的曲前列環(huán)素非生理上可接受的鹽的方法。
曲前列環(huán)素生理上可接受的鹽包括由堿衍生的鹽。堿成鹽類包括銨鹽(如季銨鹽)、堿金屬鹽例如鈉和鉀的鹽、堿土金屬鹽例如鈣和鎂的鹽、與有機堿所成的鹽例如與二環(huán)己胺和N-甲基-D-葡糖胺所成的鹽，和與氨基酸所成的鹽例如與精氨酸和賴氨酸所成的鹽。
可以例如通過與低級烷基鹵化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)，與硫酸二烷基酯類，與長鏈鹵化物(如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)和與芳烷基鹵化物(如芐基和苯乙基溴化物)反應(yīng)形成季銨鹽。
根據(jù)本發(fā)明的藥物治療或診斷助劑，為達到期望的效果所需的曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的量取決于很多因素，例如特定的應(yīng)用、使用的具體化合物的性質(zhì)、給藥方式、使用的化合物的濃度，以及患者的重量和狀態(tài)。每位患者用于改善腎功能和/或治療與腎功能障礙或衰竭有關(guān)的癥狀的日劑量可以在每天每公斤體重25μg至250mg；0.5μg至2.5mg，或7μg至285μg范圍內(nèi)。例如，在每公斤體重每天0.5μg至1.5mg的靜脈注射劑量可適當(dāng)?shù)匾悦抗矬w重每分鐘0.5ng到1.0μg的輸注方式給藥。一種可能的劑量是2.5ng/kg/min，然后在12周內(nèi)按每周2.50ng/kg/min的量增加，直至達到目標(biāo)劑量，例如15ng/kg/min。適于這一目的的輸注液體含有例如每毫升10ng-1μg。用于注射的安瓿含有例如0.1μg至1.0mg，口服給藥單位劑量制劑，例如片劑或膠囊，含有例如0.1至100毫克，通常為1至50mg。對于診斷目的，可給予單一單位劑量制劑。就生理上可接受的鹽類而言，如上所述的重量是指活性化合物離子(也就是衍生自曲前列環(huán)素的離子)的重量。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物或診斷助劑(以下稱為“制劑”)的生產(chǎn)中，曲前列環(huán)素和/或它的衍生物、和/或其藥學(xué)上可接受的鹽類可與，除其它成份以外，可接受的載體混合。當(dāng)然，所述載體必須在與制劑中的任何其它成分的配伍上是可接受的，并且不能對受試者有害。所述載體可以是固體或液體，或兩者，并且優(yōu)選與所述化合物制成單位-劑量制劑，例如以重量計含有0.05％-95％的所述活性化合物的片劑。可將一種或多種曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽摻入本發(fā)明的制劑，通過任何公知的用于混合組分的制藥工藝可以制備所述制劑。
除了曲前列環(huán)素，其它已知的在哺乳動物中可用于改善腎功能或治療與腎功能障礙或衰竭有關(guān)的癥狀的藥理學(xué)活性物質(zhì)也可以存在于本發(fā)明的制劑中。
本發(fā)明的制劑包括適于非腸道(例如，皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))、口服、吸入(以固體和液態(tài))、直腸、局部、口腔(例如，舌下)和經(jīng)皮給藥的制劑，盡管在任何給定的情況下最合適的途徑取決于要治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及所用的特定形式的曲前列環(huán)素及其生理上可接受的鹽或衍生物的性質(zhì)。
適于非腸道給藥的本發(fā)明的制劑適宜地包括曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的無菌水性制劑，其中所述制劑可與預(yù)定的接受者的血液等滲。這些制劑可以通過皮下注射給藥，盡管也可通過靜脈內(nèi)或通過肌內(nèi)或皮內(nèi)注射完成給藥。此類制劑可以適宜地通過將化合物與水或甘氨酸或檸檬酸鹽緩沖液混合來制備，并使得所得溶液無菌并與血液等滲。根據(jù)本發(fā)明的可注射的制劑可以含有0.1-5％w/v的活性化合物并可以以0.1ml/min/kg的速度給藥。或者，本發(fā)明可以以0.625-50ng/kg/min的速度給藥?；蛘?，本發(fā)明可以以10-15ng/kg/min的速度給藥。
適于口服給藥的制劑可以以分散的單位存在，例如膠囊、扁囊劑(cachets)、錠劑或片劑，各自含有預(yù)定量的曲前列環(huán)素或其生理上可接受的鹽或衍生物；為粉劑或顆粒劑；為在水或非水性液體中的溶液或懸浮液；或為例如水包油或油包水乳劑。這樣的制劑可以通過任何合適的制藥方法制備，包括使活性化合物和合適的載體(可以含有一種或多種助劑)聯(lián)合的步驟。
通常，本發(fā)明的制劑是通過將活性化合物與液體或精細粉碎的固體載體或兩者均勻和緊密地混合，然后如果必要將所得混合物成形來制備的。例如，可以通過壓縮或模壓含有活性化合物的粉末或顆粒，任選地和一種或多種助劑來制備片劑?？梢酝ㄟ^在合適的機器中壓縮任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性/分散劑混合的自由流動形式(如粉末或顆粒)的化合物來制備壓制片?？梢酝ㄟ^在合適的機器中模壓用惰性液體粘合劑潤濕的粉末狀化合物來制備模制片。
適于口腔(舌下)給藥的制劑包括在調(diào)味基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)中含有曲前列環(huán)素或其生理上可接受的鹽或衍生物的錠劑；和在惰性基質(zhì)(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中含有所述化合物的軟錠劑(pastilles)。
適于直腸給藥的制劑優(yōu)選以單位劑量栓劑存在。它們可以通過將曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種常規(guī)的固體載體(例如，可可脂)混合，然后將所得混合物成形來制備。
適于局部施用于皮膚的制劑優(yōu)選采用軟膏、乳膏、洗劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油的形式?？梢允褂玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類，及其兩種或多種的組合?；钚曰衔锿ǔＲ?.1-15％w/w的濃度存在，例如0.5-2％w/w。用于經(jīng)皮給藥的制劑可以通過離子電滲療法(iontophoresis)釋放(參見，例如PharmaceuticalResearch，3(6)318(1986))并且通常采用曲前列環(huán)素或其鹽或衍生物的任選地緩沖的水溶液形式。合適的制劑包括檸檬酸鹽或二/三羥甲基氨基甲烷緩沖液(bis/tris buffer)(pH值6)或乙醇/水并且含有0.1到0.2M的活性成分。
可方便地通過與美國專利No.4,306,075、美國專利No.6,528,688和美國專利No.6,441,245中描述的相同或類似的方法來制備本發(fā)明化合物。
其它實施方案在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，在一個實施方案中，改善患有引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況的受試者(例如人)至少一個腎的功能的方法，包括給予有此需要的受試者有效量的曲前列環(huán)素或它的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一實施方案中，一種在患有引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況的受試者(例如人)中改善至少一個腎的功能的試劑盒，包括(i)有效量的曲前列環(huán)素或它的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，(ii)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或添加劑，和(iii)改善至少一個腎的功能的說明書。
在某些實施方案中，腎功能選自產(chǎn)生尿、除去過量體液、從血液中除去廢物、保持正常的血液化學(xué)、產(chǎn)生激素或其組合。在其它實施方案中，引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況包括腎小球膜細胞增殖的增加。在另一實施方案中，所述方法進一步包括在患有引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況的受試者中降低或抑制腎小球膜細胞的增殖。
在某些方法實施方案中，曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽通過皮下、連續(xù)的皮下輸注、靜脈內(nèi)、以選自片劑和膠囊的口服可利用的形式，和/或通過吸入給藥。在其它實施方案中，曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量為至少1.0ng/kg體重/min。
在某些試劑盒實施方案中，曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽是以適于皮下給藥、連續(xù)的皮下輸注、靜脈內(nèi)給藥或吸入的形式存在。在其它試劑盒實施方案中，曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽是以選自片劑和膠囊的口服可利用的形式存在。在另一試劑盒實施方案中，曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量為至少1.0ng/kg體重/min。
實施例曲前列環(huán)素對患腎功能障礙/衰竭的人的施用向患不良腎功能的患者給予從0.625至1.25ng/kg/min劑量的曲前列環(huán)素，劑量隨時間逐漸地增加，直至達到目標(biāo)劑量或直到患者不能忍受的劑量。通過患者人群的臨床效果，由滴定法決定目標(biāo)劑量。通過連接到置于皮下的導(dǎo)管的小型泵輸送藥物。以這種方式，通過長期連續(xù)的皮下輸注向患者給予增加劑量的曲前列環(huán)素。在峰值劑量時常見的副作用是預(yù)期的，包括頭痛和惡心。一個目標(biāo)劑量的例子是10ng/kg/min。
在一項研究中，至少兩名患不良腎功能并且還在透析中的患者在經(jīng)過幾個星期的曲前列環(huán)素治療后，表現(xiàn)出改善的尿產(chǎn)生。
接受曲前列環(huán)素治療的患者體驗到改善的腎功能，例如尿產(chǎn)生。曲前列環(huán)素的給予改善了患腎功能障礙或衰竭的患者、或表現(xiàn)出與腎疾病(如腎小球膜增殖性腎小球腎炎或糖尿病性腎病)有關(guān)的癥狀的患者的腎功能。
對本發(fā)明的組合物和方法做出各種改進和變更，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。因此，本發(fā)明要包括這樣的改進和變更，前提是它們可歸入所附的權(quán)利要求和它們的等同物的范圍之內(nèi)。
以上引用的所有出版物的公開內(nèi)容均通過援引以它們的全部、以相同的程度在此明確地被并入本文，如同各自是分別地通過援引而被并入本文那樣。
權(quán)利要求
1.一種改善患有引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況的受試者至少一個腎的功能的方法，包括給予有此需要的受試者有效量曲前列環(huán)素或它的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的衍生物是曲前列環(huán)素的酸衍生物、曲前列環(huán)素的前藥、曲前列環(huán)素的持續(xù)釋放形式、曲前列環(huán)素的吸入形式、曲前列環(huán)素的口服形式、曲前列環(huán)素的多晶型物或曲前列環(huán)素的異構(gòu)體。
3.實施方案1的方法，其中腎功能選自產(chǎn)生尿、除去過量體液、從血液中除去廢物、保持正常的血液化學(xué)、產(chǎn)生激素或其組合。
4.實施方案1的方法，其中腎功能包括產(chǎn)生尿。
5.實施方案1的方法，其中引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況包括腎小球膜細胞增殖的增加。
6.實施方案1的方法，進一步包括在患有引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況的受試者中降低或抑制腎小球膜細胞的增殖。
7.實施方案1的方法，其中給予曲前列環(huán)素的藥學(xué)上可接受的鹽。
8.實施方案1的方法，其中受試者是人。
9.實施方案1的方法，其中皮下給予曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.實施方案1的方法，其中通過連續(xù)的皮下輸注給予曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.實施方案1的方法，其中靜脈注射給予曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.實施方案1的方法，其中以選自片劑和膠囊的口服可利用形式給予曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.實施方案1的方法，其中通過吸入給予曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.實施方案1的方法，其中所述的有效量為至少1.0ng/公斤體重/分鐘。
15.一種用于在患有引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況的受試者中改善至少一個腎的功能的試劑盒，包括(i)有效量的曲前列環(huán)素或它的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，(ii)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或添加劑，和(iii)改善至少一個腎的功能的說明書。
16.實施方案15的試劑盒，其中腎功能選自產(chǎn)生尿、除去過量體液、從血液中除去廢物、保持正常的血液化學(xué)、產(chǎn)生激素或其組合。
17.實施方案15的試劑盒，其中腎功能包括產(chǎn)生尿。
18.實施方案15的試劑盒，其中引起腎功能障礙或衰竭的疾病或狀況包括腎小球膜細胞增殖的增加。
19.實施方案15的試劑盒，其中組分(i)是曲前列環(huán)素的藥學(xué)上可接受的鹽。
20.實施方案15的試劑盒，其中受試者是人。
21.實施方案15的試劑盒，其中組分(i)是以適于皮下給藥形式的曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.實施方案15的試劑盒，其中組分(i)是以適于通過連續(xù)的皮下輸注給藥形式的曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.實施方案15的試劑盒，其中組分(i)是以適于靜脈內(nèi)給藥形式的曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.實施方案15的試劑盒，其中組分(i)是以選自片劑和膠囊的口服可利用形式的曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.實施方案15的試劑盒，其中組分(i)是以適于吸入形式的曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.實施方案15的試劑盒，其中所述的有效量為至少1.0ng/公斤體重/分鐘。
全文摘要
本發(fā)明描述了使用曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的新方法，該方法用于改善腎功能(如排尿量)和治療與腎功能障礙或衰竭有關(guān)的癥狀。本發(fā)明還涉及用于改善腎功能和治療與腎功能障礙或衰竭有關(guān)的癥狀的試劑盒，其包括有效量的曲前列環(huán)素或它的衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號A61P13/12GK1917883SQ200480041762
公開日2007年2月21日 申請日期2004年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月16日
發(fā)明者M·沃德, R·A·杰夫斯, K·布龍施泰因, D·斯特魯特曼 申請人:聯(lián)合治療公司